乳腺癌的分子靶向治療研究進(jìn)展

付慧英 陳江龍 葉穎俊

乳腺癌是威脅女性健康的主要惡性腫瘤之一,其發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7%～10%。目前常規(guī)的治療手段包括傳統(tǒng)的手術(shù)治療以及術(shù)后化療,以及雌、孕激素受體陽性的患者還可以選用的內(nèi)分泌治療。近年來,隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的日趨深入,乳腺癌的分子靶向治療在乳腺癌治療中越來越被廣泛應(yīng)用并取得了顯著療效,已成為繼手術(shù)、放療和化療三大傳統(tǒng)模式之后一種全新的生物治療模式,也是當(dāng)前乳腺癌治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文就乳腺癌分子靶向治療的新進(jìn)展作一綜述。

1 抗 HER-2治療的研究進(jìn)展

表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelia growth factor recep tor,EGFR)表達(dá)于除造血細(xì)胞外的各種組織,屬于 I型酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)受體家族有 4個(gè)成員,分別為 HER-1(也稱 EGFR)、HER-2(也稱 ErbB2)、ErbB3和 ErbB4,這些受體與特異配體結(jié)合后通過有絲分裂原活化蛋白激酶途徑和磷脂酰肌醇 3激酶(phosphatidyl inositol 3 kinase,P13K)途徑促進(jìn)細(xì)胞的增殖。約有 30%的乳腺癌患者存在 HER-2擴(kuò)增或過表達(dá),且其在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程起著重要的作用,是目前治療的主要靶點(diǎn)。主要包括以下幾個(gè)方面:

1.1 單克隆抗體

1.1.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗(赫塞汀)是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體,選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)的細(xì)胞外部位。其作用靶點(diǎn)是HER-2基因調(diào)控的細(xì)胞表面p 185糖蛋白。其作用機(jī)制包括:通過與 HER-2受體結(jié)合而阻斷生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo),從而干擾生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用;通過抑制HER-2/neu蛋白與RTK超家族的其他成員發(fā)生交聯(lián)形成異質(zhì)二聚體,減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞;通過加快過度表達(dá) HER-2受體的降解和吸收,以減少后者細(xì)胞表面密度;曲妥珠單抗的抗血管生成作用涉及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其他血管生成因子的下調(diào)。曲妥珠單抗已被用于臨床試驗(yàn),作為單藥治療HER 2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。美國(guó) FDA于 1998年批準(zhǔn)其用于治療 HER-2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2004年歐盟批準(zhǔn)其用于HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。

1.1.2 帕妥珠單抗 帕妥珠單抗是一種新的 HER-2重組單克隆抗體,與HER-2胞外受體結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合,抑制二聚體形成從而抑制之后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。與曲妥珠單抗不同,其既對(duì) HER-2高表達(dá)的乳腺癌有效,也對(duì)HER-2低表達(dá)的乳腺癌有效。2007年ASCO會(huì)議上公布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)曲妥珠單抗聯(lián)治療失敗的 HER-2陽性乳腺癌患者有顯著療效。目前正在進(jìn)行帕妥珠單抗治療 HER-2低表達(dá)晚期乳腺癌的 2期臨床研究。Baselga等的研究顯示帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗(赫賽汀)對(duì)經(jīng)治Her-2陽性乳腺癌患者具有確鑿的抗腫瘤活性。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制劑 抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)通路的一個(gè)途徑是抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性。這類藥物的主要機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性抑制 ATP與 EGFR的酪氨酸激酶部分的結(jié)合,從而抑制了EGFR的自身磷酸化。

1.2.1 吉非替尼 吉非替尼是一種口服,可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,為苯胺奎哪唑啉化合物,有明顯的體內(nèi)外抗腫瘤活性。臨床前研究顯示,對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌細(xì)胞系中 EGFR表達(dá)水平上升。吉非替尼可以抑制對(duì)內(nèi)分泌治療抗拒的 MCF-7細(xì)胞系的生長(zhǎng),吉非替尼阻斷 EGFR自身磷酸化及 erk l/2MARK信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。吉非替尼還可以通過抑制 EGFR酪氨酸激酶抑制劑而抑制 Her-2信號(hào)傳導(dǎo)。因此,有人提出聯(lián)合使用曲妥珠單抗和吉非替尼可能對(duì)抑制Her-2陽性乳腺癌有協(xié)同作用。目前一些臨床前的試驗(yàn)已獲相似結(jié)果。

1.2.2 拉帕替尼 拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑,可以同時(shí)作用于 EGFE和 HER-2。拉帕替尼可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),與酪氨酸激酶受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合,完全阻斷其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在 Her-2過表達(dá)的進(jìn)展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,拉帕替尼也具有較高的有效率,且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)為小分子,與曲妥珠單抗不同,能夠透過血腦屏障,對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用。

2 血管生成拮抗劑

腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新血管生成,開發(fā)血管生成抑制劑是腫瘤研究最為活躍的領(lǐng)域之一。而其中研究多的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂,延長(zhǎng)細(xì)胞的存活期,提高細(xì)胞周圍基質(zhì)降解過程中所需酶的表達(dá),增加血管的通透性等。同時(shí),實(shí)驗(yàn)研究顯示,VEGF在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后方面起重要作用。VEGF在抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的同時(shí)還可能抑制乳腺癌細(xì)胞的凋亡,導(dǎo)致內(nèi)分泌治療及化療治療的抗拒作用。

