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    索拉非尼的藥物研究

    2010-05-07 02:27:20尤思路
    四川生理科學(xué)雜志 2010年1期
    關(guān)鍵詞:索拉非尼靶點(diǎn)靶向

    尤思路

    (成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)中心,成都 610083)

    索拉非尼(Sorafenib),又名多吉美(Nexavar)是拜耳與ONYX公司共同研制的一種多靶點(diǎn)的分子靶向藥物,2005年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌(RCC)。2006年,我國臨床醫(yī)師成功地將該藥用于晚期RCC患者,從此開創(chuàng)了中國晚期RCC靶向治療新時(shí)代。

    1 藥物結(jié)構(gòu)和命名

    索拉非尼是一種新穎的二芳基尿素,臨床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸鹽[1](圖1),此存在形式可以增加藥物的穩(wěn)定性,從而有效達(dá)到作用部位,同時(shí)也可以降低藥物對(duì)作用系統(tǒng)的刺激,從而可以增加藥物的攝入途徑。

    化學(xué)名稱為4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺對(duì)甲苯磺酸鹽,分子式為C28H24ClF3N4O6S。

    2 性狀

    甲苯磺酸鹽索拉非尼是無味,介于白色和棕色之間的固體。熱穩(wěn)定性良好,不吸水。在水溶液中溶解度低,在強(qiáng)酸條件下溶解度稍增加,略溶于酒精,溶于聚乙烯甘油400[1]。

    索拉非尼片為一種紅色、薄膜衣片劑,規(guī)格為每片200mg。

    圖1 索拉非尼化學(xué)結(jié)構(gòu)

    3 藥物代謝

    索拉非尼主要通過肝臟代謝酶CYP3A4進(jìn)行氧化代謝,以及通過UGT1A9進(jìn)行葡萄糖苷酸化代謝。主要以原形物(占總劑量51%)和代謝物方式隨糞便排泄,有部分葡萄糖苷酸化代謝產(chǎn)物(占總劑量19%)隨尿液排泄。與口服溶液相比,索拉非尼片的相對(duì)生物利用度為38%~49%,平均消除半衰期約為25~48h,口服后約3h達(dá)到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似,高脂飲食會(huì)使索拉非尼生物利用度降低29%[2]。

    4 藥物的作用機(jī)制

    索拉非尼是絲、蘇氨酸蛋白激酶(RAF)和酪氨酸激酶抑制劑,通過人腫瘤的異種移植模型已證明能抑制Ras基因的表達(dá)[3](RAF-MEK-ERK通路能被活化后的Ras基因激活,促進(jìn)細(xì)胞增殖),可破壞腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳遞,從而達(dá)到抗腫瘤的目的。另一方面,腫瘤需要新生血管為其迅速生長的細(xì)胞提供營養(yǎng)和排出代謝廢物。VEGF和PDGF是在腫瘤血管新生過程中起調(diào)控作用的最重要細(xì)胞因子,通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合,刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂和遷徙,促進(jìn)血管新生??梢?阻斷VEGF以抵抗腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移具有很廣闊的應(yīng)用前景。Sorafenib已證實(shí)能直接抑制 VEGFR-2、3和PDGFR-β[4]。

    臨床前研究顯示出通過在腫瘤及腫瘤血管生成細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游阻滯VEGF及PDGF受體,在其下游阻滯RAF/M EK/ERK,索拉非尼能夠同時(shí)減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制,從而阻礙腫瘤的生長。由此可見,索拉非尼是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物,它具有雙重抗腫瘤效應(yīng),一方面,它可以通過抑制 RAF/M EK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路,直接抑制腫瘤生長;另一方面,它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長[5]。

    5 適應(yīng)癥

    2005年12月20日美國FDA快速批準(zhǔn)了索拉非尼作為晚期腎細(xì)胞癌的一線治療藥物,這是美國FDA 10年來批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物,用于治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。再者用于治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌,但目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)比較的隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù),因此尚不能明確本品相對(duì)介入治療的優(yōu)劣,也不能明確對(duì)既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益。

    另外,該藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌以及黑色素瘤也有一定療效,相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行中。

    6 不良反應(yīng)與藥物相互作用

    6.1 不良反應(yīng)

    臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,索拉非尼與化療藥物不同,其作用主要為抑制腫瘤細(xì)胞的生長和血管的形成,而非細(xì)胞毒效應(yīng)[6],因此絕大多數(shù)患者對(duì)索拉非尼的治療有良好的耐受性和依從性,不會(huì)引發(fā)類似服用細(xì)胞毒藥物的不良反應(yīng),其不良反應(yīng)是可以預(yù)期并可被控制的。

