糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

陳志宏，顏 勇，宋成軍，楊振軍

（承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000）

隨著生活水平的提高、生活方式的改變，糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）的發(fā)病率正在逐年迅速上升，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。糖尿病腎?。―iabetic nephropathy,DN）是DM微血管病變導(dǎo)致的腎小球硬化，又稱(chēng)DM腎小球硬化癥，是在DM病程中出現(xiàn)的以蛋白尿、血尿、高血壓、水腫、腎功能不全等腎臟病變?yōu)樘卣鞯目偡Q(chēng)[1]。DN是DM的主要并發(fā)癥和死亡原因，發(fā)生率為20%-40%，在一些國(guó)家或地區(qū)成為終末期腎病的首位病因[2]。DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明了，涉及遺傳因素、糖代謝異常、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等多因素多環(huán)節(jié)，其中，高血糖是發(fā)生腎臟損壞的先決條件[3]。DN時(shí)高血糖作為啟動(dòng)因素，可引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，加上糖代謝障礙，導(dǎo)致腎臟發(fā)生一系列病理變化，包括：腎臟肥大、腎小球基底膜（glomerular basement membr-ane,GBM）和腎小管基底膜（tubular basement membrane,TBM）增厚，及腎小球系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)（extracel-lular matrix,ECM）進(jìn)行性積聚，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，并出現(xiàn)蛋白尿、腎功能衰竭等。一旦發(fā)展到腎功能衰竭，治療十分困難。

1 遺傳易感因素

DN具有明顯的遺傳傾向，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為環(huán)境和遺傳因素的交互作用決定了DN的易感性。遺傳因素在DN的發(fā)生、發(fā)展和決定DN易感方面起著重要作用。大量證據(jù)顯示，DN的發(fā)生具有家庭聚集現(xiàn)象及種族差異，其家庭聚集現(xiàn)象及種族差異說(shuō)明其發(fā)病具有遺傳傾向；同時(shí)由于遺傳易感性，DM病人中只有一部分人會(huì)發(fā)展成為DN。目前關(guān)于DN遺傳因素研究最多的是基因多態(tài)型。應(yīng)用各種基因篩選方法對(duì)DN患者進(jìn)行基因多態(tài)性的檢測(cè)，結(jié)果不一?，F(xiàn)已證明[4]，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin conversion enzyme,ACE）基因、血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin￠ò receptor-1,AT1R）基因、醛糖還原酶（aldose reductase,AR）基因、亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahydrofolate reductase,MTH-FR）基因及胱硫醚β合成酶（cystathionineβ synthase,CBS）基因等的多態(tài)性都與DN關(guān)系密切；另外，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（glucose transport-1,GLUT-1）基因、血管緊張素原（angiotensinogen,AGT）基因、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）基因、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6,IL-6）基因及載脂蛋白E基因的多態(tài)性均與DN的發(fā)生有不同程度的相關(guān)性[5-6]。作為多基因病，DN的發(fā)病常依賴(lài)于多個(gè)基因的共同參與及環(huán)境因素的影響，以上基因多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)對(duì)了解DN的發(fā)病機(jī)制有一定幫助，表明DN的發(fā)生常涉及如下機(jī)制：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system,RAS）、脂代謝系統(tǒng)、基質(zhì)代謝有關(guān)系統(tǒng)和炎癥介質(zhì)等。

2 糖代謝異常

糖代謝異常引起DN主要是通過(guò)多元醇通路、蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）的激活，以及蛋白糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products,AGEs）的形成。

