巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面愈合中的作用研究進(jìn)展

郭敏 (綜述),徐祥,黃宏 (審校)

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷燒傷科,重慶 400010;2.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所,創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400042)

早在1975年,Leibovich和Ross在實(shí)驗(yàn)中就發(fā)現(xiàn),以巨噬細(xì)胞抗血清和氫化可的松去去除中性粒細(xì)胞后,傷口愈合過程卻無明顯影響。1980年,Leibovich等人又將巨噬細(xì)胞激除傷口局部的巨噬細(xì)胞后,傷口纖維形成和血管生成受阻,愈合明顯減慢。而以同樣的方法活劑葡聚糖加入傷口局部,發(fā)現(xiàn)局部的巨噬細(xì)胞明顯增多,并且血管生成提前,膠原合成增加,上皮形成加快,傷口牽張強(qiáng)度增加。近幾年的實(shí)驗(yàn)研究有相似結(jié)果,在大鼠皮膚傷局部直接加入活化巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)上清液,可導(dǎo)致傷口的膠原蛋白合成增加,傷口抗張強(qiáng)度增強(qiáng)。在老年個(gè)體,常因免疫功能低下、巨噬細(xì)胞功能不良導(dǎo)致創(chuàng)傷愈合延遲。由此可見,巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)中起著非常重要的作用。

巨噬細(xì)胞是創(chuàng)傷愈合和組織修復(fù)過程的“總指揮”(orchestra leader),對(duì)整個(gè)愈合過程具有不可替代的指導(dǎo)作用[1-3]。它通過吞噬作用、分泌一些酶以及產(chǎn)生活性基團(tuán)如:NO、O2+和H2O2等,繼續(xù)清除損傷細(xì)胞與變性壞死組織,殺滅細(xì)菌,起到清創(chuàng)作用;更主要它具有強(qiáng)大的分泌功能,合成釋放多種細(xì)胞因子和生長因子等生物活性物質(zhì),直接或間接地調(diào)控創(chuàng)面愈合過程,它是創(chuàng)傷愈合過程中主要細(xì)胞因子和生長因子的重要來源。巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子作用廣泛而且復(fù)雜,其中不但有促進(jìn)愈合的細(xì)胞因子,也有抑制愈合的細(xì)胞因子。它促進(jìn)創(chuàng)面愈合的生物學(xué)行為不僅發(fā)生在創(chuàng)傷愈合過程的炎癥、增殖階段,還參與創(chuàng)傷愈合的塑形期,并且與病理性瘢痕的形成也有顯著的相關(guān)性。它對(duì)膠原具有雙向的調(diào)節(jié)作用,既可刺激膠原纖維增生,又可促使膠原降解?？梢?巨噬細(xì)胞調(diào)控創(chuàng)面愈合的作用貫穿于愈合過程的始末,因此,巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面愈合中承擔(dān)了重要角色。見圖1。

1 巨噬細(xì)胞的浸潤與活化

正常皮膚組織中巨噬細(xì)胞甚少,僅約1～2個(gè)/mm2,而在創(chuàng)面修復(fù)期則可多達(dá)正常的5倍。正常皮膚組織中的巨噬細(xì)胞和血管中的單核細(xì)胞處于未活化狀態(tài)。而未活化巨噬細(xì)胞的吞噬功能和分泌細(xì)胞因子的能力很有限,巨噬細(xì)胞受到某些物質(zhì)刺激后即可被活化。巨噬細(xì)胞一旦活化后不僅其吞噬功能顯著增強(qiáng),同時(shí),細(xì)胞代謝和分泌能力也顯著增強(qiáng),合成分泌一系列生長因子和細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)損傷組織中血管再生、成纖維細(xì)胞功能和細(xì)胞外基質(zhì)的生成。

損傷后,繼血小板、中性粒細(xì)胞(傷后數(shù)分鐘-24小時(shí))之后,血液中的單核細(xì)胞在多種炎癥介質(zhì)趨化下很快到達(dá)創(chuàng)面,并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞和部分樹突狀細(xì)胞,發(fā)揮抗原提呈作用,激活獲得性免疫。通常巨噬細(xì)胞在傷后第1天開始增加,隨后數(shù)量逐漸增多,傷后2～4.

