胚胎發(fā)育中的環(huán)境因素分析

孔佑華 郭巖

1 先天畸形和環(huán)境因素的關(guān)系

1.1 先天畸形 先天畸形是指出生時(shí)在外形或體內(nèi)有可識別的、是由胚胎發(fā)育紊亂引起的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能、代謝、精神、行為等方面的異常，而并非由分娩損傷引起的結(jié)構(gòu)或功能上的缺陷，又稱出生缺陷。約有10%的先天畸形是由單基因遺傳病和染色體病引起的，10%由環(huán)境因素引起，而80%可能由遺傳與環(huán)境因素相互作用所致。

1.2 環(huán)境因素的致畸作用 環(huán)境因素的致畸作用早在本世紀(jì)40年代就已被確認(rèn)，引起先天畸形的環(huán)境因素稱致畸因子。胚胎時(shí)期是細(xì)胞分化發(fā)育的活躍時(shí)期，對致畸因子最敏感，特別是第15～60天屬高度敏感期。影響胚胎發(fā)育的環(huán)境有三個(gè)方面，即母體周圍的外環(huán)境、母體的內(nèi)環(huán)境和胚體周圍的微環(huán)境。這些環(huán)境中引起胚胎畸形的因素均稱為環(huán)境致畸因子。致畸因子種類很多，主要有物理因素、化學(xué)因素和生物因素等。

1.3 環(huán)境因素引起的胎兒先天畸形 環(huán)境因素引起的胎兒先天畸形，其發(fā)生種類、輕重狀況與致畸因子干擾的程度及胚胎發(fā)育階段密切相關(guān)。胚胎發(fā)育是一個(gè)連續(xù)過程，但也有一定的階段性，處于不同發(fā)育階段的胚胎對致畸作用的敏感程度也不同。

受致畸因素影響最易發(fā)生畸形的發(fā)育階段稱為致畸敏感期。胚前期是指受精后的前兩周，此期的胚胎受到致畸作用后容易發(fā)生損害，但較少發(fā)生畸形。因?yàn)榇藭r(shí)的胚胎細(xì)胞的分化程度極低，如果致畸作用強(qiáng)，胚胎即死亡;如果致畸作用弱，少數(shù)細(xì)胞受損死亡，多數(shù)細(xì)胞可以代償調(diào)整。胚期是指受精后第3～8周，此期胚胎細(xì)胞增生、分化活躍，胚體形態(tài)發(fā)生復(fù)雜變化，最易受到致畸因子的干擾而發(fā)生器官形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。所以，胚期是最易發(fā)生畸形的致畸敏感期。

2 常見致畸因素及其相關(guān)先天畸形

2.1 物理性致畸因子 目前已確認(rèn)的對人類有致畸作用的物理因子有射線、電離輻射、機(jī)械性壓迫和損傷等。另外，高溫、嚴(yán)寒、微波等在動(dòng)物確有致畸作用，但對人類的致畸作用尚證據(jù)不足。

2.1.1 放射線 高能放射線，如γ-射線、X-射線，均可對胚胎發(fā)生致畸作用。孕婦接觸放射線后，其子代發(fā)生染色體畸變的危險(xiǎn)性增加。射線可損傷細(xì)胞的遺傳裝置(染色體與基因)，處于有絲分裂的細(xì)胞對射線是最敏感的，而生殖細(xì)胞和胚胎細(xì)胞就多處于細(xì)胞分裂狀態(tài)。因此，射線特別是增加照射劑量，可以引起胎兒發(fā)育畸形、死亡、白血病以及其他惡性腫瘤，越是在妊娠早期，這種危害就越嚴(yán)重。

2.1.2 高熱 有研究表明，孕婦在懷孕頭3個(gè)月內(nèi)，如果經(jīng)常較長時(shí)間浸泡在熱水中洗澡，會(huì)影響胎兒的正常發(fā)育，有可能導(dǎo)致胎兒畸形、新生兒低體重或智能低下。此外，國外有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦發(fā)高熱(尤其在懷孕頭3個(gè)月內(nèi))，對胚胎發(fā)育有不良影響。后來相繼證實(shí)，在懷孕期，不論是何種原因引起的體溫升高，如感染發(fā)熱、夏日中暑、高溫作業(yè)，洗熱水澡等，都可能使早期胚胎受到傷害，特別是胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)受害最明顯。有調(diào)查表明，在流感大流行年代，胎兒畸形，如無腦兒、脊柱裂、腦積水、小頭畸形的發(fā)生率比正常年份為高。

2.1.3 超聲波 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示超聲波對子代神經(jīng)、免疫及發(fā)育有不良影響［1］。但在臨床實(shí)踐中［2］，超聲波強(qiáng)度在3～5 MHz時(shí)，未見對胎兒致畸作用。這一因素對胎兒的影響尚有爭議，有待進(jìn)一步研究。

2.1.4 微波 關(guān)于微波的生物學(xué)效應(yīng)的研究，80年代有不少報(bào)導(dǎo)，但由于所用微波源的頻率、功率、輻照方式等實(shí)驗(yàn)條件的差異，致使實(shí)驗(yàn)結(jié)論有較大爭論。

2.1.5 噪聲 研究表明，噪聲能刺激母體丘腦下部-垂體前葉-卵巢軸系統(tǒng)，使母體內(nèi)激素發(fā)生逆向改變，從而影響受精卵的正常發(fā)育。