2.1 多元醇通路的激活 多元醇通路又稱(chēng)山梨醇通路，是動(dòng)物組織細(xì)胞內(nèi)的一種葡萄糖代謝的途徑[7]。此途徑共有兩個(gè)酶催化完成，即AR和山梨醇脫氫酶（sornitol dehydrogenase,SDH）。細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖在NADPH為輔酶下直接由AR催化生成山梨醇，而后者又在NAD+為輔酶下由SDH催化成為果糖。正常情況下，多元醇通路葡萄糖代謝極少，長(zhǎng)期高血糖激活該通路的AR和SDH，使葡萄糖轉(zhuǎn)換山梨醇和果糖。山梨醇不易透過(guò)細(xì)胞膜而果糖又很少進(jìn)一步代謝，以致細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖堆積，二者的積聚可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓增加，細(xì)胞腫脹和受損，血流動(dòng)力學(xué)障礙，直接影腎小球和腎小管功能，引起DN早期腎小球高濾過(guò)的發(fā)生[8]。

2.2 蛋白激酶C PKC是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族中的主要成員。PKC是許多外在刺激因子如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子等發(fā)揮作用的重要信號(hào)調(diào)節(jié)因子[9]；相反，這些物質(zhì)也能激活PKC，主要參與膜蛋白磷酸化發(fā)揮活性作用，并介導(dǎo)多種細(xì)胞功能。目前已知的眾多血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子在DN發(fā)病中起關(guān)鍵性作用，這些物質(zhì)的共同信號(hào)傳導(dǎo)途徑或作用往往通過(guò)PKC介導(dǎo)[10]。經(jīng)典的PKC活化途徑是：當(dāng)細(xì)胞受體接受胞外信號(hào)后，通過(guò)細(xì)胞膜上G蛋白偶聯(lián)，活化磷脂酶C，裂解磷脂酰肌醇二磷酸，生成三磷酸肌醇和二酯酰甘油，二酯酰甘油可激活PKC，三磷酸肌醇協(xié)同二酯酰甘油激活PKC。另外，高糖也可直接增加PKC的表達(dá)。PKC是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶，在DN的發(fā)病中起重要作用，其導(dǎo)致DN的機(jī)制是[11]：（1）通過(guò)促進(jìn)前列腺素E1的合成，導(dǎo)致DM早期腎小球高灌注、高濾過(guò)。（2）改變ECM和基膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管通透性增加。（3）直接刺激系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌ECM增多，或通過(guò)激活A(yù)P-1，上調(diào)TGF-β1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)ECM合成增加。另外，PKC激活后可上調(diào)細(xì)胞粘附因子在腎小球系膜細(xì)胞中的表達(dá)，促進(jìn)腎小球處白細(xì)胞粘附聚集，加速腎小球損傷[12]。近年發(fā)現(xiàn)，有蛋白尿的糖尿病患者，其血漿PKC濃度明顯增高，且隨尿蛋白含量的增加而增加；抑制PKC的活性可以延緩或阻止DN的發(fā)生發(fā)展[13]。

2.3 糖基化終末產(chǎn)物 近年有大量證據(jù)表明，持續(xù)高血糖引起體內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸及脂質(zhì)等大分子物質(zhì)非酶糖基化及由此形成的AGEs在DN的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，是DN發(fā)病機(jī)制的主要因素之一[14]。AGEs的形成量受血糖濃度、蛋白質(zhì)與高濃度糖接觸的時(shí)間、蛋白質(zhì)的半衰期等因素的影響。在持續(xù)高血糖條件下，糖基化反應(yīng)明顯加速，AGEs形成明顯增加。AGEs的形成可使GBM結(jié)構(gòu)改變，濾過(guò)膜功能損傷，ECM增生，導(dǎo)致腎小球硬化和蛋白尿的產(chǎn)生[15]。AGEs造成腎臟的損傷的機(jī)制：（1）腎小球毛細(xì)血管基膜的膠質(zhì)蛋白非酶糖基化，使膠原蛋白分子之間發(fā)生異常交聯(lián)，形成膠原分子間連接，造成基膜的結(jié)構(gòu)和功能異常，血漿中一些蛋白質(zhì)分子如低密度脂蛋白、免疫球蛋白等易于沉積于基膜，導(dǎo)致基膜增厚，腎小球毛細(xì)血管、腎小球基膜正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致DN。（2）AGEs與系膜細(xì)胞上AGEs受體結(jié)合，刺激系膜細(xì)胞合成腫瘤壞死因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1,MCP-1）、血小板衍生因子等炎癥因子，導(dǎo)致腎臟慢性炎癥，從而加速DN進(jìn)展[16]。

