冠狀動脈痙攣的相關(guān)研究與臨床診斷和治療

李婧 鄭楊

隨著心血管介入治療的迅猛發(fā)展，臨床上發(fā)現(xiàn)越來越多的患者臨床上有典型心絞痛、ST動態(tài)改變，甚至出現(xiàn)急性心肌梗死，但冠脈造影結(jié)果正?；騼H輕度狹窄(管徑≤50%)情況越發(fā)多見，其中冠狀動脈痙攣因素越來越受到人們的關(guān)注。冠狀動脈痙攣(Coronary Artery Spasm，CAS)是心臟表面冠狀動脈張力調(diào)節(jié)紊亂，發(fā)生嚴(yán)重一過性、節(jié)段性收縮，引起心肌缺血、心絞痛、缺氧損傷，甚至心肌梗死或猝死的一組臨床綜合佂。本文整理了大量資料中關(guān)于CAS的相關(guān)研究及其在臨床工作中的應(yīng)用，以期為其進(jìn)一步研究及臨床工作提供參考。

1 CAS的發(fā)生機(jī)制及相關(guān)因素

1.1 CAS的發(fā)生機(jī)制 迷走神經(jīng)興奮性減低是導(dǎo)致自發(fā)痙攣?zhàn)畛Ｒ姷牡臋C(jī)制，但同時交感神經(jīng)興奮性的改變可能也在CAS的發(fā)生機(jī)制中起著重要作用。NO合成酶(eNOS)介導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能紊亂和它的生物利用度降低以及痙攣血管的平滑肌高收縮性是CAS發(fā)展的主要因素。然而，Egashira等［1］證明NO在冠狀動脈痙攣處并非減少;他們指出另一機(jī)制，即通過提高磷脂酶C的活性使病灶處的平滑肌細(xì)胞的敏感性升高，而引起 CAS［2］。

1.2 相關(guān)因素 CAS多發(fā)生于動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)之上，但與冠狀動脈狹窄程度不一定呈正相關(guān)，且多數(shù)發(fā)生于輕中度狹窄血管段。Murase等［3］已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了CAS在日本人群不同性別中的遺傳風(fēng)險和基因環(huán)境因素，然而對于女性的內(nèi)皮一氧化氮合酶基因的多態(tài)性分析表明與冠狀動脈痙攣是有關(guān)的。A型行為模式和嚴(yán)重的焦慮和恐慌癥被形容為相關(guān)因素，即使沒有明顯的冠狀動脈狹窄。有研究顯示低程度慢性炎癥，如單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平升高與CAS相關(guān)。Takaoka［4］發(fā)現(xiàn)，在日本的人口中，除吸煙因素外其他常見冠心病的常見風(fēng)險因素如糖尿病、高脂血癥、高血壓等與CAS相關(guān)性較小。

2 冠心病動脈痙攣診斷方法

嚴(yán)重的胸痛，通常不由體力勞動誘發(fā)，且同時伴有短暫的心電圖ST段的抬高是診斷CAS的關(guān)鍵。CAS的各種靜息性冠狀動脈痙攣的發(fā)生可通過動態(tài)心電圖進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察是可行性的，但可能需要長期監(jiān)測方能作出診斷。運(yùn)動試驗(yàn)也可能有助于診斷，但該項(xiàng)檢查缺乏特異性，相當(dāng)數(shù)量的患者可能在運(yùn)動試驗(yàn)過程中出現(xiàn)ST段壓低、抬高，或者無變化等不同表現(xiàn)［5］。此外尚有冠狀動脈激發(fā)試驗(yàn)，激發(fā)試驗(yàn)方法有很多，如過度換氣、冷加壓、乙酰膽堿激發(fā)以及麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)等，其中最常用而且敏感性最高的是麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)。

