二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療PCOS不孕的臨床研究

王夢(mèng)琦 楊惠麗

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是婦產(chǎn)科最常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂性疾病，其引起的內(nèi)分泌和代謝紊亂，可能造成多器官的損害，具體病因尚不十分清楚。近年研究表明，由胰島素抵抗引起的高胰島素血癥是PCOS發(fā)病的主要原因之一，本研究對(duì)PCOS患者進(jìn)行促排卵治療前先予達(dá)英-35和二甲雙胍預(yù)治療，取得滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年3月至2008年10月來(lái)鄭州市婦幼保健院就診的58例PCOS不孕患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年歐洲/美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)鹿特丹工作組修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：子宮輸卵管造影結(jié)果正?；蜉p度異常（至少一側(cè)輸卵管通暢），B超子宮大小及形態(tài)均正常，抗精子抗體、抗內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體陰性或經(jīng)治療后轉(zhuǎn)陰性。男方精液檢查均正常。

1.2 分組方法

將58例PCOS不孕患者隨機(jī)分為A（29例）、B（29例）兩組，A組：二甲雙胍片（250mg/片）500mg/次，2次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。B組：達(dá)英-35（含炔雌醇35μg和醋酸環(huán)丙孕酮2mg），每天1片，從月經(jīng)來(lái)潮第5天開(kāi)始連續(xù)服用21d，共3個(gè)療程；同時(shí)加用二甲雙胍片（500mg/次），2次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。于第4個(gè)月月經(jīng)周期（自然周期或停藥撤退性出血）第2天復(fù)查血清FSH、LH、E2、T及IN水平。第4個(gè)月月經(jīng)周期第5天給予克羅米芬（CC）50mg/d，共5d，如無(wú)排卵，則每周期增加50mg/d，直至150mg/d。于周期第12天陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡大小及內(nèi)膜厚度，卵泡直徑達(dá)18mm或16mm（2個(gè)卵泡以上）時(shí)。注射HCG 10000U，并指導(dǎo)隔日同房，36h后B超監(jiān)測(cè)有無(wú)排卵。

1.3 排卵判定標(biāo)準(zhǔn)

促排卵成功：直徑≥20mm的優(yōu)勢(shì)卵泡消失或明顯縮小變形，或伴子宮直腸陷窩少量積液。促排卵失敗：發(fā)生未破裂卵泡黃素化（LUFS）：卵泡不斷增大，內(nèi)透聲逐漸變差；卵泡閉鎖：優(yōu)勢(shì)卵泡＜14mm時(shí)卵泡即縮?。粺o(wú)卵泡發(fā)育：卵巢原有竇狀卵泡未見(jiàn)增大，無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡形成。多卵泡發(fā)育者一個(gè)卵泡排出即計(jì)為排卵成功，有一個(gè)成熟卵泡排卵不計(jì)算該周期LUFS的發(fā)生。

1.3 激素測(cè)定

兩組均于月經(jīng)周期第2～5天或閉經(jīng)無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育時(shí)抽血，放射免疫法測(cè)定促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）及空腹胰島素（IN）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS II.0軟件，治療前后采用t檢驗(yàn)，排卵率、妊娠率、月經(jīng)恢復(fù)率用行×列資料的χ2檢驗(yàn)，進(jìn)行多個(gè)樣本率的比較。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后激素水平比較

兩組治療后LH、T、LH/FSH、IN水平與治療前比較顯著下降，差異有顯著性（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后激素水平的比較

2.2 兩組排卵率、妊娠率比較

B組排卵率、妊娠率明顯高于A組，差異有顯著性（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后用排卵率、妊娠率療效的比較(例，%)