3 血流動(dòng)力學(xué)改變

腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變是DN發(fā)生發(fā)展的重要原因，DN早期和中晚期腎內(nèi)血流的變化不同。早期主要表現(xiàn)為腎小球高灌注、高壓力和高濾過(guò)；中晚期則由于各種原因?qū)е履I血管硬化、狹窄，腎血流量減少，從而使腎功能逐漸降低乃至喪失。腎血流動(dòng)力學(xué)改變可以導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生、腎小球內(nèi)皮和上皮細(xì)胞的損傷、AngⅡ及TGF-β1的過(guò)度表達(dá)，從而導(dǎo)致ECM增加，腎小球硬化[17]。腎血流動(dòng)力學(xué)改變的原因[18]：（1）高血糖引起的高滲透壓可以增高GFR，引起腎內(nèi)血流高灌注、高血壓及高濾過(guò)；（2）RAS系統(tǒng)與PKC的激活可引起腎血流動(dòng)力學(xué)改變；（3）一些激素和細(xì)胞因子例如生長(zhǎng)激素、TGF-β1等也可能參與了這一過(guò)程。腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變引起DN的機(jī)制[17]：（1）腎小球高濾過(guò)及高內(nèi)壓可導(dǎo)致腎小球局灶性硬化，同時(shí)伴有系膜基質(zhì)擴(kuò)張和GBM增厚；（2）血流動(dòng)力學(xué)改變所致的機(jī)械力和剪切力可能引起內(nèi)皮和上皮細(xì)胞損害，從而破壞正常的濾過(guò)屏障，蛋白質(zhì)濾過(guò)增加，導(dǎo)致腎小球功能喪失；（3）腎小球毛細(xì)血管壁張力增高引起生長(zhǎng)因子合成和釋放增多，從而導(dǎo)致腎小球硬化；（4）腎小球毛細(xì)血管壓力增高可直接激活PKC，引起腎小球高灌注、高濾過(guò)。

4 炎癥機(jī)制

近年的研究發(fā)現(xiàn)，DM時(shí)體內(nèi)多種炎癥因子、炎性介質(zhì)的標(biāo)志物增高，且DM的許多重要并發(fā)癥如DN與炎癥密切相關(guān)，因此有人提出DM是一種糖、脂肪代謝紊亂引起的炎癥性疾病[19]。多項(xiàng)臨床研究也證明了炎癥介質(zhì)參與了DN的發(fā)生、發(fā)展[20]。因此，炎癥機(jī)制在DN發(fā)病中的作用越來(lái)越受到重視，很多研究表明炎癥機(jī)制是DN持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素[21-22]。DN時(shí)炎癥的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果：（1）高血糖：高血糖刺激腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)MCP-1增多，使血液循環(huán)中單核/巨噬細(xì)胞在腎炎癥處聚集和活化，釋放各種炎性介質(zhì)和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)ECM增多，加速腎小球硬化[23]。（2）AGEs：持續(xù)高血糖可使還原糖與脂肪、蛋白質(zhì)、DNA之間形成AGEs，從而引起小管間質(zhì)炎癥纖維化，加速DN的進(jìn)展[24]。（3）血流動(dòng)力學(xué)紊亂：血流動(dòng)力學(xué)紊亂引起的高灌注、高濾過(guò)可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)粘附因子和趨化因子的合成和釋放，導(dǎo)致局部血液流變學(xué)的改變。從損傷的內(nèi)皮細(xì)胞濾過(guò)的各種蛋白質(zhì)刺激小管上皮細(xì)胞分泌炎癥因子，形成相互作用的惡性循環(huán)，加速DN的發(fā)展。（4）血管緊張素：血管緊張素不僅可以引起腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變，而且直接參與炎癥的發(fā)生；其中，AngII可通過(guò)自分泌和旁分泌的形式參與組織炎癥和修復(fù)反應(yīng)[25]。

