N-甲基-D-天冬氨酸受體在可卡因成癮中作用的研究進(jìn)展

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N-甲基-D-天冬氨酸受體在可卡因成癮中作用的研究進(jìn)展

賈祥磊張繼川

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500)

關(guān)鍵詞〔〕可卡因；成癮；NMDA受體；可塑性

第一作者：賈祥磊(1985-)，男，在讀碩士，主要從事神經(jīng)電生理研究。

活動(dòng)依賴的突觸傳遞能效的改變，在多種記憶學(xué)習(xí)中起著重要的作用。藥物成癮的過程中，往往伴隨著突觸傳遞效能的改變。研究發(fā)現(xiàn)，參與成癮的分子機(jī)制與突觸可塑性的分子機(jī)制有很大重合。有觀點(diǎn)認(rèn)為成癮是一種異常的學(xué)習(xí)記憶行為。在可卡因成癮中，不僅在不同腦區(qū)有突觸可塑性的產(chǎn)生，而且興奮性突觸可塑性的分子開關(guān)-N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)的組成及其生理特性都發(fā)生了改變，提示了NMDA受體在藥物成癮的作用比較復(fù)雜。本文旨在回顧NMDA受體在成癮中所起的作用。

1NMDA受體

1.1NMDA受體概述NMDA是神經(jīng)元中一種重要的配體依賴的電壓門控的選擇性鈣離子通道，且具有電壓依賴性的Mg2+阻斷特性NMDA受體對(duì)鈣離子的高通透性這一特性，使得NMDA受體在興奮毒性和突觸的可塑性方面具有重要的作用。

1.2NMDA受體的組成及分布NMDA受體作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性谷氨酸受體，幾乎在全腦都有分布，其中以海馬、大腦皮質(zhì)、紋狀體、杏仁體等部位分布最多〔1，2〕。NMDA 受體主要由NR1、NR2、NR33種類型的亞基構(gòu)成，它們又可通過基因的選擇性剪接產(chǎn)生多種不同亞單位的組合。NMDA 受體主要由4個(gè)亞基形成異源四聚體結(jié)構(gòu)。通常有兩個(gè)NR1亞基和兩個(gè)NR2或者NR3亞基組成，NR1又有8種不同的亞單位(NR1-1a/b-4a/b)，它們來源于同一基因，由于剪切部位的不同而生成。由于NR1 亞基廣泛存在于人的大腦之中，因此，在腦部發(fā)育的整個(gè)階段，其表達(dá)一直發(fā)揮著重要作用，NR1隨海馬區(qū)的發(fā)育，在不同的時(shí)期，NR1表達(dá)不一。但是NR1 的表達(dá)總體上呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)，在嬰兒3 w時(shí)，NR1 的表達(dá)升至高峰，然后再平穩(wěn)下降〔3，4〕。NR2亞基有NR2A、NR2B、NR2C、NR2D等亞型，NR2亞基的分布會(huì)隨著人體的發(fā)育而變化，在胚胎期，NR2 亞基主要表現(xiàn)為NR2B 和NR2D，其中NR2B幾乎遍布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而NR2D則分布于腦干和間腦〔5，6〕。出生后，隨著發(fā)育NR2A表達(dá)逐漸增高〔7〕。NR3主要存在于正在發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。NR3主要有NR3A和NR3B亞基，NR3A 胚胎時(shí)表達(dá)較低，但出生后快速的提升，而在青春期至成年期時(shí)又出現(xiàn)減少，它主要存在于海馬、丘腦以及皮質(zhì)中；而NR3B 主要存在于脊髓軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中〔8〕。