圖1 巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)中的主要作用Fig.1 The principal effects on tissue repair of macrophage

天數(shù)量最多,傷后第3天基本完全取代PMN成為創(chuàng)面最主要的免疫細(xì)胞。傷后第7天達(dá)到肉芽組織中細(xì)胞總數(shù)的80%以上,成為創(chuàng)面中數(shù)量最多、停留時(shí)間最長的一種炎癥細(xì)胞。巨噬細(xì)胞不僅在促進(jìn)創(chuàng)傷愈合由炎癥期向增生期轉(zhuǎn)化起著重要作用,而且也是創(chuàng)傷愈合由炎癥期向增生期轉(zhuǎn)化的重要標(biāo)志[4]。

在炎癥早期,外周血循環(huán)單核細(xì)胞在趨化因子的作用下募集至創(chuàng)面,炎癥早期由血小板合成分泌的如血小板源性生長因子(PDGF)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生中度的趨化效應(yīng)[5],創(chuàng)面早期浸潤活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)[1,6]、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1、2(macrophage inflammatory protein-1、2)TNF-α和 IL-1等都是巨噬細(xì)胞強(qiáng)有力的趨化因子。繼而在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞等釋放的炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞三烯、補(bǔ)體C5a、以及細(xì)菌產(chǎn)物如 LPS也有促進(jìn)單核細(xì)胞和PMN滲出的作用,而一些非炎癥介質(zhì)如結(jié)締組織生長因子FGF、PDGF以及血凝副產(chǎn)物如血纖維蛋白肽、降解的膠原碎片、彈力蛋白、激活的凝血酶等都具有刺激PMN和單核細(xì)胞滲出至創(chuàng)面的作用。

創(chuàng)面巨噬細(xì)胞的活化是在多種細(xì)胞因子的作用下而完成的。巨噬細(xì)胞的早期活化因子主要來自血小板,血小板釋放TGF-β、PDGF和血小板活化因子(PAF)均能激活巨噬細(xì)胞,而血小板分泌的這些細(xì)胞因子在創(chuàng)面中約12～14小時(shí)之內(nèi)就被滅活;此外,損傷的內(nèi)皮細(xì)胞也能分泌多種能刺激活化巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子,如TNF-α;活化的巨噬細(xì)胞本身也分泌 IL-1、IL-2、TNF-α、PDGF 和 T 淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ等細(xì)胞因子也能激活巨噬細(xì)胞;細(xì)菌產(chǎn)物也是巨噬細(xì)胞活化的重要刺激物[7];早期激活的巨噬細(xì)胞還能以旁分泌的形式進(jìn)一步激活其它巨噬細(xì)胞。

活化的巨噬細(xì)胞是執(zhí)行不同免疫功能的復(fù)雜細(xì)胞群體。目前至少發(fā)現(xiàn)了三種生物學(xué)功能不同的活化的巨噬細(xì)胞[7],它們執(zhí)行著不同的免疫功能。最早發(fā)現(xiàn)的是依賴于IFN-γ誘導(dǎo)的經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞(classically activated macrophage),IFN-γ和TNF-α或TNF誘導(dǎo)劑是經(jīng)典活化必須的兩個(gè)細(xì)胞因子。在有LPS存在時(shí)能合成分泌NO.這些經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為表面分子MHCⅡ和B27(CD86)的上調(diào)和提高了抗原呈遞和殺傷細(xì)胞內(nèi)病原體的能力。這些細(xì)胞遷移到炎癥部位,接觸病原體并降解它們。經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞具有重要的分泌功能,可以分泌多種促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNF-α等,還可以分泌IL-12和趨化因子CXCL9(Mig)和CXCL10(IP-10)。經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,參與Th1型免疫應(yīng)答。

