血糖波動與糖尿病大血管病變的相關(guān)研究*

申虎威，李 燕，邢 莉，楊愛萍

(長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西 長治 046000)

慢性持續(xù)性高血糖和波動性高血糖是糖尿病(diabetes mellitus，DM)糖代謝紊亂的兩種表現(xiàn)形式，也是導(dǎo)致DM慢性并發(fā)癥的重要因素。然而有證據(jù)表明，相對于持續(xù)性高血糖，波動性高血糖更能增加DM患者發(fā)生慢性血管并發(fā)癥的危險性[1，2]。但是有關(guān)波動性高血糖對DM患者動脈粥樣硬化病變以及靶器官損害的影響尚未見報道。本研究通過對3組不同糖耐量受試者進(jìn)行動態(tài)血糖監(jiān)測和頸動脈超聲檢查，探討波動性高血糖與DM動脈粥樣硬化大血管病變的關(guān)系。

材料和方法

1 研究對象

對我院門診及住院部有血糖升高危險的受試者進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量實驗(oral glucose tolerance test，OGTT)，按1999年WHO關(guān)于DM診斷分型標(biāo)準(zhǔn)，將其分為糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)組;糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)組和新診斷2型糖尿病(newly diagnosed type 2 diabetes，T2DM)組。

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 有糖尿病家族史;既往體檢空腹或餐后血糖異常但未明確診斷;年齡大于50歲;有心血管疾病家族史或已患心血管疾病，或高血壓病;血脂異常史;肥胖者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行過任何方式的血糖干預(yù);使用或使用過影響糖代謝的藥物;有糖尿病急性并發(fā)癥或其它影響糖代謝的疾病;不愿參加本研究者。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，實驗前均告知受試者試驗的性質(zhì)、目的以及可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。

2 檢測方法

2.1 臨床指標(biāo)的測定 所有受試者于清晨空腹測量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓，計算體重指數(shù)(body mass index，BMI)，抽血檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS，化學(xué)發(fā)光法)、血脂(奧林巴斯全自動生化分析儀測定)、糖化血紅蛋白(HbA1c，低壓液相色譜法)，之后采用75 g無水葡萄糖負(fù)荷，120 min后取血測血糖(2 h postprandial plasma glucose，2hPG)，記錄吸煙史、既往史和現(xiàn)病史，計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA －IR)。

2.2 動態(tài)血糖監(jiān)測 采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system，CGMS，Medtronic MiniMed公司)對受試者進(jìn)行連續(xù)3 d的血糖監(jiān)測，通過監(jiān)測皮下組織間液的葡萄糖濃度反映血糖水平，監(jiān)測范圍為2.2－22.2 mmol/L。感應(yīng)探頭置于腹部皮下，每10 s接受1次電信號，每24 h可獲得288個測定值。同時，每天至少輸入4次指端血糖值進(jìn)行校正。

2.3 CGMS評估參數(shù) (1)平均血糖(mean blood glucose，MBG)及標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD):受試者CGMS 24 h監(jiān)測期間共288個測定值的平均值及其SD。(2)日內(nèi)平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)[3]:受試者24 h 血糖波動幅度大于1個SD的血糖波動，以波動峰值到谷值的方向計算其波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值，并統(tǒng)計其波動次數(shù)(numbers of glycemic excursion，NGE)。(3)日間血糖平均絕對差(mean of daily differences，MODD)[4]:受試者2 個連續(xù)24 h監(jiān)測期間CGMS相匹配測定值間的平均絕對差。

2.4 頸動脈超聲檢查[5]采用惠普5500彩色血管超聲診斷儀檢查，探頭頻率為7.0 MHz。受試者平臥，頭轉(zhuǎn)向?qū)?cè)，充分暴露頸總動脈，由專業(yè)醫(yī)師測定左右2側(cè)頸動脈指標(biāo)。檢測項目:(1)頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima－media thickness，IMT):取距頸動脈竇口1 cm處為檢查點，測定IMT;如在頸部暴露的頸動脈可視范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜中層明顯增厚，則測量記錄其為最厚IMT。(2)在頸動脈可視范圍以內(nèi)，從縱軸和橫軸方向觀察斑塊。(3)觀察內(nèi)皮的光滑度和連續(xù)性。平均IMT為左右2側(cè)的平均值。以平均IMT大于或等于0.9 mm定義為異常，賦值為1，正常賦值為0;IMT或最大IMT大于或等于1.3 mm定義為斑塊;內(nèi)膜連續(xù)性:光滑程度好，連續(xù)且無間斷或粗糙，為0，較差者為1，明顯不佳者為2;內(nèi)膜連續(xù)性為雙側(cè)積分值相加。AS積分=內(nèi)膜連續(xù)性+平均IMT異常增厚×2+斑塊出現(xiàn)的側(cè)數(shù)(1側(cè)或2側(cè))×3。