1.3NMDAR與突觸可塑性NMDA受體在多種神經(jīng)系統(tǒng)病理、生理過程中起著重要作用，參與許多復(fù)雜的病理和生理機(jī)制。NMDA受體的雙門控特性，使它在活動(dòng)依賴的突觸可塑性中像一個(gè)分子開關(guān)一樣，同時(shí)整合突觸前和突觸后的活動(dòng)。當(dāng)突觸后膜去極化，消除了Mg2+對(duì)NMDA受體的阻斷，Ca2+可通過突觸前釋放的谷氨酸結(jié)合的NMDA受體進(jìn)入胞內(nèi)。一般情況下，高頻刺激引起樹突棘內(nèi)的Ca2+濃度在短時(shí)間內(nèi)急劇升高，激活蛋白激酶(如Ca2+/鈣調(diào)蛋白酶Ⅱ)，磷酸化α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)，誘發(fā)長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)；相反，低頻刺激引起樹突棘內(nèi)Ca2+濃度中等程度升高，從而激活蛋白磷酸化酶(如calcineurin)，AMPAR去磷酸化，進(jìn)而誘發(fā)長時(shí)程抑制(LTD)〔9〕。

2可卡因成癮和NMDA受體

2.1可卡因與成癮假說可卡因(苯甲酰甲基芽子堿)是提取自古柯樹葉中的生物堿，具有很強(qiáng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用。低濃度的可卡因非選擇性地抑制電壓依賴的鈉離子通道，而高濃度的可卡因作用于中腦邊緣獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)，促進(jìn)中腦多巴胺的釋放，具有很強(qiáng)的成癮性。

中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)多巴胺能神經(jīng)元到伏隔核(NAc)的神經(jīng)纖維，被公認(rèn)為是大腦內(nèi)的獎(jiǎng)勵(lì)中樞。多巴胺釋放到突觸間隙后一部分被突觸間隙的兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)化酶(COMT)轉(zhuǎn)化為3甲基-氧酪胺(3MT)，隨后經(jīng)單氨氧化酶(MAO)氧化為高香草酸(HVA)，另外一部分則由突觸前膜上多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)重?cái)z取進(jìn)入突觸前。DAT先與多巴胺和Na+結(jié)合，再與Cl-結(jié)合，才能將多巴胺重?cái)z取入突觸前。而可卡因競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合到DAT的Na+結(jié)合位點(diǎn)，阻礙了多巴胺和DAT的結(jié)合，導(dǎo)致多巴胺在突觸間隙的持續(xù)增高〔10～12〕。中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)(MLDS)與藥物成癮及獎(jiǎng)賞關(guān)系十分密切。在小鼠中敲除DAT后則幾乎無法形成可卡因的自給藥行為，提示可卡因是通過抑制DAT的功能從而導(dǎo)致成癮的〔12〕。可卡因通過增加突觸間隙的多巴胺，激活細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷通路(cAMP)和鈣依賴的通路磷酸化環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)，調(diào)控下游一系列基因的轉(zhuǎn)錄。隨著可卡因的反復(fù)使用，導(dǎo)致這些效應(yīng)的逐漸累積，最終導(dǎo)致成癮〔13〕。

隨著成癮性藥物的使用，中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)會(huì)做出適應(yīng)性的改變，其突觸傳遞效能發(fā)生改變，同時(shí)在大腦的多個(gè)腦區(qū)也產(chǎn)生了突觸可塑性，所以成癮可以認(rèn)為是一種異常的學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)〔14，15〕。中科院徐林教授研究組提出了組合突觸可塑性是形成毒品異常記憶基礎(chǔ)假說，也可稱其為記憶形成的組合編碼假說〔16〕。

2.2可卡因與NMDA受體依賴的突觸可塑性NMDA受體在可卡因成癮中起著重要的作用，基因敲除NMDA受體組成亞基可消除可卡因誘導(dǎo)對(duì)多巴胺神經(jīng)元和GABA能神經(jīng)元的可塑性〔17〕，用藥阻斷NMDA受體后，也可降低了動(dòng)物對(duì)可卡因藥物的渴求〔18〕。NMDA受體在成癮過程中作用，更多地體現(xiàn)為對(duì)突觸可塑性的調(diào)控。