    索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高,以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰。在臨床試驗(yàn)中,所發(fā)現(xiàn)的毒副反應(yīng)大部分為1或2級(jí),隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示索拉非尼治療晚期腎癌發(fā)生Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)最常見的是皮膚癥狀,其他胃腸道癥狀、疲勞、高血壓,其發(fā)生率分別為8%、4%、2%、3%,而安慰劑對(duì)照組其發(fā)生率分別為1%、3%、1%、1%,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示Ⅲ級(jí)或者Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)病率治療組和安慰劑組相當(dāng)[7]??傊?索拉非尼治療引發(fā)的不良反應(yīng)通常較輕,容易控制且多可逆,因此多數(shù)情況下無需中斷治療。

    6.2 藥物相互作用

    6.2.1 索拉非尼與阿霉素或依立替康合用時(shí),后兩者的藥時(shí)曲線下面積(AUC)將分別增加21%和26%~42%,目前尚不清楚上述現(xiàn)象是否具有臨床意義,但一般建議索拉非尼與上述兩種藥物合用時(shí)應(yīng)注意密切觀察。

    6.2.2 索拉非尼與酮康唑合用時(shí)較安全。從理論上說,任何能夠誘導(dǎo)酶CYP3A4的藥物均能加快索拉非尼的代謝,降低其血藥濃度和臨床療效。

    6.2.3 索拉非尼是CYP2C9的競爭性抑制劑,因此,它有可能會(huì)升高其他經(jīng)CYP2C9代謝的藥物的血藥濃度。當(dāng)索拉非尼與其他治療范圍較窄的CYP2C9底物(如塞來昔布、雙氯芬酸、屈大麻酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡羅昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和華法林等)合用時(shí)應(yīng)注意觀察,以防出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    7 研究進(jìn)展

    目前索拉非尼用于肝細(xì)胞癌(HCC)和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,且用于治療非小細(xì)胞肺癌的第二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)將在今年底發(fā)表。此外,臨床研究初步結(jié)果表明,還有另外兩個(gè)關(guān)于病人合并使用Sorafenib和干擾素(IFN,常見的RCC治療藥物)的效果評(píng)估的研究正在進(jìn)行。另外關(guān)于乳房、前列腺、卵巢與頭頸部的治療報(bào)告也將呈現(xiàn)。期待索拉非尼適應(yīng)證通過更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而被不斷擴(kuò)大,成為真正的“廣譜抗癌藥”!

    隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入,人們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路相互交錯(cuò),單靶點(diǎn)抑制劑已經(jīng)難以達(dá)到理想的阻斷腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的通路,因此作用于腫瘤增殖及血管形成的多靶點(diǎn)抗癌新藥受到人們的廣泛關(guān)注。多靶配體藥物設(shè)計(jì)的原理是基于提高療效和(或)改善安全性的總體目標(biāo),它是可作用于與某個(gè)疾病相關(guān)的多個(gè)靶點(diǎn)而產(chǎn)生一種以上藥理活性的藥物分子,不是簡單地利用底物和藥效團(tuán)相“混合和匹配”,而旨在利用生物結(jié)構(gòu)信息和藥效團(tuán)模型,獲得所需的多樣性生物活性,同時(shí)去除不需要的生物活性。

    除索拉非尼已被循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)可用于臨床 RCC和HCC的治療外,其他新型靶向治療藥物也在不斷涌現(xiàn),如舒尼替尼、貝伐單抗、temsirolimus等。目前靶向治療藥物的臨床應(yīng)用越來越廣泛,從 RCC、HCC,到非小細(xì)胞肺癌、胃腸間質(zhì)瘤,應(yīng)用前景十分廣闊。在分子靶向治療不斷呈現(xiàn)良好療效的同時(shí),其導(dǎo)致的不良反應(yīng)也應(yīng)受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。在我國,自主研發(fā)出與索拉非尼結(jié)構(gòu)與藥理作用相似、既可增加療效又可最大限度減少不良反應(yīng)的新藥將是我國靶向治療的重要課題。

    1 周愛萍,孫燕.多靶點(diǎn)抗腫瘤新藥索拉非尼的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展雜志,2006,4(6):529-533.

    2 顧梅.索拉非尼的臨床研究進(jìn)展[J].國際腫瘤學(xué)雜質(zhì),2007,34(3):185-187.

    3 Lyons JF,Wilhelm S,Hibner B,et al.Discovery of a novel Raf kinase inhibitor[J].Endocr Relat Cancer,2001,8(3):219-225.

    4 Wilhelm SM,Carter C,Tang L,et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/M EK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J].Cancer Res,2004,64(19):7099-7109.

    5 全紅銓.腎癌病人口服多吉美的觀察與護(hù)理[J].家庭護(hù)士,2008,6(21):1910-1911.

    6 畢新剛,馬建輝,孫燕.索拉非尼治療晚期腎癌的臨床研究現(xiàn)狀[J].癌癥進(jìn)展雜質(zhì),2007,5(4):366-369.

    7 管考鵬,馬建輝,孫燕.索拉非尼的毒副作用及處理[J].癌癥進(jìn)展雜志,2007,5(4):370-373.

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