3 討 論

PCOS是以HA、IR、高胰島素血癥和長(zhǎng)期無(wú)排卵為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病，是育齡婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂疾病，是無(wú)排卵性不孕的常見(jiàn)原因。胰島素抵抗是指機(jī)體內(nèi)生理水平的胰島素促進(jìn)器官、組織和細(xì)胞吸收，利用葡萄糖效能下降的一種代謝狀態(tài)。胰島素抵抗及伴隨的高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征，并在其發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵的作用。高胰島素血癥可引起高雄激素血癥的發(fā)生，高雄激素的卵泡內(nèi)環(huán)境抑制優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，促進(jìn)卵泡閉鎖，或使卵母細(xì)胞過(guò)早完成減數(shù)分裂，排除過(guò)熟的卵子，不易受孕和著床。還有研究顯示，高胰島素血癥可以影響卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞的功能卵泡發(fā)育，使卵泡正常發(fā)育及優(yōu)勢(shì)化發(fā)生障礙，使顆粒細(xì)胞過(guò)早進(jìn)入分化狀態(tài)，導(dǎo)致卵泡顆粒細(xì)胞增殖終止，不能發(fā)生排卵[2]。

二甲雙胍為胰島素效能增強(qiáng)劑，是治療糖尿病的雙胍類常用藥物，它通過(guò)延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收，減少肝糖原異生，促進(jìn)塘的無(wú)氧酵解，增加肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，加強(qiáng)周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，從而改善糖的代謝[3]。而對(duì)于血糖正常的患者不會(huì)引起低血糖。對(duì)PCOS患者，二甲雙胍引起的胰島素水平降低減輕了胰島素對(duì)LH刺激作用，使LH水平下降，進(jìn)而改善機(jī)體的激素紊亂，達(dá)到促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵的治療目的。二甲雙胍還可以降低P450C17a活性，增加性激素結(jié)合球蛋白的合成，從而使總的雄激素和游離的雄激素濃度降低[4]。由此可見(jiàn)，二甲雙胍是通過(guò)降低胰島素和雄激素水平，阻斷了體內(nèi)內(nèi)分泌紊亂的惡性循環(huán)，起到治療PCOS的作用。本組資料證明PCOS不孕癥患者經(jīng)二甲雙胍治療能明顯降低IR、高胰島素、高雄激素及瘦素水平，從而改善卵巢的內(nèi)分泌環(huán)境，但其改善月經(jīng)不理想，亦無(wú)對(duì)抗子宮內(nèi)膜增生的作用。預(yù)治療后能有效地改善患者體征、內(nèi)分泌紊亂，恢復(fù)月經(jīng).但排卵率和妊娠率提高不明顯，故一般認(rèn)為二甲雙胍僅作為一種輔助治療。

達(dá)英-35片中的醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）與雙氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)受體，抑制5a-還原酶活性，加快睪丸酮的清除，抑制下丘腦GnRH分泌的頻率和幅度，使垂體LH分泌降低，并抑制促性腺激素而減少卵巢源性激素的生成，促進(jìn)月經(jīng)規(guī)律。低劑量的CPA與雌激素合用避免了不規(guī)則陰道出血、水腫、體重增加及低雌激素等不良反應(yīng)[5]。達(dá)英-35可以有效地抗雄激素-抑制內(nèi)源性雄激素與受體結(jié)合，與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用能降低雄激素水平和胰島素，增加達(dá)英-35的療效。對(duì)于要求生育的患者，可以控制HA、解決IR。促排卵治療首選CC，但部分患者對(duì)CC不敏感。本研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍后再用CC可有效地改善PCOS的IN，降低血清中的游離T，恢復(fù)月經(jīng)，引發(fā)自發(fā)性排卵，并且增強(qiáng)卵巢對(duì)CC的反應(yīng)性。因此，經(jīng)聯(lián)合用藥后，LH及T水平均明顯下降，再促排卵治療，明顯增加了排卵的敏感性，提高了排卵率。

[1]Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Concensus Workshop Group.Revised 2003 consensus diagnostic criteria and long-term health rishs related to polycyatic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2004,81(1):19-25.

[2]Costello M,Eden JA.A systemic review of the reproductive system effects of medormin in patients with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2003,79(1):1-131.

[3]甄秀梅,秦英怠.多囊卵巢綜合征的綜合治療忻進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)?計(jì)劃生育分冊(cè),2005,24(2):84.

[4]趙軍招,葉碧綠,林金芳,等.二甲雙胍在多卵巢綜合征促排卵治療中的應(yīng)用[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2003,38(9):545-548.

[5]Cagnaeei A,Paoletti AM,Renzi A.Glucose metabolism and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome during therapy with oral contraceptives containing cypro tterone acetate or desogestrel[J].CIin Endocrinol Metab,2003,88(8):362l-3625.