在離體腦片研究發(fā)現(xiàn)，可卡因輕微抑制AMPA受體介導(dǎo)的EPSC，單次給予可卡因24 h之后，在VTA區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元上誘導(dǎo)出AMPA受體介導(dǎo)的LTP，表現(xiàn)為投射到多巴胺能神經(jīng)元上的興奮性突觸中AMPA受體介導(dǎo)的電流的增強(qiáng)，這種LTP依賴NMDA受體的激活，維持時(shí)間在5～10 d，如果在單次可卡因暴露的同時(shí)注射MK801阻斷NMDA受體，則阻斷了LTP〔19〕。隨后有研究證實(shí)，NMDA受體所介導(dǎo)的LTP需要含有GluA1亞基的AMPA受體的插入〔14〕。

在正常情況下，突觸前刺激伴隨突觸后去極化誘導(dǎo)LTP，伴隨突觸后超極化則誘導(dǎo)了LTD。而單次可卡因暴露之后，突觸后去極化的配對(duì)不能誘導(dǎo)LTP，反而是突觸后超極化的配對(duì)刺激從LTD反轉(zhuǎn)為LTP〔20〕。

長期使用可卡因后，多巴胺能神經(jīng)元上興奮性突觸對(duì)配對(duì)刺激誘導(dǎo)的LTP更敏感，在對(duì)照組不能誘導(dǎo)LTP的少數(shù)配對(duì)刺激在長期可卡因組能誘導(dǎo)出NMDA受體依賴的LTP。這主要是由于長期可卡因暴露降低了VAT區(qū)多巴胺能神經(jīng)元上抑制性的輸入〔21〕。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NAc中表達(dá)D1受體的中型多棘神經(jīng)元偏好投射到VTA區(qū)GABA能神經(jīng)元，長期可卡因暴露使這條抑制性通路產(chǎn)生了LTP，降低了VTA區(qū)GABA神經(jīng)元的活動(dòng)使得DA神經(jīng)元去抑制〔22〕。而NAc的殼中的興奮性輸入在長期可卡因使用中產(chǎn)生的AMPA/NMDA電流比例的降低可能是有VTA中突觸可塑性的產(chǎn)生所導(dǎo)致的，如果敲除VTA區(qū)多巴胺神經(jīng)元上的NR1亞基，消除了可卡因誘導(dǎo)的VTA區(qū)多巴胺神經(jīng)元上的突觸可塑性，同時(shí)也消除了NAc神經(jīng)元上的突觸可塑性，顯著降低了戒斷后小鼠對(duì)可卡因的渴求〔17〕。

2.3可卡因與NMDA受體的改變?cè)诳煽ㄒ虺砂a過程中，不僅NMDA受體依賴的突觸可塑性發(fā)生了改變，NMDA受體本身的結(jié)構(gòu)和功能也有動(dòng)態(tài)的改變。

可卡因可以抑制多巴胺再攝取，而多巴胺受體激活會(huì)影響到NMDA受體的功能。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，激動(dòng)D1DR會(huì)抑制NMDA受體所介導(dǎo)的電流〔23，24〕，也有研究發(fā)現(xiàn)相反的結(jié)果〔25〕。這種D1DR激活對(duì)NMDA受體所介導(dǎo)的電流的作用可能存在年齡依賴性〔26〕。

