雙膦酸鹽治療腎性骨病的研究進展

李 佳

(杭州市第一人民醫(yī)院,浙江 杭州 310006)

絕經后的骨質疏松會引起骨礦密度的減少和骨折風險的增加。在絕經后骨質疏松的患者中,雌激素的缺乏增加了骨轉化,進而引起骨量的減少,因此骨礦密度的測量在診斷和治療中顯得十分重要。此外,骨吸收抑制劑雙膦酸鹽可以十分有效地阻止骨量的丟失,減少骨折的發(fā)生。雖然在慢性腎臟病中骨折的發(fā)病率增加,但是致病因素卻有別于絕經后的骨質疏松。本文將綜述腎性骨病的發(fā)病機制和雙膦酸鹽的有效性、安全性。

1 腎性骨病

腎性骨病在慢性腎臟病的早期就開始,其發(fā)病率越來越高,從而使患者的生活質量進一步下降[1]。當腎小球濾過率(GFR)＜50%時,已有一半患者出現(xiàn)腎性骨病。當進入慢性腎臟病(CKD)終末期時,幾乎所有的患者出現(xiàn)腎性骨病。椎骨和髖骨骨折的發(fā)生率是非慢性腎臟病患者的3～4倍[2-3]。尤其是合并低血清甲狀旁腺素(PTH)的終末期腎病患者髖部骨折的發(fā)生率增加了17倍[4]。

腎性骨病又稱腎性骨營養(yǎng)不良,是一類影響慢性腎臟病(CKD)患者骨骼系統(tǒng)的病理生理狀態(tài)的總稱[1]。通過活檢,進行骨組織形態(tài)學的檢查可以明確骨營養(yǎng)不良。根據(jù)骨轉化率和骨的礦化程度可以將骨營養(yǎng)不良分成纖維囊性骨炎,骨軟化,混合型骨病,輕微型骨病,無動力性骨病等五類[5]。在無動力性骨病中,骨轉化率很低,骨礦化程度也不同。雖然骨活檢被認為是診斷骨營養(yǎng)不良的金標準,但它是有創(chuàng)性的檢查,而且價格昂貴。因此,血清PTH的濃度被用來作為檢測骨轉化率和指導治療的替代指標[6]。

在絕經后的骨質疏松患者中,用雙能X線檢測骨礦密度可以準確地預測未來骨折的風險,指導治療方案的選擇[7]。然而骨礦密度的變化與慢性腎病患者骨折風險的相關性尚不確定,因此單憑骨礦密度不能指導這些患者治療方案的選擇[8]。

2 雙膦酸鹽

此類藥物可以抑制骨吸收。雙膦酸鹽與骨結合后,其作用主要由副鏈決定,含氮類雙膦酸鹽通過抑制焦磷酸鹽合成酶,阻止丙氨酸氨基轉移酶(ALT酶)信號蛋白的合成從而抑制破骨細胞的功能,還可以改變破骨細胞的功能,包括細胞形態(tài)、間斷信號、破壞緩沖邊界等;除了抑制破骨細胞活性,含氮雙膦酸鹽還通過抑制破骨細胞聚集、黏附,促進凋亡,縮短細胞壽命,從而減少破骨細胞的數(shù)量。另外,此類藥物還通過抑制成骨細胞和骨細胞的凋亡從而增加成骨細胞的數(shù)量。不含氮類雙膦酸鹽則是通過合成有毒的、不溶于水的三磷酸腺苷,從而抑制破骨細胞能量供給,導致細胞凋亡。這類藥物可以減少絕經后骨質疏松和其他原因骨質疏松患者的骨折風險[9]。雙膦酸鹽主要是經腎臟排泄的。因此,慢性腎病患者的藥物停留時間可能長一些[10]。在先前有關雙膦酸鹽的研究中,慢性腎病患者的排除標準是血肌酐濃度,而現(xiàn)在的標準更多的則是肌酐清除率。在絕經后骨質疏松患者中長期使用阿侖膦酸鈉可以引起無動力性骨病和骨折[11]。因為慢性腎臟病中無動力性骨病的發(fā)病率很高,而雙膦酸鹽可以降低骨轉化率,故在這些使用雙膦酸鹽的患者中會增加骨折的風險。