2.2 化學(xué)性致畸因子

2.2.1 致畸性化學(xué)物質(zhì) 在工業(yè)“三廢”、農(nóng)藥、食品添加劑和防腐劑中，含有一些有致畸作用的化學(xué)物質(zhì)。如某些多環(huán)芳香碳?xì)浠衔?，某些亞硝基化合物，某些烷基和苯類化合物，某些農(nóng)藥如敵枯雙，某些重金屬如鉛、砷、汞等。有些化學(xué)物質(zhì)對動(dòng)物有明顯的致畸作用，但對人類胚胎的致畸作用尚待進(jìn)一步證實(shí)。

2.2.2 致畸性藥物 藥物致畸主要作用于胚胎的3～8周，即器官分化期。反應(yīng)停(酞胺哌啶酮)是公認(rèn)的最先被發(fā)現(xiàn)具有明顯致畸作用的藥物，它具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐、安眠等作用。60年代，廣泛用于治療孕婦的妊娠反應(yīng)，結(jié)果導(dǎo)致上萬名“海豹樣”畸形兒出生(似海豹四肢的短肢畸形)?！胺磻?yīng)停事件”后，藥物致畸作用引起人們的普遍重視，并對藥物進(jìn)行嚴(yán)格的致畸檢測。因而婦女在確定懷孕以前或懷孕期間，應(yīng)避免使用任何可能致畸的藥物。

2.3 生物性致畸因子 生物性致畸因子有細(xì)菌、病毒等微生物及其產(chǎn)物。其中以風(fēng)疹病毒感染致畸率最高。妊娠后1個(gè)月內(nèi)感染風(fēng)疹病毒，胎兒致畸率達(dá)50%;2個(gè)月內(nèi)致畸率達(dá)22%;妊娠3～5個(gè)月內(nèi)感染致畸率仍達(dá)8%［3］。

生物因素的致畸可分為生物體本身及其產(chǎn)生的生物類毒素兩個(gè)方面。前者如孕婦淋球菌感染可致胎兒失明;梅毒可致胎兒與成人相似的器官病變;感染流行性腮腺炎可使胎兒死亡而自發(fā)流產(chǎn);患麻疹的母親生下的嬰兒有各種異常等。后者如孕期接種風(fēng)疹疫苗可能對胎兒致畸，天花疫苗能導(dǎo)致胎兒損傷和死亡等。目前最常見的生物致畸因子如下。

2.3.1 巨細(xì)胞病毒 Stagno曾報(bào)道17例巨細(xì)胞病毒(CMV)感染患兒中14例有小頭畸形。劉麗、王芝芬［4］用PCR方法檢測畸形組和非畸形組新生兒死亡病例尸檢的石蠟包埋病理組織的巨細(xì)胞病毒DNA，結(jié)果表明，畸形組CMV感染的陽性率高達(dá)46.51%，明顯高于非畸形組的6.25%，兩者相比有顯著性差異，提示宮內(nèi)CMV感染與胎兒畸形有關(guān)，且易發(fā)生胎兒神經(jīng)系統(tǒng)畸形。前瞻性研究中采用ELISA法檢測2577例妊娠早期婦女血清中的人巨細(xì)胞病毒(HCMV)特異性抗體，陽性的99例為感染組，陰性者93例為對照組，采用不同的監(jiān)測方法動(dòng)態(tài)觀察兩組胎兒宮內(nèi)及分娩時(shí)狀況，結(jié)果顯示:感染組畸形發(fā)生率高于對照組，說明先天性HCMV感染與出生缺陷有密切關(guān)系［5］。

2.3.2 單純皰疹病毒 皰疹可在分娩時(shí)傳給嬰兒，也可在早期穿過胎盤屏障致胎兒畸形。趙萍等人檢測了94例母親及其所生新生兒血清中單純皰疹病毒(HSV)的特異性抗體，發(fā)現(xiàn)母親單純皰疹病毒感染可致新生兒先天性感染，且與先天畸形有明顯關(guān)系。前瞻性觀察妊娠各期HSV垂直傳播，發(fā)現(xiàn)妊娠早、中、晚各期及臍血 HSVIgM陽性率分別為11.97%、6.38%、0、8.2%。感染組死胎及先天感染發(fā)生的相對危險(xiǎn)度分別為非感染組的6.6倍和2.2倍。

2.3.3 其他致畸因子 妊娠早期不良精神刺激、劇烈嘔吐、孕齡、產(chǎn)次、經(jīng)產(chǎn)狀況、孕婦文化程度低、營養(yǎng)狀況、健康狀況、受孕季節(jié)、基礎(chǔ)疾病、職業(yè)等因素，均與胚胎致畸作用有關(guān)。

［1］Stark CR，Have Kamp AD．Short-and long-term risks after exposure to diagnostic ultrasound in utero．Obstetrics Gynecology，1984，63(2):194-200．

［2］Kremkau FW．Safety and long-term effects of ultrasound:What to tell your patients．ClinicObstetrics＆ Gynecology，1984，27(2):269-275．

［3］李正，王慧貞．先天畸形學(xué)．北京:人民出版社，1993:131．

［4］劉麗，王芝芬．用PCR技術(shù)研究先天畸形兒石蠟包埋組織中的巨細(xì)胞病毒感染．中國優(yōu)生與遺傳雜志，1998，6(2):21-22．

［5］王志新，聞良珍，呂繩敏，等．人巨細(xì)胞病毒感染對胎、嬰兒發(fā)育影響的前瞻性研究．同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1996，25(5):382-385．