慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥與氣道重塑研究進展

管 頻,李 偉

(海南省人民醫(yī)院,海南 ?？?570311)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病,氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展,與肺部對香煙、煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關。氣道炎癥是COPD的起始階段,氣道重塑是 COPD氣流阻塞的主要病理基礎,是 COPD病變持續(xù)發(fā)展的關鍵因素。在 COPD患者中,支氣管肺組織的炎癥、損傷、修復和重塑是一個不斷進展的病理基礎。本文就慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥與氣道重塑研究進展做一綜述。

1 氣道炎癥

目前普遍認為 COPD以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征,在 COPD氣道炎癥中,中性粒細胞、肺泡巨噬細胞(Alveolar macrophage,AM)等炎癥細胞滲出增加,并釋放白介素 6(Interleukin-6,IL-6)、白介素 8(Interleukin-8,IL-8)、白三烯 B4(Leukotrienes B4,LTB4)、腫瘤壞死因子 -α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、基質金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinase,MMP)等多種遞質。這些炎癥遞質形成復雜的網絡系統,使 COPD患者肺組織中大量炎癥細胞聚集、浸潤,肺內損傷與修復交替出現,氣流進行性、不可逆受限,最后引起肺泡壁破壞和肺纖維化。

1.1 炎癥細胞

1.1.1 中性粒細胞 中性粒細胞的趨化和活化是 COPD氣道炎癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。COPD急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)時,痰中性粒細胞顯著增多,產生大量氧自由基及其脂質過氧化增加,因血清抗氧化活性缺乏,最終損傷肺組織。有研究者[1]通過痰液檢查,發(fā)現 COPD患者痰中中性粒細胞比例明顯增高,且 COPD組痰中嗜酸粒細胞、肺泡巨噬細胞和淋巴細胞與健康對照組比較均不高,說明 COPD患者氣道腔內的主要炎癥細胞為中性粒細胞。而且,有研究[2]發(fā)現,粘附分子 CD11b和趨化因子 CXCR1在外周血中中性粒細胞上過度表達,這也可能與 COPD患者氣流受限的發(fā)生有關。

1.1.2 肺泡巨噬細胞(AM) AM的分泌功能備受人們的關注,由其分泌的彈性蛋白酶和膠原酶對肺組織有致損傷作用。Molet等[3]研究發(fā)現 AM可分泌 MMP-12,在 COPD患者支氣管肺泡灌洗液和肺活檢中發(fā)現 MMP-12的濃度、氣道黏膜內MMP-12陽性 AM數以及氣道黏膜厚度均與第 1秒用力呼氣容積占預計值百分比呈負相關,提示MMP-12在 COPD氣流阻塞的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用。然而,MMP-12又致 AM產生 TNF-α,后者在吸煙誘導的肺氣腫發(fā)生機制中起重要的作用。

1.2 炎癥遞質

1.2.1 IL-6、IL-8 IL-6能促進中性粒細胞的氧化反應,延緩中性粒細胞的凋亡,使炎癥呈持續(xù)狀態(tài),引起小氣道和肺泡組織結構和功能的改變,導致 COPD患者肺功能進一步下降。在 AECOPD[4],呼吸困難和痰中的 IL-6及 IL-8有顯著相關性,第 1秒用力呼氣容積與痰中 IL-6、TNF-α的表達水平有關。IL-6還參與了 COPD患者的全身性炎癥反應,是介導機體炎癥反應的重要細胞因子[5]。

1.2.2 TNF-α TNF-α能激活炎性白細胞,尤其是巨噬細胞和中性粒細胞,TNF-α尚能增強中性粒細胞的細胞外蛋白分解作用,而蛋白分解作用的增強被認為是肺氣腫形成機制之一,因此 TNF-α可能有助于 COPD的發(fā)展。國內外許多研究均證實在 COPD的炎癥發(fā)展過程中,TNF-α起了主要作用,TNF-α在 COPD患者的血液、支氣管活檢物、誘導痰中明顯升高,而在 AECOPD時 TNF-α進一步升高。最新的一項研究發(fā)現在AECOPD患者的嗜酸性粒細胞中 TNF-α的濃度明顯高于緩解期及健康對照組[6],與 Foschino Barbaro等[7]的研究結果一致。Schumann C等[8]的另一項研究也表明 COPD患者的呼出氣冷凝液中 TNF-α濃度明顯高于肺部正常人群,研究差異有統計學意義。Montes等[9]研究表明在 COPD患者的肌肉活檢中 TNF-α的水平與健康對照組相比明顯升高。

1.2.3 LTB4 LTB4是強有力的中性粒細胞趨化因子,能夠促進人外周血中性粒細胞和 AM合成IL-6、IL-8。在 COPD、支氣管哮喘等多種慢性氣道炎癥性疾患中,患者全身或局部均有 LTB4異常表達。Carpagnano等[10]發(fā)現,吸煙人群即使肺功能尚正常,其痰液、支氣管肺泡灌洗液(BALF)中 LTB4水平較正常人明顯增高,且在 AECOPD最高,隨抗生素等治療病情平穩(wěn)后,LTB4水平可下降,但不能降至正常水平,其濃度在治療前后的變化較 IL-8明顯,故提示 LTB4更能確切反映氣道炎癥狀態(tài)[11]。