麥角新堿是冠狀動脈平滑肌內(nèi)α-腎上腺素能受體和5-羥色胺受體的興奮劑，可激發(fā)冠狀動脈痙攣。而冠狀動脈內(nèi)麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)所需劑量小，可分別行左、右冠狀動脈激發(fā)試驗(yàn)，不易發(fā)生兩側(cè)冠狀動脈同時痙攣，也不易引起全身血管收縮反應(yīng)，而且診斷敏感性高，安全性好。當(dāng)然麥角新堿冠狀動脈痙攣激發(fā)試驗(yàn)也有一定的并發(fā)癥，如心室顫動、心肌電-機(jī)械分離、泵衰竭、心源性休克以及麥角新堿引起的惡心、嘔吐、血壓上升等。預(yù)防及處理并發(fā)癥的關(guān)鍵在于及時、迅速地向痙攣的冠狀動脈內(nèi)反復(fù)注射硝酸甘油直至痙攣完全解除，同時應(yīng)備有臨時心臟起搏、除顫器等搶救設(shè)備，并需有豐富的冠狀動脈造影經(jīng)驗(yàn)和熟練的技術(shù)。

3 冠狀動脈痙攣與心肌梗死、室性心律失常

AMI絕大多數(shù)是由冠狀動脈粥樣硬化引起，通常在冠狀動脈狹窄的基礎(chǔ)上，粥樣斑塊破裂，激活血小板，使血小板黏附、聚集，激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致急性血栓形成，僅有少數(shù)是由于冠狀動脈痙攣所致［6］。CAS在伴有或不伴有顯著冠狀動脈狹窄的心肌梗死病因?qū)W中起著重要的作用，在這后者的患者中，梗死面積通常相對較小，這表明冠狀動脈再灌注發(fā)生在心肌梗死早期。變異性心絞痛發(fā)生心肌梗死的危險性較高。對冠狀動脈痙攣導(dǎo)致的AMI患者，大多數(shù)患者無諸多冠心病的危險因素，但有吸煙史，且吸煙量大，發(fā)病年齡比動脈粥樣硬化導(dǎo)致的AMI患者小，多在安靜時起病，多無梗死前心絞痛、ECG、心肌酶的特點(diǎn)與動脈粥樣硬化斑塊破裂所致的AMI無明顯區(qū)別，患者預(yù)后較好，僅少數(shù)患者可發(fā)生再梗死［7］。

臨床上可一再觀察到冠狀動脈痙攣導(dǎo)致心肌缺血時反復(fù)出現(xiàn)的心室顫動、心動過速和完全性房室傳導(dǎo)阻滯，即使發(fā)作是無癥狀性的。動態(tài)心電圖檢測中發(fā)現(xiàn)發(fā)病期間，ST段變化同時伴心率變異性明顯下降，有人提出，這種瞬態(tài)交感不平衡，可促使缺血、猝死［8］的發(fā)生。

4 冠狀動脈痙攣的治療

4.1 藥物治療 冠狀動脈痙攣的治療以鈣離子拮抗劑為基礎(chǔ)，可以聯(lián)合硝酸酯類藥物，對難治性冠狀動脈痙攣患者，在高劑量鈣拮抗劑及硝酸酯類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗腎上腺素能藥物(如guanetidine，可樂定)，也在部分患者有效。β-阻斷劑的應(yīng)用有爭議，在一些地區(qū)，特別是在對于存在重度狹窄的勞累性心絞痛的治療中發(fā)現(xiàn)可減少發(fā)病次數(shù)，但在其他國家這類藥物可能導(dǎo)致不良后果［5］。鎂的缺乏可能在CAS中起作用，Teragawa等［9］指出，長期補(bǔ)充鎂劑，可能有預(yù)防效果。此外Kaesemeyer等［10］證明他汀類藥通過激活內(nèi)皮eNOS改善內(nèi)皮功能，他汀類降脂藥可用于CAS的治療。