其次,是替代性活化的巨噬細(xì)胞(alternatively activated macrophage),這類巨噬細(xì)胞受IL-4、IL-13、糖皮質(zhì)激素等的作用活化,甘露糖受體和清道夫受體上調(diào),而產(chǎn)生NO的能力下降,因此殺傷細(xì)胞內(nèi)病原體的能力下降。這類巨噬細(xì)胞主要參與調(diào)節(jié)創(chuàng)傷愈合、血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積的功能。提示它們的功能是參與組織修復(fù),而并非對(duì)病原體產(chǎn)生吞噬與殺傷效應(yīng)。

第三類活化巨噬細(xì)胞是Ⅱ型活化的巨噬細(xì)胞(Ⅱtype-activated macrophage)。這類巨噬細(xì)胞是在IgG免疫復(fù)合物存在的情況下,由誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞經(jīng)典活化的刺激分子來誘導(dǎo)活化的巨噬細(xì)胞。該類細(xì)胞活化也需要兩個(gè)信號(hào),第一個(gè)信號(hào)是Fcγ Rs的配體,第二個(gè)信號(hào)是TLRs的信號(hào)和通過CD40或CD44的信號(hào)。能合成分泌大量的IL-10是其最大的特點(diǎn),提示它們有重要的抗炎作用。Ⅱ型活化的巨噬細(xì)胞還能夠誘導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答。與經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞相同,Ⅱ型活化的巨噬細(xì)胞也能分泌IL-1、IL-6、IL-10 、IL-12 和 TNF-α等細(xì)胞因子。

此外,按照創(chuàng)傷后損傷部位募集的巨噬細(xì)胞的功能將其分為3類[8]:殺傷巨噬細(xì)胞、炎性巨噬細(xì)胞和修復(fù)巨噬細(xì)胞。殺傷巨噬細(xì)胞主要行使吞噬異物、清除壞死組織碎片的功能;炎性巨噬細(xì)胞產(chǎn)生PDGF 、TGF-β、bFGF,趨化內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞遷移至創(chuàng)面,并刺激其增殖;修復(fù)巨噬細(xì)胞分泌PDGF和胰島素樣生長因子,參與創(chuàng)面細(xì)胞外基質(zhì)改造和重塑。炎性巨噬細(xì)胞和修復(fù)巨噬細(xì)胞之間的平衡是修復(fù)成功的關(guān)鍵,它們是參與組織修復(fù)重要的細(xì)胞群體。

創(chuàng)面組織中的巨噬細(xì)胞活化后,分泌大量細(xì)胞因子通過自分泌和旁分泌的形式進(jìn)而對(duì)巨噬細(xì)胞的浸潤與活化進(jìn)行放大,確保了機(jī)體在創(chuàng)傷后能迅速調(diào)動(dòng)大量巨噬細(xì)胞參與創(chuàng)面修復(fù)。

2 巨噬細(xì)胞對(duì)創(chuàng)傷愈合過程的調(diào)控

巨噬細(xì)胞一方面作為炎癥階段主要的吞噬細(xì)胞,負(fù)責(zé)清除損傷細(xì)胞和病原體等;另一方面釋放多種生物活性物質(zhì)調(diào)控創(chuàng)傷愈合過程。活化后的巨噬細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子參與創(chuàng)面修復(fù)。通過合成分泌 PDGF 、EGF 、TGF-α、TGF-β、IL-1、肝素結(jié)合表皮生長因子(HB-EGF)、巨噬細(xì)胞衍生生長因子(MDGF)、野生型 P53活化片段(WAF)等,趨化修復(fù)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,刺激成纖維細(xì)胞的有絲分裂和新生血管的形成,以促進(jìn)肉芽組織形成。實(shí)驗(yàn)表明,阻斷傷口巨噬細(xì)胞的浸潤、活化會(huì)嚴(yán)重阻礙組織的修復(fù)。Shirafuji等[9]發(fā)現(xiàn),巨噬細(xì)胞浸潤受阻是手術(shù)后病人傷口愈合受阻的一個(gè)重要原因。

