Caveolin-1與膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展

李 新，姚長(zhǎng)義

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧沈陽(yáng) 110001；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧沈陽(yáng) 110001）

Caveolin-1與膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展

李 新1，姚長(zhǎng)義2*

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧沈陽(yáng) 110001；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧沈陽(yáng) 110001）

質(zhì)膜微囊（caveolae）是細(xì)胞質(zhì)膜表面特異性的內(nèi)陷囊狀結(jié)構(gòu)，廣泛的存在于各種類型的細(xì)胞中，形狀呈燒瓶狀。它參與許多細(xì)胞生命活動(dòng)。caveolin-1是caveolae的標(biāo)志性蛋白，近年來的研究發(fā)現(xiàn)caveolin-1與腫瘤細(xì)胞、侵襲、轉(zhuǎn)移以及信號(hào)傳導(dǎo)、多藥耐藥（multidrug-resistance,MDR）等有關(guān)。本文就caveolin-1在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及作用研究作一綜述。

質(zhì)膜微囊；Caveolae-1；血管內(nèi)皮細(xì)胞；膠質(zhì)瘤

*通訊作者

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的腫瘤，在所有顱內(nèi)腫瘤中約占40%，預(yù)后較差，平均存活期僅為9～12個(gè)月。目前膠質(zhì)瘤的臨床治療主要以手術(shù)及放化療為主。在膠質(zhì)瘤化療過程中，由于膠質(zhì)瘤毛細(xì)血管形成的血腫瘤屏障(blood-tumor-barrier,BTB)能顯著限制治療藥物向腦腫瘤組織內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)[1-2]，因此，如何選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)化療藥物到膠質(zhì)瘤組織內(nèi)一直是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的一個(gè)難題。為了開發(fā)臨床新型高選擇性開放血腫瘤屏障藥物，必須進(jìn)一步深入研究血腫瘤屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)，尋找高特異性的能選擇性開放血腫瘤屏障的靶點(diǎn)。近年來研究表明，質(zhì)膜微囊（caveolae）被認(rèn)為與細(xì)胞的吞飲作用及物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等功能密切相關(guān)[3-5]。caveolin-1作為質(zhì)膜微囊的結(jié)構(gòu)蛋白和最好的生物標(biāo)志物，其與腫瘤細(xì)胞、侵襲、轉(zhuǎn)移以及信號(hào)傳導(dǎo)、多藥耐藥（multidrug resistance,MDR）等有關(guān)[6]。

1 Caveolin-1的生物學(xué)特性

質(zhì)膜微囊（caveolae）是細(xì)胞質(zhì)膜表面特異性的內(nèi)陷囊狀結(jié)構(gòu)，廣泛存在于各種類型的細(xì)胞中，呈燒瓶形狀。也存在其他形式，如形成分離的囊泡或管狀的囊泡通道。它參與許多細(xì)胞生命活動(dòng)。caveolae富含鞘脂和膽固醇，此區(qū)域與細(xì)胞間黏著結(jié)合（adherens junction）和緊密連接（tight junction）密切相關(guān)，質(zhì)膜微囊被認(rèn)為與細(xì)胞的吞飲作用及物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等功能密切相關(guān)[3-5]。目前已確定的caveolins家族成員有：caveolin-1α、caveolin-1β、caveolin-2α、caveolin-2β、caveolin-2γ、caveolin-3[7]。 caveolin-1 是 caveolae 的標(biāo)志性蛋白，分子質(zhì)量為21～24 kDa，修飾于caveolae的內(nèi)表面。caveolin-1是質(zhì)膜微囊的結(jié)構(gòu)蛋白和最好的生物標(biāo)志物，介導(dǎo)caveolae的形成，參加膽固醇運(yùn)輸、細(xì)胞內(nèi)膽固醇調(diào)節(jié)和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能，調(diào)節(jié)內(nèi)皮組織的通透性，特別是參加細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞、組裝和調(diào)節(jié)，并在細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡和血管生成等方面發(fā)揮重要作用[8]。