2.1 血管生成抑制劑 臨床試驗(yàn)中的血管生成抑制劑主要包括馬立馬司他(Marimastat)、反應(yīng)停、TNP470、VEGF單克隆抗體、蘇拉明等。

2.2 貝伐單抗 貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體,可識(shí)別 VEGF的所有異構(gòu)體,對(duì)經(jīng)多程化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效。2005年ASCO會(huì)議上報(bào)告了ECOG結(jié)果,這項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)試驗(yàn)將 7l例局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線治療患者隨機(jī)分為兩組,一組單藥紫杉醇,另一組在此基礎(chǔ)上加貝伐單抗。結(jié)果顯示,聯(lián)合貝伐單抗組比單藥組可以提高無進(jìn)展生存率從 6.11個(gè)月到 10.9個(gè)月,對(duì)晚期乳腺癌貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇的療效優(yōu)于單用紫杉醇。

3 COX-2抑制劑

環(huán)氧化酶-2(COX-2)是前列腺素(PC)合成過程中的重要酶,COX-2在巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞組中會(huì)被生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及原癌基因、促瘤劑誘導(dǎo)并激活。在乳腺癌(尤其是轉(zhuǎn)移性乳腺癌)中檢測(cè)到 COX-2的高表達(dá)。研究表明 Her-2過度表達(dá)的乳腺癌中,COX-2的過度表達(dá)率和表達(dá)水平明顯高于 Her-2陰性組。

塞來昔布塞來昔布(Celecoxib)是一種選擇性 COX-2抑制劑,長(zhǎng)期使用不增加患者發(fā)生消化性潰瘍的危險(xiǎn),較非選擇性NSAIDs安全性高。臨床試驗(yàn)有報(bào)道塞來昔布聯(lián)合曲妥珠單抗治療曲妥珠單抗耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有效果。塞來昔布和依西美坦作用于不同的靶點(diǎn)(COX-2與芳香化酶),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩藥聯(lián)合療效優(yōu)于單藥應(yīng)用,故對(duì)乳腺癌患者,兩藥聯(lián)合的療效優(yōu)于單一用藥。

4 新治療靶點(diǎn)和藥物

4.1 P13K/Akt/roTOR通路抑制劑 P13K/Akt/roTOR通路在許多細(xì)胞中扮演著調(diào)控增殖、生長(zhǎng)、生存和代謝的角色。其下游產(chǎn)物m TOR是蛋白翻譯過程中的一個(gè)重要調(diào)節(jié)點(diǎn)。通常情況下,由于PTEN基因的存在該通路不被激活;但是由于各種原因所致的PTEN基因的缺失,該通路的上游 P13K可被酪氨酸樣生長(zhǎng)因子受體激活,從而引起一系列致瘤過程。這類藥物主要包括有 P13K抑制劑(LY 294002和 Wortmannin)、Akt抑制劑(哌立福新)、m TOR抑制劑曲(西立濱)。以及新一代 P13K/AkL/InTOR通路抑制劑,NV-BEZ235是 P13K和mTOR雙重抑制劑。它能逆轉(zhuǎn)由于 p110.alpha,E545K和H 1047R基因突變而導(dǎo)致的 P13K/Akt/mTOR通路過度活化。在體外試驗(yàn)中,NVP.BEZ235對(duì)由于基因突變而對(duì)曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌細(xì)胞系的增殖有很強(qiáng)的抑制作用。

4.2 Src酪氨酸激酶抑制劑 Src是最早被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)癌基因,它是一個(gè)非受體酪氨酸激酶家族中的一員,其他成員包括Fyn、Yes、Lyn、Lck、Hck、Blk、rsr。 Src激酶可以與多種受體蛋白結(jié)合從而發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、黏附、運(yùn)動(dòng)、侵襲及血管生成的過程。而這些受體及其配體在包括乳腺癌的多種腫瘤中都是過度表達(dá)的。近年來的研究逐漸發(fā)現(xiàn),Src激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與乳腺癌的關(guān)系,Src也成為乳腺癌新的治療靶點(diǎn)。目前較新的 Src抑制劑有:Dasatinib(BMS-354825)、AZD-0530和SKI-606。它們都是通過與 Src激酶的ATP位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來發(fā)揮作用的。

5 小結(jié)與展望

分子生物學(xué)的飛速發(fā)展推動(dòng)了乳腺癌治療的進(jìn)步,分子靶向藥物已成為繼化學(xué)藥物,激素類藥物之后的又一類新型藥物,并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。但是,在應(yīng)用這些藥物的同時(shí)也要看到這類藥物價(jià)格昂貴,單藥作用溫和的特點(diǎn)。嚴(yán)格把握用藥指征,合理選擇用藥時(shí)機(jī)和適當(dāng)配合傳統(tǒng)的手術(shù)及放化療,才能達(dá)到個(gè)體化的最佳治療效果。同時(shí),隨著研究的不斷深入,會(huì)有更多的靶向治療藥物面世,屆時(shí)必定能極大地豐富乳腺癌治療的手段和選擇。