5 細(xì)胞因子

近年來(lái)，細(xì)胞因子在DN發(fā)病中的作用越來(lái)越引起人們的關(guān)注。細(xì)胞因子在DN發(fā)病中的作用涉及到腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變、ECM代謝、細(xì)胞增殖和細(xì)胞肥大等。與DN發(fā)病有關(guān)的細(xì)胞因子按其作用特點(diǎn)大致分為[26]：參與腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變的細(xì)胞因子，如IGH-1和PDGF；參與細(xì)胞肥大的，如TGF-β和IGF-1；參與細(xì)胞外基質(zhì)代謝的，如TGF-β、IGH-1和PDGF；參與細(xì)胞增殖的，如PDGF和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；影響胰島素信號(hào)傳遞的，如TNF-α和IGH-1；參與細(xì)胞凋亡的如TNF-α和TGF-β1。上述細(xì)胞因子在血糖、AGEs、PKC、血管活性因子、血流動(dòng)力學(xué)改變等因素調(diào)控下，相互影響、相互制約，構(gòu)成了DN發(fā)病過(guò)程中復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，其中以TGF-β1為核心因子。

研究表明，TGF-β1參與DN的病理形成過(guò)程。高血糖、AGEs、高脂血癥等因素均可使TGF-β1的活性增加和TGF-β1mRNA表達(dá)上調(diào)，從而抑制細(xì)胞增生、促使細(xì)胞肥大及ECM積聚，導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化[27-28]。TGF-β1在糖尿病腎病中的主要作用機(jī)制[29]：（1）抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)DM腎臟肥大：TGF-β1能阻止腎小管上皮細(xì)胞從G1期過(guò)渡到S期，使RNA和蛋白質(zhì)合成增加，表現(xiàn)為增殖受抑、細(xì)胞肥大。（2）增加ECM的產(chǎn)生：TGF-β1可刺激ECM成份，如膠原I、Ⅳ、纖連蛋白等異常增加；TGF-β1抑制降解ECM所需的蛋白酶，如膠原酶和纖溶酶原活化劑的合成，減少ECM的降解。

總之，DN的發(fā)生是多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，除上述因素外，氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、粘附分子以及脂蛋白等均參與了其發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。

[1]王耀珍，張志利.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物與臨床，2008，8（1）：58-60.

[2]楊麗，梅長(zhǎng)林.糖尿病腎病的防治[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2008，5（4）：8-10.

[3]方岐瑩.糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及治療新進(jìn)[J].實(shí)用診斷與治療雜志，2008，22（3）：201-203.

[4]余敏，周宏灝，劉昭前.糖尿病腎病相關(guān)基因研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2008，24（11）：1419-1422.

[5]Wong TY,Poon P,Chow KM,et al.Association of transforming growth factor-beta （TGF-beta） T869C gene polymorphisms with type 2 diabetic nephropathy in Chinese[J].J kidney Int, 2003,63（5）:1831-1835.

[6]Eto M, Saito M,Okada M,et al.Apolipoprotein E genetic polymorphism, remnant lipoproteins, and nephropathy in type 2 diabetic patients[J].Am J Kidney Dis,2002,40（2）:243-251.

[7]李國(guó)剛，劉惠蘭.糖尿病腎病及其視網(wǎng)膜病變[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)-泌尿系統(tǒng)分冊(cè)，2005，25（5）：665-667.

[8]Wolf G,Ziyadeh FN.Molecular mechanisms of diabetic renal hypertrophy[J].Kidney Int,1999, 56（2）:393-405.

[9]姚麗，王力寧，周華，等.胰島素對(duì)糖尿病大鼠腎小球蛋白激酶C表達(dá)的調(diào)控[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2003，13（18）：7-10.

