二甲雙胍對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者胰島素抵抗的影響

李潔冰，麥偉華，葉建紅

（1.廣東省鶴山市中醫(yī)院，廣東鶴山 529700；2.廣東省佛山市中醫(yī)院，廣東佛山 528000）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指除酒精和其他明確的肝損傷因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。目前被認(rèn)為是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展和人民生活方式的改變，在我國(guó)NAFLD的發(fā)病率逐年上升，并被認(rèn)為是發(fā)展為肝硬化或終末期肝病的原因之一，嚴(yán)重威脅公眾健康。因此及早針對(duì)其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，阻斷病情的進(jìn)一步發(fā)展具有很重要意義，本研究探討二甲雙胍干預(yù)對(duì)NAFLD患者IR的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006～2009年我院體檢中心和內(nèi)科門(mén)診確診的NAFLD患者78例，年齡35～65歲，男42例，女36例，均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。所有的患者均否認(rèn)有糖尿病或糖尿病家族史，并除去明確有冠心病和心衰病史者。

1.2 藥物治療

采用病例自身對(duì)照方法，所有受試者均給予二甲雙胍（商品名：格華止）500 mg口服治療，開(kāi)始3 d內(nèi)每日2次，如無(wú)不適改為每日3次，飯后服用，療程12周。所有研究對(duì)象均給予同樣的生活方式干預(yù)，包括飲食控制和運(yùn)動(dòng)。飲食方案由我院固定營(yíng)養(yǎng)師統(tǒng)一制訂，主要依據(jù)中國(guó)居民膳食指南推薦的原則，結(jié)合不同個(gè)體具體情況制訂適合、基本可行的方案。運(yùn)動(dòng)控制主要為輕到中度的有氧運(yùn)動(dòng)，每天晚餐后散步1 h或慢跑半小時(shí)，每周至少運(yùn)動(dòng)5 d；或者打羽毛球、乒乓球、游泳、跳操等運(yùn)動(dòng)每次1 h，每周1～2次。治療期間不得使用干擾代謝的其他藥物。

1.3 胰島素抵抗程度評(píng)估

所有研究對(duì)象均于治療前后評(píng)估胰島素抵抗程度，采用胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)指數(shù)（HOMA-IR）計(jì)算，HOMA-IR=空腹血糖（FPG）×空腹胰島素（FINS）/22.5。

1.4 治療前后生化指標(biāo)測(cè)定

胰島素測(cè)定采用酶化學(xué)發(fā)光法，試劑盒購(gòu)自美國(guó)DPC公司。血糖測(cè)定：采用葡萄糖氧化酶法。受試者均于上午8:00抽取空腹外周靜脈血，抽血后即刻測(cè)定。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、三酰甘油（triglyceride， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）等測(cè)定采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床特征變化

治療4周后，其FPG均明顯降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ALT、AST、TG、TC、HDL-C 及 LDL-C 等無(wú)明顯變化。治療8周后，F(xiàn)INS、FPG及AST明顯降低，與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ALT、TG、TC、HDL-C及LDL-C等無(wú)明顯變化。治療12周后，ALT、AST、FINS及FPG明顯降低，與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TG、TC、HDL-C及LDL-C等無(wú)明顯變化。見(jiàn)表1。

表1 二甲雙胍組治療過(guò)程中生化指標(biāo)與HOMA-IR變化（）

表1 二甲雙胍組治療過(guò)程中生化指標(biāo)與HOMA-IR變化（）

與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

指標(biāo) 治療前4周8周12周例數(shù)78767676 FPG（mmol/L）6.05±0.634.90±0.53*4.59±0.51*4.68±0.53*FINS（mIU/L）12.45±4.5111.55±4.379.51±3.49**9.37±3.17**TG（mmol/L）3.29±1.253.12±1.283.15±1.243.35±1.32 TC（mmol/L）4.48±1.254.27±1.264.35±1.114.13±0.85 HDL-C（mmol/L）1.01±0.261.16±0.211.08±0.181.16±0.25 LDL-C（mmol/L）3.13±1.122.95±0.852.93±1.042.68±0.95 ALT（U/L）52.2±12.549.1±11.350.1±13.735.4±8.5**AST （U/L）48.5±11.747.2±13.230.1±10.5**29.5±8.8**HOMA-IR 3.35±1.192.52±1.34*1.94±1.40**1.95±1.27**