3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示。計量資料組間和計數(shù)資料組間差異性比較分別采用單因素方差分析與χ2檢驗。平均IMT和AS積分與主要參數(shù)的關(guān)系采用多元逐步回歸分析。

結(jié) 果

1 各組臨床生化指標(biāo)比較

由表1可見，共有141人納入研究，其中NGT有39例，IGT有48例，T2DM有54例。3組間性別、吸煙狀況、BMI、DBP和LDL－C無顯著差異，但HOMA－IR、FINS、2hPG、SBP、TG、HDL －C 以及高血壓、冠心病、中風(fēng)等大血管并發(fā)癥的發(fā)生率均逐漸升高，且各組間差異顯著(P＜0.05，P＜0.01)。FPG、HbA1c、TC指標(biāo)IGT組與NGT組相當(dāng)，T2DM組則明顯升高(P＜0.05，P＜0.01)。T2DM組與IGT組比較，年齡、SBP、HDL－C差異無顯著，但都較NGT組增高(P＜0.05)。

2 CGMS監(jiān)測指標(biāo)比較

由表2可見，與NGT組相比，IGT組和T2DM組的血糖波動幅度明顯增大，MBG、SD、MAGE、NGE、MODD依次增高(P＜0.01)，其中，IGT組分別增加了 17.31%、50.60%、65.48%、6.98% 及 14.63%，T2DM組分別增高 99.26%、181.93%、189.34%、16.28%及59.76%，但I(xiàn)GT組與NGT組的NGE差異無顯著;與IGT組相比，T2DM組的MBG、SD、MAGE、MODD 和 NGE 分別增至1.70、1.87、1.75、1.39(均P＜0.01)和1.07倍(P＜0.05);3組間以T2DM組血糖波動最明顯。

表1－1 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－1.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group()

表1－1 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－1.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group()

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.CHD:coronary heart disease.

Group n(M/F) Age(year) Smoking(%) Hypertension(%) CHD(%) Stroke(%)NGT 39(22/17) 54.1 ±6.5 13(30.77%) 11(28.21%) 7(17.95%) 5(12.82%)IGT 48(26/22) 59.7 ±8.3* 15(31.25%) 19(39.58%)＊＊ 13(27.08%)＊＊ 9(18.75%)*T2DM 54(30/24) 62.5 ±7.1* 19(35.19%) 30(55.56%)＊＊▲▲ 19(35.19%)＊＊▲▲ 13(24.07%)＊▲

表1－2 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－2.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group(.n=141)

表1－2 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－2.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group(.n=141)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲▲P ＜0.01 vs IGT group.

Group BMI(kg/m2) DBP(mmHg) SBP(mmHg) FINS(mIU/L) HOMA－IR FPG(mmol/L)NGT 21.4 ±3.2 75 ±16 120 ±10 5.97 ±1.32 1.39 ±0.37 5.13 ±0.62 IGT 24.8 ±2.5 79 ±13 133 ±16* 7.05 ±2.26* 1.76 ±0.46* 5.61 ±0.47 T2DM 25.5 ±3.6 83 ±10 137 ±15* 9.46 ±3.07＊▲▲ 3.67 ±0.95＊▲▲ 9.74 ±1.15＊＊▲▲

表1－3 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－3.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group(.n=141)

表1－3 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－3.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group(.n=141)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.