[10]涂曉文，關(guān)廣聚，鄒海蓉，等.蛋白激酶C在實(shí)驗(yàn)性糖尿病腎病早期的作用[J].中國(guó)糖尿病雜志，2003，11（4）：295-296.

[11]郭學(xué)軍，鄒移海，吳凌，等.鏈脲佐菌素誘導(dǎo)SD和Wistar大鼠糖尿病模型的影響因素[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2008，16（4）：301-304.

[12]王劍英，劉俊萍，于為民.來(lái)氟米特對(duì)糖尿病腎病大鼠表達(dá)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2008，9（10）：911-913.

[13]Ochi S,Harigai M,Mizoguchi F,et al.Leflunomide-related acute interstitial pneumonia in two patients with rheumatoid arthritis:autopsy findings with a mosaic patern of acute and organizing difuse alveolar damage[J].Mod Rheumatol,2006, 16（5）:316-320.

[14]Singh R,Bardem A,Mori T,et al.Advanced glycation end products Increase collagen-specific chaperone protein in Mouse[J].Diabetic Nephropathy,2004,279（19）:19816-19823.

[15]熊狄.糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)治療進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2008，9（12）：133-135.

[16]李才，侯芳玉，劉忠英.糖基化終產(chǎn)物形成抑抑制劑研究的進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2001，10：85-88.

[17]Tada H,Isogai S.The fibronectin production is increased by thrombospondin via activation of TGF-bete in cultured human mesangial cells[J].Nephron,1998,79（1）:38-43.

[18]Rosenbery M,Correa-Rottar R.Pathogenesis and risk factor for diabetic nephropathy[J].Kidney Int,2003,17（46）:272-275.

[19]Tuttle KR.Linking metabolism and immunologg:diabetic nephropathy is an inflammatory dissase [J].J Am Soc Nephrol,2005,16（6）:1537-1538.

[20]Navarro JF,Mora C,Maca M,et al.Inflammatory parameters are independently associated with urinary albumin in type 2 diabetes mellitus[J].Am J Kidney Dis,2003,42（1）:53-61.

[21]Utimura R,Fujihara C,Clarice KF,et al.Mycophenolate mofetil preven the development of glomerular injury in experimental diabetes[J].Kidney Int,2003,63（1）:209-216.

[22]Chow F,Ozols E,David J,et al.Macrophage in mouse type-2 diabet nephropathy:Correlation with diabetic state and progressive renal injury[J].KidneyInt,2004,65（1）:116-128.

[23]余堂宏，賈汝漢，陳鍵，等.霉酚酸酯對(duì)2型糖尿病大鼠腎臟單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎臟病雜志，2005，6（4）：192-196.

[24]Morii T,Fujita H,Narita T,et al.Association of monocyte chemoat tractant protein-1 with renal tublar damage in diabetic nephropathy[J].J Diabetes Complications,2003,17（1）:11-15.

[25]Sun Y,Zhang J,Lu L,et al.Tissue angiotensin II in the regulation of inflammation and fibrogenic components of repair in the rat heart[J].J Lab Clin Med,2004,143（1）:41-51.

[26]王昱,鮑曉榮.細(xì)胞因子與糖尿病腎病[J].實(shí)用診斷與治療雜志，2007，21（11）：843-845.

[27]Teixeira SR,Tappenden KA,Erdman JW,et al.Altering dietary protein type and quantity reduces urinary albumin exreetion without affeeting plasma glucose concentrations in BKS.cg-m+Leprdb/+Leprdb（db/db） mice[J].J Nutr,2003,133（3）:673-678.

[28]張瑩雯，謝丹.當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)糖尿病大鼠腎組織的保護(hù)作用[J].中成藥，2005，27（1）:75-78.

[29]陳繼業(yè)，余雪松，葉本蘭.TGF-β1與糖尿病腎病[J].中國(guó)糖尿病雜，2002，10（1）：56-58.