可卡因?qū)MDA受體的作用相比而言更為復(fù)雜。在離體試驗(yàn)中，單次可卡因刺激在20 min后以依賴于D1/D5類多巴胺受體激活的方式增強(qiáng)了VTA區(qū)多巴胺神經(jīng)元NMDA受體介導(dǎo)的電流，這種增強(qiáng)來自于突觸后膜上NMDA受體的組成成分的變化，即包含NR2B受體亞基的NMDA受體插入增加。有研究發(fā)現(xiàn)，可卡因誘導(dǎo)的新插入的NMDA受體不僅包含NR2B亞基，還包括NR3B亞基。而包含NR3A亞基的NMDA受體對(duì)于可卡因誘導(dǎo)的AMPA受體可塑性是必須的〔27〕。單次可卡因暴露24 h后，利用雙光子技術(shù)光解籠合的谷氨酸，觀察VTA區(qū)DA神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)NMDA受體電流介導(dǎo)的單位電流顯著降低〔20〕。反復(fù)可卡因處理后，在NAc區(qū)域，人為給藥7 d或者14 d，戒斷24 h，NR1和NR2B都表現(xiàn)為表達(dá)減少〔28～30〕。而在給藥4～7 d后長期戒斷(14～21 d)的試驗(yàn)中，NR1、NR2A和NR2B表達(dá)上調(diào)〔30～35〕。在自給藥(10～21 d)后短期戒斷(1 d)試驗(yàn)中，NR1、NR2A和NR2B也表達(dá)上調(diào)〔23，36，37〕。可見這些變化與給藥方式、給藥時(shí)間長短及戒斷時(shí)長都密切相關(guān)。而在VTA區(qū)域，NR1幾乎都表達(dá)上調(diào)，與給藥方式和戒斷時(shí)間長短無關(guān)〔30，38，39〕。值得注意的是，多個(gè)實(shí)驗(yàn)室在對(duì)可卡因成癮患者進(jìn)行尸檢時(shí)同樣發(fā)現(xiàn)VTA區(qū)域NR1表達(dá)增加〔40〕。在自給藥的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在VTA區(qū)域AMPA/NMDA受體所介導(dǎo)的電流的比值增加，甚至在戒斷藥物90 d后這種增加依舊沒有衰退〔41〕。這種變化很可能是來自于突觸部位AMPA受體的表達(dá)上調(diào)，而不是NMDA受體數(shù)目的改變。實(shí)驗(yàn)表明，長期給藥后VTA神經(jīng)元上突觸部位的功能NMDA受體數(shù)目并未受影響〔42～44〕，而是NMDA受體的亞基組成有所變化〔27〕，這些亞基的變化為成癮的治療提供了思路。

3展望

可卡因成癮的機(jī)制是非常復(fù)雜的。目前研究者通過不同年齡段的動(dòng)物和不同的給藥方式來研究可卡因?qū)ν挥|可塑性的影響，試圖通過研究突觸可塑性來研究成癮的分子機(jī)制，為進(jìn)一步研究成癮的治療方法提供理論依據(jù)。在可卡因的成癮中，NMDA受體起到了關(guān)鍵的作用，這種作用為以往的中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)等經(jīng)典的理論提供了更詳盡的補(bǔ)充。當(dāng)然，可卡因成癮機(jī)制的研究還面臨著許多問題，因此深入闡明可卡因成癮的機(jī)制有待于后期的大量研究。

參考文獻(xiàn)4

1Jia J，Wang X，Li H，etal.Activations of nPKC epsilon and ERK1/2 were involved in oxygen-glucose deprivation-induced neuroprotection via NMDA receptors in hippocampal slices of mice〔J〕.J Neurosurg Anesthesiol，2007；19(1):18-24.

2Wee KS，Zhang Y，Khanna S，etal.Immunolocalization of NMDA receptor subunit NR3B in selected structures in the rat forebrain，cerebellum，and lumbar spinal cord〔J〕.J Comp Neurol，2008；509(1):118-35.

3王玉蘭.生后早期大鼠海馬NMDA受體亞單NR1、NR2A和NR2B的表達(dá)變化〔J〕.神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2003；12(1):413-8.

4Henson MA，Roberts AC，Salimi K，etal.Developmental regulation of the NMDA receptor subunits，NR3A and NR1，in human prefrontal cortex〔J〕.Cereb Cortex，2008；18(11):2560-73.

5Monyer H，Burnashev N，Laurie DJ，etal.Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors〔J〕.Neuron，1994；12(3):529-40.

6Ishii T，Moriyoshi K，Sugihara H，etal.Molecular characterization of the family of the N-methyl-D-aspartate receptor subunits〔J〕.J Biol Chem，1993；268(4):2836-43.

7Paoletti P.Molecular basis of NMDA receptor functional diversity〔J〕.Eur J Neurosci，2011；33(8):1351-65.

8Wenzel A，Villa M，Mohler H，etal.Developmental and regional expression of NMDA receptor subtypes containing the NR2D subunit in rat brain〔J〕.J Neurochem，1996；66(3):1240-8.

9Malenka RC，Bear MF.LTP and LTD: an embarrassment of riches〔J〕.Neuron，2004；44(1):5-21.