2.1 巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌作用

炎癥是機(jī)體抵御外來感染、創(chuàng)傷等的保護(hù)反應(yīng),強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)本身可造成組織過度損傷,從而影響創(chuàng)面的修復(fù)過程。巨噬細(xì)胞在修復(fù)炎癥期的突出作用表現(xiàn)在巨噬細(xì)胞能識(shí)別并清除壞死組織、細(xì)胞碎片和病原體,清理創(chuàng)面,為修復(fù)作準(zhǔn)備。而另一方面,通過清除病原體和壞死組織巨噬細(xì)胞可以限制炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。病原體和異物刺激的持續(xù)存在,將導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的過度激活,合成分泌促炎細(xì)胞因子增加,從而加重組織損傷。因此,可以說炎癥反應(yīng)是雙刃劍,既有保護(hù)作用,又有破壞效應(yīng),而作為主要炎癥效應(yīng)細(xì)胞的巨噬細(xì)胞數(shù)量和激活程度決定了炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。

在創(chuàng)面清創(chuàng)過程中,巨噬細(xì)胞在接觸到細(xì)菌、異物、衰亡的細(xì)胞時(shí),即伸出偽足將其粘附和包圍,并吞入胞質(zhì)形成吞噬小體和吞飲泡。吞噬小體與初級(jí)溶酶體接觸、融合,成為次級(jí)溶酶體,溶酶體酶消化分解異物,殘留的異物則形成殘余體。此外,巨噬細(xì)胞吞噬作用可通過Fc受體、C3受體介導(dǎo)促進(jìn)其更強(qiáng)的免疫吞噬功能,吞噬壞死組織、崩解的中性粒細(xì)胞和細(xì)菌崩解產(chǎn)物。巨噬細(xì)胞不表達(dá)髓過氧化物酶,但它通過產(chǎn)生NO繼續(xù)殺滅創(chuàng)面細(xì)菌。激活巨噬細(xì)胞一氧化氮合成酶(iNOS)產(chǎn)生 NO,通過TNF-α和IL-1與過氧化物氧自由基相互作用產(chǎn)生毒性更強(qiáng)的過氧化亞硝酸鹽和羥基;激活的巨噬細(xì)胞合成和釋放的多種活性因子如IL-1、淋巴細(xì)胞活化因子等發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用,殺傷靶細(xì)胞。

2.2 巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)中血管形成中的重要調(diào)節(jié)作用

血管生成是組織修復(fù)的前提和基礎(chǔ),是創(chuàng)傷修復(fù)過程中的重要環(huán)節(jié)。修復(fù)創(chuàng)面的肉芽組織中含有大量的新生血管。新生血管的形成主要是由內(nèi)皮細(xì)胞遷移和分裂增殖而完成。激活的巨噬細(xì)胞分泌大量的促血管生成因子,主要有成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)、TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子(VEGFs)、血小板源生長因子(PDGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、胰島素樣生長因子(IGF-l)、IL-10、IL-8和 IL-6等。例如 VEGF、IL-6和 IL-8通過趨化、募集內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)創(chuàng)面,而VEGF、FGF、TGF-α和TGF-β等細(xì)胞因子通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化而促進(jìn)新生血管形成。其中VEGF和bFGF是巨噬細(xì)胞分泌的早期最主要的血管生長刺激因子,對(duì)血管生成有強(qiáng)烈的促進(jìn)作用。bFGF在創(chuàng)傷修復(fù)早期(24小時(shí)內(nèi))升高,與 bFGF不同,VEGF的高水平不出現(xiàn)在創(chuàng)傷早期,它通常在創(chuàng)傷后7天才達(dá)到高峰,因此,VEGF是持續(xù)誘導(dǎo)血管生長的主要刺激因子,它與bFGF均參與血管EC遷移、增殖和管樣結(jié)構(gòu)的形成。早有實(shí)驗(yàn)證明,從傷口分離出的巨噬細(xì)胞注入兔角膜,能明顯誘導(dǎo)血管形成。

浸潤在創(chuàng)傷組織中的巨噬細(xì)胞還可以分泌cathelicidin多肽,這種多肽達(dá)到一定濃度后,直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)新生血管形成[10]。