Group 2hPG(mmol/L) HbA1c(%) TG(mmol/L) TC(mmol/L)LDL－C(mmol/L)HDL－C(mmol/L)NGT 5.76 ±0.93 5.27 ±1.86 1.23 ±0.64 4.42 ±0.872.37 ±0.53 1.38 ±0.52 IGT 9.12 ±1.42＊＊ 5.64 ±1.34 1.45 ±1.02* 4.61 ±1.21 2.61 ±0.42 1.21 ±0.91*T2DM 14.67 ±2.61＊＊▲ 8.16 ±2.18＊＊▲▲ 2.36 ±0.54＊＊▲▲ 5.38 ±0.58＊＊▲ 2.54 ±0.83 1.16 ±0.29*

表2 NGT、IGT和T2DM組CGMS監(jiān)測指標(biāo)比較Table2.Comparison of CGMS parameters among three groups()

表2 NGT、IGT和T2DM組CGMS監(jiān)測指標(biāo)比較Table2.Comparison of CGMS parameters among three groups()

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.

Group n MBG(mmol/L) SD(mmol/L) MAGE(mmol/L) NGE(t/d) MODD(mmol/L)NGT 39 5.43 ±0.65 0.83 ±0.37 1.97 ±0.68 4.3 ±0.30.82 ±0.18 IGT 48 6.37 ±0.93＊＊ 1.25 ±0.58＊＊ 3.26 ±1.06＊＊ 4.6 ±0.6 0.94 ±0.25＊＊T2DM 54 10.82 ±1.31＊＊▲▲ 2.34 ±0.27＊＊▲▲ 5.70 ±1.61＊＊▲▲ 5.0 ±0.4＊▲ 1.31 ±0.47＊＊▲

3 動脈粥樣硬化指標(biāo)比較

由表3可見，IGT組和T2DM組的IMT指標(biāo)、內(nèi)膜連續(xù)性、斑塊陽性率以及AS積分均高于NGT組，差異顯著(P＜0.05，P＜0.01);T2DM組斑塊陽性率與IGT組無明顯差異，但其余指標(biāo)與IGT組均有顯著差異(P＜0.05，P＜0.01)?？傮w而言，從NGT組到IGT組再到T2DM組，各動脈粥樣硬化指標(biāo)呈逐漸增加的趨勢。

表3 NGT、IGT和T2DM組動脈粥樣硬化指標(biāo)比較Table3.Comparison of atherosclerosis parameters in three groups()

表3 NGT、IGT和T2DM組動脈粥樣硬化指標(biāo)比較Table3.Comparison of atherosclerosis parameters in three groups()

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.AS:atherosclerosis.

Intima smoothness AS score Case of plaque NGT 39 0.73 ±0.18 0.87 ±0.25 1.42 ±0.64 2.21 ±0.65 5(12.82%)Group n Mean IMT(mm) Maximal IMT(mm)IGT 48 0.81 ±0.27* 1.03 ±0.34* 2.01 ±0.35＊＊ 3.12 ±0.73* 11(22.92%)＊＊T2DM 54 1.02 ±0.24＊▲ 1.18 ±0.52＊＊ 2.47 ±0.82＊＊▲▲ 4.39 ±1.01＊＊▲ 16(29.61%)＊＊

4 多變量分析

分別以平均IMT和AS積分為因變量，年齡、性別、吸煙與否、BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL － C、HDL－C、HOMA － IR、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、MODD指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，α=0.05水平進(jìn)入。由于自變量HOMA－IR呈偏態(tài)分布，取自然對數(shù)符合正態(tài)分布后再進(jìn)行分析。結(jié)果顯示頸動脈平均IMT和AS積分與MAGE密切相關(guān)，見表4。

表4 頸動脈平均IMT和AS積分作為因變量的多元逐步分析結(jié)果Table4.Multiple stepwise regression analysis of IMT and AS score

討 論

糖尿病大血管病變以多部位、迅速發(fā)展的動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)為特點，是糖尿病患者死亡和致殘的重要原因。頸動脈位置表淺、容易觀察，是全身 AS的“窗口”。研究已證實，頸動脈IMT增厚與心腦血管動脈粥樣硬化緊密相關(guān)[6]。無創(chuàng)性高分辨率B超檢測頸動脈IMT在一定程度上能反映血管AS的范圍和程度，是心腦血管疾病的重要預(yù)測因子，也可作為觀察糖尿病大血管病變的替代指標(biāo)。本研究結(jié)果也顯示，頸動脈IMT、斑塊發(fā)生率等AS指標(biāo)在NGT組、IGT組與T2DM組間有顯著差異，其中以T2DM組增加最明顯;同時3組高血壓、冠心病和腦血管意外的發(fā)生率也逐漸升高，提示頸動脈粥樣硬化與糖尿病大血管病變緊密相關(guān)，頸動脈超聲是觀察和評估糖尿病大血管病變的有效手段之一。