10Chen R，Tilley MR，Wei H，etal.Abolished cocaine reward in mice with a cocaine-insensitive dopamine transporter〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2006；103(24):9333-8.

11Gether U，Andersen PH，Larsson OM，etal.Neurotransmitter transporters: molecular function of important drug targets〔J〕.Trends Pharmacol Sci，2006；27(7):375-83.

12Thomsen M，Hall FS，Uhl GR，etal.Dramatically decreased cocaine self-administration in dopamine but not serotonin transporter knock-out mice〔J〕.J Neurosci，2009；29(4):1087-92.

13Sandberg SG，Garris PA.Neurochemisty of Addiction.Monitoring Essential Neurotransmitters of Addiction.In. Kuhn CM, Koob GF, ed. Advances in the Neuroscience of Addiction〔M〕. 2nd ed.Boca Raton(FL):CRC Press,2010: 30-9.

14Luscher C，Malenka RC.Drug-evoked synaptic plasticity in addiction: from molecular changes to circuit remodeling〔J〕.Neuron，2011；69(4): 650-63.

15Kelley AE.Memory and addiction: shared neural circuitry and molecular mechanisms〔J〕.Neuron，2004；44(1):161-79.

16Liu Z，Han J，Jia L，etal.Synaptic neurotransmission depression in ventral tegmental dopamine neurons and cannabinoid-associated addictive learning〔J〕.PLoS One，2010；5(12):e15634.

17Mameli M，Halbout B，Creton C，etal.Cocaine-evoked synaptic plasticity: persistence in the VTA triggers adaptations in the NAc〔J〕.Nat Neurosci，2009；12(8):1036-41.

18Uzbay IT，Wallis CJ，Lal H，etal.Effects of NMDA receptor blockers on cocaine-stimulated locomotor activity in mice〔J〕.Behav Brain Res，2000；108(1):57-61.

19Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC,etal.Single cocaine exposure in vivo induces long-term potentiation in dopamine neurons〔J〕.Nature，2001;411(6837):583-7.

20Mameli M，Bellone C，Brown MT，etal.Cocaine inverts rules for synaptic plasticity of glutamate transmission in the ventral tegmental area〔J〕.Nat Neurosci，2011；14(4):414-6.

21Qin Y，Ouyang Q，Pablo J，etal.Cocaine abuse elevates alpha-synuclein and dopamine transporter levels in the human striatum〔J〕.Neuroreport，2005；16(13):1489-93.

22Bocklisch C，Pascoli V，Wong JC，etal.Cocaine disinhibits dopamine neurons by potentiation of GABA transmission in the ventral tegmental area〔J〕.Science，2013;341(6153): 1521-5.

23Ortinski PI，Turner JR，Pierce RC.Extrasynaptic targeting of NMDA receptors following D1 dopamine receptor activation and cocaine self-administration〔J〕.J Neurosci，2013;33(22):9451-61.

24Lee FJ，Xue S，Pei L，etal.Dual regulation of NMDA receptor functions by direct protein-protein interactions with the dopamine D1 receptor〔J〕.Cell，2002;111(2):219-30.

25Cepeda C，Levine MS.Dopamine and N-methyl-D-aspartate receptor interactions in the neostriatum〔J〕.Dev Neurosci，1998;20(1):1-18.

26Tong H，Gibb AJ.Dopamine D1 receptor inhibition of NMDA receptor currents mediated by tyrosine kinase-dependent receptor trafficking in neonatal rat striatum〔J〕.J Physiol，2008;586(19):4693-707.

27Yuan T，Mameli M，O′Connor EC，etal.Expression of cocaine-evoked synaptic plasticity by GluN3A-containing NMDA receptors〔J〕.Neuron，2013；80(4)：1025-38.

28Le Greves P，Zhou Q，Huang W，etal.Effect of combined treatment with nandrolone and cocaine on the NMDA receptor gene expression in the rat nucleus accumbens and periaqueductal gray〔J〕.Acta Psychiatr Scand Suppl，2002；(412)：129-32.