4.2 創(chuàng)傷性治療 對難治性的冠狀動脈痙攣同時合并惡性心律失常的患者，可以置入起搏器或自動復(fù)律除顫器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)(根據(jù)心律失常的類型來定)。據(jù)報(bào)道，節(jié)段性冠狀動脈痙攣患者行支架置入，也有不錯的療效。國外有2例對于冠狀動脈造影正常的頑固性、危及生命的變異型心絞痛成功進(jìn)行內(nèi)乳動脈移植手術(shù)案例［11］。

5 特殊情況下的冠狀動脈痙攣

對于青少年和青年從重要的治療學(xué)和預(yù)后關(guān)聯(lián)的角度來說，違禁藥物主要是可卡因，可卡因的濫用是藥源性心肌梗死的重要原因，是冠狀動脈痙攣的次要原因。一篇美國心臟聯(lián)合會在2008年的一篇聲明中提到，可卡因使用者的蓄積量的增多主要來自于由這些因子誘導(dǎo)的冠狀血管收縮;酚妥拉明被證明能抑制與可卡因相關(guān)的局部缺血。商品化的降體質(zhì)量藥物的使用者應(yīng)該被警告來抵制使用麻黃堿為基礎(chǔ)的產(chǎn)品，但是即使是被稱為無麻黃堿的枳殼，也曾被報(bào)道能誘發(fā)變異性心絞痛［12］。冠狀動脈痙攣還與以下因素有關(guān):大麻、酒精、丁烷、安非他命、非處方藥、化學(xué)療法、抗偏頭痛和抗生素的藥物應(yīng)用。手術(shù)期間的冠狀動脈痙攣在擁有冠脈危險因子中老年男性中是普遍的;這些患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)的不穩(wěn)定性和血管興奮性過強(qiáng)被認(rèn)為是痙攣發(fā)生的潛在機(jī)制［13］。

據(jù)報(bào)道冠狀動脈痙攣在PCI的患者中發(fā)生率為1%～5%，并且冠狀動脈痙攣能被導(dǎo)線的插入所單獨(dú)誘發(fā)。支架術(shù)后由嚴(yán)重的冠狀動脈痙攣引起的心源性休克經(jīng)常發(fā)生，且不能總是通過局部注射硝酸甘油緩解［14，15］。

6 CAS發(fā)生的人種差別

較早之前已經(jīng)指出的CAS在日本人和白種人之間的發(fā)病率的種族差異最近被Sasayama［16］證實(shí)了。如果遠(yuǎn)東地區(qū)的近期的調(diào)查比西方的近期調(diào)查的數(shù)量多能夠真實(shí)的衡量CAS的發(fā)病率，那么這個分歧今天則變得更加明顯。Ong［17］等在對于無器質(zhì)性病變的急性冠脈綜合征德國白種人的調(diào)查表明:49%的患者乙酰膽堿實(shí)驗(yàn)陽性，然而16%的法國人［18］和79%的日本人患者在冠脈內(nèi)加乙酰膽堿后發(fā)生了CAS［19］。在西方，如果說CAS發(fā)病率有實(shí)質(zhì)性降低，那么吸煙這一引發(fā)CAS的主要原因的減少和鈣離子拮抗劑的廣泛應(yīng)用則是可能原因。

7 結(jié)語

急性胸痛事件的發(fā)生在一個相對年輕的患者，特別是如果它們發(fā)生在清晨，應(yīng)提高警惕有無冠狀動脈痙攣。其診斷的關(guān)鍵ST段節(jié)段性抬高伴胸痛發(fā)作。動態(tài)心電圖，運(yùn)動測試，或兩者均可為診斷提供線索。聯(lián)合或不聯(lián)合應(yīng)用具有血管擴(kuò)張作用的硝酸甘油時，鈣拮抗劑對治療和預(yù)防冠狀動脈痙攣是非常有效的，并且能較長時間解除患者的痛苦。在證實(shí)完全性冠狀動脈閉塞時，最新的治療方法包括可行冠狀動脈支架或心臟旁路手術(shù);對于證實(shí)缺血所致潛在的致命性的室性心律失常，可植入埋藏式除顫器來治療。

［1］Egashira K，Katsuda Y，Mohri M，et al.Basal release of endotheliumderived nitric oxide at site of spasm in patients with variant angina.J Am Coll Cardiol，1996，27:1444-1449.