2.2 治療前后HOMA-IR

由表1可見(jiàn)，治療前和治療12周后，MS患者的HOMAIR 分別為（3.35±1.19）和（1.95±1.27），與治療前相比較，治療12周后 HOMA-IR 顯著降低（P＜0.01）。

2.3 不良反應(yīng)

治療期間，有部分患者出現(xiàn)輕微惡心、腹脹不適，其中2例不能耐受胃腸不良反應(yīng)，2周后退出研究，其余均于1周內(nèi)消失，能堅(jiān)持服藥，另外76例分別于治療4周、8周及12周復(fù)查肝、腎功能均無(wú)明顯異常變化。

3 討論

NAFLD目前認(rèn)為是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。其可以直接或通過(guò)促進(jìn)并存其他肝病的進(jìn)展，可導(dǎo)致肝衰竭、肝癌等；還參與了2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病[3-4]。對(duì)于NAFLD的具體發(fā)病機(jī)制仍未十分明確，而目前最為廣泛接受的是“二次打擊”理論學(xué)說(shuō)，以IR為發(fā)端所引起的肝內(nèi)脂質(zhì)沉積為首次打擊，繼發(fā)的以線粒體、細(xì)胞色素P450酶為中心氧自由基形成，脂質(zhì)過(guò)氧化損傷構(gòu)成了二次打擊[5]。胰島素抵抗在NAFLD發(fā)病中起著重要的作用，胰島素抵抗可以使脂肪大量分解，游離脂肪酸（FFA）生成增多，促使脂肪肝形成；反之脂肪肝又加重了胰島素抵抗，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)。

肝臟是體內(nèi)脂質(zhì)代謝的場(chǎng)所，肝內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂構(gòu)成了脂肪肝的基礎(chǔ)，并通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇等脂肪過(guò)度堆積，肝臟脂肪浸潤(rùn)形成脂肪肝。脂肪肝是胰島素抵抗在肝臟的表現(xiàn)，胰島素抵抗貫穿了NAFLD的整個(gè)發(fā)展過(guò)程，因而改善胰島素抵抗和增加胰島素敏感性則可以改善NAFLD。二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥，傳統(tǒng)認(rèn)為有降血糖、降脂、減低體重作用，而近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)有胰島素增敏的作用。二甲雙胍通過(guò)對(duì)肝臟和骨骼肌作用改善IR，其中在肝臟的作用占主要地位，通過(guò)提高某些酶的活性，減少肝糖的產(chǎn)生，增加胰島素的敏感性。另一方面二甲雙胍可以抑制脂肪組織的脂解作用，減少血清FFA從脂肪細(xì)胞中釋放，可降低血TG、TC和LDL的水平，減少了脂肪在肝臟的堆積，從而減緩或阻止了IR對(duì)肝臟的首次打擊。NAFLD患者的FFA增高，加強(qiáng)了對(duì)肝、骨和B細(xì)胞的脂毒性，并導(dǎo)致了胰島素抵抗，二甲雙胍通過(guò)降低FFA，改善胰島素的敏感性，改善脂肪肝的病理狀態(tài)，同時(shí)恢復(fù)B細(xì)胞胰島素的分泌[6]。

本研究結(jié)果表明，二甲雙胍治療能改善NAFLD患者的FPG、FINS及肝功能等臨床指標(biāo)，并減輕IR程度。

[1]范建高.非酒精性脂肪性肝病研究進(jìn)展[J].中華糖尿病雜志,2009,11(1)增刊:22.

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[6]吳小平.非酒精性脂肪肝的治療進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2006,29(9):9-10.