2 Caveolin-1與惡性腫瘤的關(guān)系

caveolin-1參與了細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡及血管生成的信號(hào)通路的控制，近年來的研究發(fā)現(xiàn)caveolin-1與腫瘤細(xì)胞、侵襲、轉(zhuǎn)移以及信號(hào)傳導(dǎo)、多藥耐藥（multidrug resistance,MDR）等有關(guān)，在某些腫瘤組織中呈高表達(dá)。眾多研究表明caveolin-1是一種直接參與細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的負(fù)調(diào)控基因，通過抑制Src酪氨酸激酶的磷酸化而阻止細(xì)胞周期于G1期，從而抑制細(xì)胞的增殖、分裂。目前研究表明，caveolin-1主要通過以下3種機(jī)制參與腫瘤抑制失活：①酪氨酸磷酸化；②絲氨酸磷酸化；③點(diǎn)突變顯性負(fù)向[9]。國(guó)外學(xué)者通過比較蛋白質(zhì)組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)肺癌周圍的微血管內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)某些特異性蛋白，而這些蛋白大多參與內(nèi)陷微區(qū)的構(gòu)成[6]。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中極其重要的促進(jìn)因素。caveolin-1的存在還與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。Labrecque用牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞與GST caveolin-1共孵育，抑制了flk-1的VEGF誘導(dǎo)活化，說明caveolin-1在VEGF依賴性信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血管生成中起主要抑制作用[9]，因此對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移起抑制作用。這些研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了組織微環(huán)境改變可以引起周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞表型改變這一假設(shè)?，F(xiàn)有的研究證實(shí)質(zhì)膜微囊是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和加工中心，在基礎(chǔ)狀態(tài)或膜表面特異性受體被激活的狀態(tài)下，與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的受體、激酶、離子通道等在質(zhì)膜微囊區(qū)域高度富集[3-5]。

3 Caveolin-1與膠質(zhì)瘤

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于膠質(zhì)瘤細(xì)胞中caveolin-1的表達(dá)與作用的研究還比較少。作為caveolin形成所必須的蛋白質(zhì)，Cameron等發(fā)現(xiàn)原代培養(yǎng)的新生大鼠皮質(zhì)的膠質(zhì)細(xì)胞中存在caveolin-1，其數(shù)目與caveolin蛋白的表達(dá)水平一致，同時(shí)，通過免疫金標(biāo)記的caveolin-1抗體出現(xiàn)在谷氨酸受體富集的血腫瘤屏障上，很可能膠質(zhì)細(xì)胞的caveolin是特異的富含膽固醇和鞘磷脂的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)[10]。Yang G等[11]發(fā)現(xiàn)caveolin-1在膠質(zhì)瘤的表達(dá)中明顯增加，特別是三、四級(jí)伴有血管侵襲水腫嚴(yán)重的膠質(zhì)瘤，并且與預(yù)后相關(guān)，他們認(rèn)為caveolin-1在膠質(zhì)瘤的侵襲中發(fā)揮著重要作用。Galbiati F等[12]檢測(cè)膠質(zhì)瘤中caveolin-1 mRNA和蛋白的表達(dá)，結(jié)果都增高，把caveolin-1的基因?qū)氩糠纸?rùn)或caveolin-1陰性的大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞中，浸潤(rùn)程度至少提高2倍。他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明在大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞中caveolin-1的表達(dá)增加提高了膠質(zhì)瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Carrion M等[13]發(fā)現(xiàn)在各級(jí)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的表達(dá)有顯著的差異。Miotti S等[14]研究發(fā)現(xiàn)鈣黏附蛋白接到的細(xì)胞間黏附能夠保持細(xì)胞間的接觸以及減低膠質(zhì)瘤的轉(zhuǎn)移，此外，還通過抑制Scr相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)途徑間接加強(qiáng)細(xì)胞間連接，抑制膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移。Yang G等[11]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，caveolin-1促進(jìn)了腫瘤微血管生成，這些結(jié)果表明caveolin-1的表達(dá)不僅與腫瘤大小、分級(jí)、侵襲程度有關(guān)，其在膠質(zhì)瘤的進(jìn)展、侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成中也起到重要作用。通過對(duì)caveolin-1的調(diào)控，可以調(diào)整血腫瘤屏障的通透性。而近年來的研究表明，通過對(duì)原代培養(yǎng)后的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞以大鼠C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)液(TCM)進(jìn)行培養(yǎng)后，促進(jìn)了腦血管內(nèi)皮細(xì)胞caveolin-1的表達(dá)，從而增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性[15]。以上研究表明，通過對(duì)caveolin-1的表達(dá)的調(diào)控，可以選擇性的開放血腫瘤屏障，對(duì)膠質(zhì)瘤化療藥物的選擇與應(yīng)用起到重要的指導(dǎo)作用，同時(shí)對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估也起到重要的指導(dǎo)作用。

4 展望

腦膠質(zhì)瘤周圍血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)功能的相關(guān)研究在神經(jīng)科學(xué)界才剛剛起步，一些在膠質(zhì)瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上異常表達(dá)，而在正常的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上不表達(dá)或者很少表達(dá)的與轉(zhuǎn)運(yùn)功能相關(guān)的膜蛋白可能會(huì)成為比較理想的選擇性開放血腫瘤屏障的靶點(diǎn)。因此進(jìn)一步明確組織微環(huán)境改變，有很大的理論指導(dǎo)和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，不僅可以進(jìn)一步闡釋腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血腦屏障特性的分子機(jī)制，還可為選擇性開放血腦屏障的研究提供更多的思路。

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