29Yamaguchi M，Suzuki T，Abe S，etal.Repeated cocaine administration differentially affects NMDA receptor subunit(NR1，NR2A-C)mRNAs in rat brain〔J〕.Synapse，2002；46(3)：157-69.

30Loftis JM，Janowsky A.Regulation of NMDA receptor subunits and nitric oxide synthase expression during cocaine withdrawal〔J〕.J Neurochem，2000；75(5)：2040-50.

31Ghasemzadeh MB，Mueller C，Vasudevan P.Behavioral sensitization to cocaine is associated with increased glutamate receptor trafficking to the postsynaptic density after extended withdrawal period〔J〕.Neuroscience，2009；159(1)：414-26.

32Schumann J，Yaka R.Prolonged withdrawal from repeated noncontingent cocaine exposure increases NMDA receptor expression and ERK activity in the nucleus accumbens〔J〕.J Neurosci，2009；29(21)：6955-63.

33Zhang X，Lee TH，Davidson C，etal.Reversal of cocaine-induced behavioral sensitization and associated phosphorylation of the NR2B and GluR1 subunits of the NMDA and AMPA receptors〔J〕.Neuropsychopharmacology，2007；32(2)：377-87.

34Scheggi S, Manqiavacchi S, Masi F,etal.Dizocilpine infusion has a different effect in the development of morphine and cocaine sensitization：behavioral and neurochemical aspects〔J〕.Neuroscience，2002；109(2)：267-74.

35Crespo JA，Oliva JM，Ghasemzadeh MB，etal.Neuroadaptive changes in NMDAR1 gene expression after extinction of cocaine self-administration〔J〕.Ann N Y Acad Sci，2002;965：78-91.

36Lu L，Grimm JW，Shaham Y，etal.Molecular neuroadaptations in the accumbens and ventral tegmental area during the first 90 days of forced abstinence from cocaine self-administration in rats〔J〕.J Neurochem，2003;85(6)：1604-13.

37Fitzgerald LW，Ortiz J，Hamedani AG，etal.Drugs of abuse and stress increase the expression of GluR1 and NMDAR1 glutamate receptor subunits in the rat ventral tegmental area：common adaptations among cross-sensitizing agents〔J〕.J Neurosci，1996;16(1)：274-82.

38Churchill L，Swanson CJ，Urbina M，etal.Repeated cocaine alters glutamate receptor subunit levels in the nucleus accumbens and ventral tegmental area of rats that develop behavioral sensitization〔J〕.J Neurochem，1999;72(6)：2397-403.

39Tang WX，F(xiàn)asulo WH，Mash DC，etal.Molecular profiling of midbrain dopamine regions in cocaine overdose victims〔J〕.J Neurochem，2003;85(4)：911-24.

40Chen BT，Bowers MS，Martin M，etal.Cocaine but not natural reward self-administration nor passive cocaine infusion produces persistent LTP in the VTA〔J〕.Neuron，2008;59(2)：288-97.

41Borgland SL，Malenka RC，Bonci A.Acute and chronic cocaine-induced potentiation of synaptic strength in the ventral tegmental area：electrophysiological and behavioral correlates in individual rats〔J〕.J Neurosci，2004;24(34)：7482-90.

42Thomas MJ，Beurrier C，Bonci A，etal.Long-term depression in the nucleus accumbens：a neural correlate of behavioral sensitization to cocaine〔J〕.Nat Neurosci，2001;4(12)：1217-23.

43Kourrich S，Rothwell PE，Klug JR，etal.Cocaine experience controls bidirectional synaptic plasticity in the nucleus accumbens〔J〕.J Neurosci，2007;27(30)：7921-8.

44Paoletti P，Bellone C，Zhou Q.NMDA receptor subunit diversity：impact on receptor properties，synaptic plasticity and disease〔J〕.Nat Rev Neurosci，2013;14(6)：383-400.

〔2015-02-19修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

通訊作者：張繼川(1972-)，男，博士，教授，主要從事精神疾病突觸可塑性的調(diào)控機(jī)制的研究。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(NFSC3117105)

中圖分類號(hào)〔〕Q404；Q426；Q964〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)21-6285-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.134