［2］Nakano T，Osanai T，Yomita H，et al.Enhanced activity of variant phospholipase C-1 protein(R257H)detected in patients with coronary artery spasm.Circulation，2002，105:2024-2029.

［3］Murase Y，Yamada Y，Hirashiki A，et al.Genetic risk and geneenvironment interaction in coronary artery spasm in Japanese men and women.Eur Heart J，2004，25:970-977.

［4］Takaoka K.Comparison of the risk factors for coronary artery spasm with those for organic stenosis in a Japanese population:role of cigarette smoking.Int J Cardiol，2000，72:121-126.

［5］Cannon CP，Braunwald E.Unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction.In:Libby P，Bonow RO，Mann DL，Zipes DP，eds，Braunwald’s Heart Disease.8th ed.Philadelphia，PA:Saunders Elsevier，2008:1319-1351.

［6］Eugene Braunwald.BRAUNWALD心臟病學(xué).人民衛(wèi)生出版社，2007:1068-1071.

［7］Golzio PG，Orzan F，F(xiàn)errero P，et al.Myocardial infarction with normal coronary arteries:ten-year follow-up.Ital Heart J，2004，5:732-738.

［8］Pozzati A，Pancaldi LG，Di Pasquale G，et al.Transient sympathovagal imbalance triggers“ischemic”sudden death in patients undergoing electrocardiographic Holter monitoring.J Am Coll Cardiol，1996，27:847-852.

［9］Teragawa H，Kato M，Yamagata T，et al.The preventive effect of magnesium on coronary spasm in patients with vasospastic angina.Chest，2000，118:1690-1695.

［10］KaesemeyerWH，Caldwell RB，Huang J，et a.l Pravastation sodium activates endothelialnitric oxide synthase inependent of its cholesterol-lowering actions.Jam CollCardio，1999，33:234-241.

［11］Ono T，Ohashi T，Asakura T，et al.Internal mammary revascularization in patients with variant angina and normal coronary arteries.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2005;4:426-428.

［12］Gange C，Madias C，F(xiàn)elix-Getzik EM，et al.Variant angina associated with bitter orange in a dietary supplement.Mayo Clin Proc，2006，81:545-548.

［13］Koshiba K，Hoka S.Clinical characteristics of perioperative coronary spasm:reviews of 115 case reports in Japan.J Anesth，2001，15:93-99.

［14］Wong A，Cheng A，Chan C，et al.Cardiogenic shock caused by severe coronary artery spasm immediately after stenting.Tex Heart Inst J，2005，32:78-80.

［15］John J，Kaye G.Coronary spasm as a cause of sudden death induced by malignant ventricular arrhythmia.Br J Cardiol，2005，12:231-234.

［16］Sasayama S.Heart disease in Asia.Circulation，2008，118:2669-2671.

［17］Ong P，Athanasiadis A，Hill S，et al.Coronary artery spasm as a frequent cause of acute coronary syndrome:the CASPAR(Coronary Artery Spasm in Patients with Acute Coronary Syndrome)study.J Am Coll Cardiol，2008，52:523-527.

［18］Da Costa A，Isaaz K，F(xiàn)aure E，et al.Clinical characteristics，aetiological factors and long-term prognosis of myocardial infarction with an absolutely normal coronary angiogram:a 3-year follow-up study of 91 patients.Eur Heart J，2001:1459-1465.

［19］Goto A，Ito S，Kondo H，et al.Evaluation of adjunctive intracoronary administration of acetylcholine following intravenous infusion of ergonovine to provoke coronary artery spasm.J Cardiol，1999，34:309-316.