2 氣道重塑

COPD是以不完全可逆性氣流受限為特征,其病理基礎為氣道壁和肺實質的慢性炎癥及結構破壞,最終導致管腔狹窄、肺氣腫形成和進行性氣流阻力增加。這一過程稱為氣道重塑[12],主要病理改變有三方面:

2.1 慢性支氣管炎 表現為黏液腺及杯狀細胞增生肥大,上皮細胞增生伴局灶性鱗狀化生,黏膜下層增厚,平滑肌增生肥厚,外膜纖維化,軟骨退行性變。氣道壁以 CD+8T細胞、巨噬細胞和漿細胞浸潤為主,黏液腺管及氣道腔內中性粒細胞顯著增多。整個支氣管樹呈連續(xù)炎癥反應。成纖維細胞顯著增生活化。黏液腺細胞分泌與平時成分不同的黏性很強的黏液。漿液腺正常分泌的溶菌酶、抗蛋白酶等保護性物質明顯減少[13]。膠原等細胞外基質(ECM)增多可顯著增高氣道阻力。Kuwano等[14]的研究表明,內壁(含黏膜及黏膜下層)面積一般占20%,平滑肌縮短 30%時氣流阻力可增加 716倍;若內壁面積增至 40%、平滑肌縮短 30%時氣流阻力可增加 80倍;外壁(外膜)增厚者若平滑肌收縮 35%,氣流阻力可增加 50倍。因此,氣道壁膠原增厚能使平滑肌收縮效應加倍已是不爭的事實。

2.2 成人慢性細支氣管炎 COPD的特征性改變發(fā)生早、程度重,但由于細支氣管總橫截面積大,不易引起氣流阻力增加,故癥狀出現較晚。小氣道平時以纖毛上皮和 Clara細胞為主,沒有或極少杯狀細胞。COPD時杯狀細胞化生和黏液分泌顯著增多,Clara細胞減少,小氣道、肺泡腔和肺間質巨噬細胞及中性粒細胞明顯增多。肺彈性回縮力降低使小氣道易于發(fā)生扭曲和閉陷,Clara細胞分泌的減張物質和蛋白酶抑制劑減少,進一步導致小氣道不穩(wěn)定及關閉,肺氣腫形成[13,15]。

2.3 肺氣腫 早期表現為肺彈力纖維破壞,出現“顯微肺氣腫”,肺泡壁布滿孔隙?？紫吨饾u擴大,導致肺泡間隔缺失,發(fā)生肉眼可見的肺氣腫[13]。與此同時,肺組織膠原的凈含量增多,表明肺氣腫與肺泡壁纖維化是并存的。細支氣管狹窄導致小葉中心性肺氣腫。全小葉性肺氣腫多見于早年吸煙的COPD患者及家族性α2抗胰蛋白酶缺乏癥者。肺泡壁破壞使血管床喪失,嚴重影響氣體交換。缺氧和CO2潴留最終導致肺動脈高壓和肺心病。氣道重塑的發(fā)生機制尚未完全闡明,但顯然與慢性炎癥密切相關,支氣管、肺的結構改變往往是慢性炎癥的后果。兩者的發(fā)生機制也是環(huán)環(huán)相扣的。在吸煙等發(fā)病因素的作用下,氣道上皮、血管內皮和巨噬細胞等表達前炎因子增強,吸引炎性細胞趨化并活化。CD+8T細胞等可產生多種對肺實質細胞有毒性的細胞因子,募集并激活其他炎性細胞。上皮細胞、炎性細胞與平滑肌細胞相互作用,使后者 DNA合成明顯增加,導致平滑肌增殖。中性粒細胞可產生多種蛋白酶、氧化劑等,造成組織炎癥及損傷。激活的上皮細胞也過度表達多種生長因子,持續(xù)地參與氣道重塑[15-16]?？梢哉f,氣道重塑這一復雜過程是從上皮損傷和炎癥反應開始的,上皮表型的改變不斷加重和放大這一過程。成纖維細胞和細胞外基質(ECM)在氣道重塑中起關鍵作用。ECM蛋白不僅使氣道壁增厚僵硬,還促使炎性細胞活化并抑制其凋亡。ECM又是細胞因子、生長因子的貯存庫,多種白細胞介素、趨化因子和粘附分子須以 ECM蛋白成分為配基方可發(fā)揮作用,進而使炎性細胞得以在 ECM中穿行。成纖維細胞在氣道重塑過程中數量劇增,極為活躍,能產生膠原及無定形 ECM,使氣道壁纖維化。肌成纖維細胞還能分化成平滑肌細胞[12,16-17]。

氣道炎癥與重塑在 COPD發(fā)生發(fā)展中起重要作用。氣道炎癥的持續(xù)發(fā)展是 COPD氣道重建的關鍵因素?？傊?支氣管、肺組織的炎癥、損傷、修復和重塑是 COPD不斷進展的病理過程,氣道重塑是 COPD患者癥狀和氣流阻塞的主要原因。因此,應對氣道重塑及其發(fā)生機制、如何抑制氣道炎癥與重塑的始動因子開展更深入的研究。

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