高血糖是DM的標(biāo)志，也是AS的危險因素，它對組織器官的損害主要通過慢性持續(xù)高血糖和血糖波動2種方式體現(xiàn)。目前研究已清楚顯示血糖波動導(dǎo)致DM慢性并發(fā)癥的病理生理機制，并提示血糖水平漂移對DM慢性并發(fā)癥危險性的作用可能超過血糖絕對水平的作用。早在20世紀(jì) Service等[7]就已提出MAGE能真正反映體內(nèi)血糖波動而不是離散程度，并體現(xiàn)血糖波動對機體組織器官損害的權(quán)重大小，可作為評估日內(nèi)血糖波動幅度的參數(shù)。目前，MAGE是公認(rèn)反映血糖波動的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。但是，以往的血糖監(jiān)測方法只能測出靜態(tài)、瞬時的血糖值，很難觀測人體的血糖波動情況。CGMS通過記錄24 h血糖的動態(tài)變化，可精確評估DM患者血糖漂移的特征。本研究利用CGMS對不同糖耐量人群的監(jiān)測結(jié)果顯示:IGT患者已經(jīng)存在明顯的血糖波動，到DM階段，血糖波動的次數(shù)與幅度進(jìn)一步增加，表明從NGT到IGT再發(fā)展至DM，不但血糖水平明顯增高，而且血糖波動幅度也逐漸增大，波動性高血糖是糖代謝紊亂加重的征象之一。本研究進(jìn)一步作影響AS的多元相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，MAGE進(jìn)入方程，與頸動脈IMT和AS積分呈正相關(guān)，提示血糖波動越大，頸動脈IMT越厚，AS積分越高，AS血管病變發(fā)生率越高，即血糖波動大的DM患者發(fā)生AS大血管并發(fā)癥的危險性高。可見，血糖波動與AS緊密相關(guān)，是糖尿病患者AS血管病變的影響因素之一。目前認(rèn)為，波動性高血糖有獨立于血糖水平之外的血管損傷作用，可通過急、慢性作用加重血管損害。急性作用為瞬時葡萄糖高峰與血糖波動引起內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的急性損害或經(jīng)氧化應(yīng)激的直接毒性作用;慢性作用通過升高HbA1c和糖基化終末產(chǎn)物水平，引起AS。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平與大動脈內(nèi)膜增厚有關(guān)，并提出 HbA1c是構(gòu)成 AS的決定因子[9]。然而，Temelkova－ Kurktschiev等[10]研究顯示:異常的CIMT與2 h血糖水平相關(guān)性最強，而僅當(dāng)血糖波動較大(負(fù)荷后血糖升幅5.06－11.04 mmol/L)時HbA1c才與IMT呈正比。與上述結(jié)論一致的是，本研究也發(fā)現(xiàn)，除了年齡、吸煙、高血脂等傳統(tǒng)影響因素以外，平均IMT和AS積分與2hPG顯著相關(guān)。目前已知餐后高血糖是引起DM患者血糖波動的主要因素之一，因此，從這一層意義上來說，該結(jié)果也反映出血糖波動是糖尿病AS病變不可或缺的因素。但是，HbA1c作為監(jiān)測DM患者長期血糖控制的金指標(biāo)，我們的研究未顯示平均IMT和AS積分與其相關(guān)，考慮可能是本研究樣本量偏小所以研究結(jié)果顯示的血糖波動值(負(fù)荷后血糖升幅＜5.06 mmol/L)偏小所致，此相關(guān)性尚需大樣本的臨床研究進(jìn)一步論證。

總之，本研究結(jié)果表明，波動性高血糖與DM大血管病變密切相關(guān)，可能是DM大血管病變的危險因素之一。血糖波動越大，T2DM患者并發(fā)AS大血管并發(fā)癥的危險性越高。因此，對T2DM患者高血糖的治療策略，既要控制血糖水平，也要積極降低血糖波動幅度，以更精細(xì)、全面地調(diào)節(jié)糖代謝，延緩慢性大血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，提高生存率。

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