此外,巨噬細(xì)胞除分泌細(xì)胞因子影響血管內(nèi)皮的生成外,還通過影響細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的生成而調(diào)節(jié)血管的形成。因內(nèi)皮趨化、遷移需要血管內(nèi)皮基膜和局部基質(zhì)的降解,巨噬細(xì)胞可通過釋放金屬蛋白酶(MMPs,如膠原酶)、彈性蛋白酶和絲氨酸蛋白酶等降解基質(zhì)。而另一方面,通過合成部分基質(zhì)分子如纖維連接蛋白(fibronectin,Fn)等改變基質(zhì)的組成,或通過釋放單核細(xì)胞因子等作用來調(diào)節(jié)基質(zhì)成分,有利于血管形成。在血管生成早期,絲氨酸蛋白酶如組織型(t-PA)和尿激酶型(和u-PA)纖溶酶原激活物激活的纖溶酶,與MMPs共同作用,除了水解基底膜,利于EC遷移和管樣結(jié)構(gòu)的形成外,還可以促進(jìn)白細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等向血管生成部位遷移。這些細(xì)胞到達(dá)后,蛋白水解酶繼續(xù)作用促進(jìn)血管成熟。新生血管成熟的特征為新的基底膜沉積和EC增殖下調(diào)。同時(shí),血管內(nèi)皮分泌MMPs量開始降低,而組織抑制物TIMP及其蛋白含量升高,這不僅可阻斷微血管繼續(xù)生成,以及穩(wěn)定已生成的微血管并防止其退化[11]。同時(shí),也有利于基質(zhì)重塑和新生血管成熟[13]。

創(chuàng)面愈合過程中新生血管生長是一個(gè)高度受控和有序的過程。在正常的創(chuàng)傷愈合過程中,高度增生的毛細(xì)血管會(huì)在愈合完成時(shí)迅速退化。要完成這一退化過程,誘導(dǎo)因子和抑制因子之間的平衡須恢復(fù)到毛細(xì)血管退化和EC重新靜止這一水平。巨噬細(xì)胞可在新生毛細(xì)血管消退階段分泌有助于毛細(xì)血管退化的細(xì)胞血小板反應(yīng)素1(thrombospondin 1,TSP-1)。新近報(bào)道TSP-1可以在炎癥反應(yīng)早期減少巨噬細(xì)胞的聚集和MCP-1的分泌,TSP-1缺陷小鼠的血管生成增加[14]。

2.3 巨噬細(xì)胞對(duì)成纖維細(xì)胞的調(diào)節(jié)

成纖維細(xì)胞是組織修復(fù)的主要功能細(xì)胞,巨噬細(xì)胞主要通過釋放的一系列生物活性物質(zhì)對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖、功能起著重要的調(diào)節(jié)作用,并且巨噬細(xì)胞在愈合的不同時(shí)期分泌不同的產(chǎn)物,對(duì)成纖維細(xì)胞起雙向調(diào)節(jié)作用。一方面是促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖的活性物質(zhì)如巨噬細(xì)胞源性生長因子(macrophagede derived growth factor,MDGF)、IL-1、EGF 、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast grow th factor,FGF)、前列腺素E2等外;另一方面是分泌抑制成纖維細(xì)胞增殖活性的物質(zhì)如干擾素γ、TGF-β、前列腺素E2(PGE2)和IL-6等[14,15];巨噬細(xì)胞還分泌一些細(xì)胞因子如 TNF-α、IL-1、TGF-β等它們?cè)诓煌膭┝亢筒煌臈l件下對(duì)成纖維細(xì)胞起不同的調(diào)節(jié)作用,甚至是相反的結(jié)果。因此,巨噬細(xì)胞對(duì)成纖維細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是所有分泌產(chǎn)物的綜合作用的結(jié)果。但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)傷口局部注射巨噬細(xì)胞具有促進(jìn)血管化、提高膠原含量、增強(qiáng)傷口抗裂強(qiáng)度等作用,而這些作用又可被相應(yīng)的單克隆抗體所抑制。由此表明:傷口愈合過程中,巨噬細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子的綜合效應(yīng)是促進(jìn)組織愈合的作用占主導(dǎo)地位。巨噬細(xì)胞在肉芽組織增生期不僅是數(shù)量最多的細(xì)胞成分,而且它能高表達(dá)PDGF、bFGF和 TGF-β等細(xì)胞因子。表明巨噬細(xì)胞在成纖維細(xì)胞增殖和膠原生成中起著重要作用。