3 雙膦酸鹽在慢性腎臟病中的臨床試驗

骨折干預試驗(FIT試驗)是阿侖膦酸鈉的隨機對照臨床試驗,觀察絕經后骨質疏松患者用藥前后的骨礦密度和骨折發(fā)生率[12]。其中一個排除標準是血肌酐大于1.27mg/dl。可是,一般來說,骨質疏松患者的年齡偏大,肌肉量偏少,因此同樣的血肌酐水平可能他們的腎小球濾過率更低。Jamal等[12]進行了數(shù)據(jù)分析,并對腎小球濾過率進行了評估,發(fā)現(xiàn)入選的患者中,9.9%的患者腎小球濾過率小于45mL/min,37.5%的患者腎小球濾過率在45～59mL/min之間。結果顯示用阿侖膦酸鈉治療的慢性腎臟病患者骨礦密度更高,骨折發(fā)生率更低,這一結果和肌酐清除率較高的患者是相似的。另一項對利噻膦酸鹽三期臨床試驗回顧性分析了這類藥物在腎功能減退患者中的安全性和有效性[13]。其中一個排除標準是血肌酐水平大于正常峰值的1.1倍,同樣也對腎小球濾過率進行了評估。其中44%的患者腎小球濾過率在50～80mL/min,41%的患者腎小球濾過率在30～50mL/min,而6%的患者腎小球濾過率小于30mL/min。在安慰劑組,肌酐清除率小于30mL/min組的新發(fā)骨折率最高。而在利噻膦酸鹽治療組(5mg/d),肌酐清除率小于30 mL/min組,50～80mL/min組,30～50 mL/min組的新發(fā)骨折率是相似的,這一結果與其他利噻膦酸鹽的臨床研究類似。

最近有一項試驗,研究唑侖膦酸降低骨折的風險,肌酐清除率小于30mL/min的患者予以剔除[14]。唑侖膦酸治療后骨折發(fā)生率明顯降低。通過對阿侖膦酸鹽,利噻膦酸鹽,唑侖膦酸鹽的研究,顯示雙膦酸鹽在慢性腎臟病2～3期中是安全和有效的。此外,利噻膦酸鹽在4期慢性腎臟病中也是安全和有效的。現(xiàn)在國內有少量研究和觀察是針對5期慢性腎臟病的,但需進一步的臨床試驗。

4 雙膦酸鹽對腎功能的影響

研究表明,唑侖膦酸和帕咪膦酸鹽均有腎毒性。唑侖膦酸可以引起急性腎小管壞死,特別是對于短時間大劑量給藥的患者[15]。帕咪膦酸鹽按推薦劑量90mg,每月靜脈注射1次使用時很少引起腎毒性,但超過這一劑量時可以引起腎小球病變[16]。在最近一項試驗中,1.3%靜脈注射唑侖膦酸的患者血肌酐水平升高了0.5mg/dL,而在安慰劑組中只有0.4%的患者血肌酐升高了0.5mg/dL。然而,這些變化是暫時的,肌酐水平大多在30天內恢復原先水平[14]。最新的一項研究評估了唑侖膦酸對絕經后骨質疏松患者腎功能的影響,唑侖膦酸的給藥時間是1年1次,持續(xù)3年,每次5mg靜脈注射超過15分鐘[17]。雖然短時間內可引起肌酐水平的升高,但經過3年的長期觀察,肌酐清除率沒有明顯的變化。在利噻膦酸鹽的研究中,給藥組和安慰劑組血肌酐水平都發(fā)生了相同程度的下降。

5 結 論

雙膦酸鹽對絕經后骨質疏松的治療是安全和有效的。然而該藥在慢性腎臟病中的使用還是存在顧慮的,原因是該藥可引起腎臟毒性,還可能使終末期腎病中的無動力性骨病進一步惡化。通過以上各項研究表明,雙膦酸鹽治療2～3期慢性腎臟病的骨質疏松是安全和有效的。在其中一項研究中,利噻膦酸鹽對4期慢性腎臟病患者也是安全的。然而,這些結論都是基于回顧性的分析。美國食品藥品管理局已經批準將雙膦酸鹽用于肌酐清除率在30～35mL/min之間的患者。然而,該藥在慢性腎臟病5期患者中已有少量的研究和觀察,但需進一步的臨床試驗。

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