手術(shù)切口模型的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),術(shù)后的腹腔巨噬細(xì)胞比正常腹腔的巨噬細(xì)胞具有明顯刺激成纖維細(xì)胞增殖的作用。術(shù)后腹腔巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)上清液對(duì)成纖維細(xì)胞有明顯的促增殖作用,尤其以術(shù)后4天、7天的巨噬細(xì)胞上清液為最顯著,而術(shù)后28天的作用下降,與術(shù)前的巨噬細(xì)胞上清液無差別。對(duì)術(shù)后巨噬細(xì)胞培養(yǎng)上清液的提取物進(jìn)行研究,其結(jié)論基本一致。即術(shù)后5天的提取物對(duì)腹膜組織修復(fù)細(xì)胞的促增殖作用最強(qiáng),術(shù)后2天、10天的作用不明顯。從皮膚創(chuàng)面直接獲取巨噬細(xì)胞,觀察其培養(yǎng)上清液對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成的影響,發(fā)現(xiàn)在傷后4、7、21、28天中有一個(gè)從弱到強(qiáng)再到弱的趨勢,與創(chuàng)傷愈合的進(jìn)程是一致的。這些研究結(jié)果都表明巨噬細(xì)胞在創(chuàng)傷愈合的不同時(shí)期可分泌不同的產(chǎn)物,對(duì)成纖維細(xì)胞起雙向調(diào)節(jié)作用。

2.4 巨噬細(xì)胞對(duì)(纖維組織形成的影響)膠原纖維合成的調(diào)節(jié)

巨噬細(xì)胞參與了創(chuàng)面修復(fù)的重塑期。巨噬細(xì)胞通過分泌的生長因子PDGF、IGF-1、bFGF引起纖維增生,另一方面它分泌合成酶類如彈性蛋白酶、纖溶酶原激活劑和膠原酶等降解基質(zhì),調(diào)節(jié)基質(zhì)形成。其中,降解膠原的酶主要為膠原酶。例如,巨噬細(xì)胞可直接產(chǎn)生一些基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)[16],或者通過釋放VEGF誘導(dǎo)MMPs在內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生。巨噬細(xì)胞雖能分泌膠原酶,但分泌量少而作用小,巨噬細(xì)胞在重塑期的調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌更多的膠原酶。膠原酶正常時(shí)處于非活化狀態(tài),能被巨噬細(xì)胞的產(chǎn)物所活化和調(diào)節(jié),如纖溶酶原激活劑(Plasminogen activator)使纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶,后者末活化的膠原酶變成活化的膠原酶。然而活化的膠原酶和纖維蛋白溶酶可被α 2-巨球蛋白所抑制。這種活化和抑制的系統(tǒng)被認(rèn)為是膠原降解的一種控制調(diào)節(jié)機(jī)制。膠原分子一經(jīng)膠原酶解離,由巨噬細(xì)胞釋放蛋白酶(如纖維蛋白溶酶)進(jìn)一步將其消化成碎片和游離氨基酸。膠原的生成和降解能否達(dá)到平衡與創(chuàng)面修復(fù)結(jié)局密切相關(guān)。組織修復(fù)過度將導(dǎo)致局部產(chǎn)生大量膠原基質(zhì)降解減少而形成臨床上常見的瘢痕[17];組織修復(fù)不足即基質(zhì)降解過度將會(huì)導(dǎo)致難愈創(chuàng)面。此外,巨噬細(xì)胞降解膠原的作用還受某些因素的影響,如糖皮質(zhì)激素抑制巨噬細(xì)胞向傷處游走,類固醇激素抑制巨噬細(xì)胞釋放膠原酶和纖維蛋白溶酶原的活化物質(zhì)。由此可見,巨噬細(xì)胞在傷口愈合中,對(duì)平衡膠原代謝方面起著復(fù)雜而重要的作用。

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