重組人生長激素在慢性肝臟疾病及改善營養(yǎng)代謝中的作用

張雪梅,丁惠國

人生長激素 (hGH)是由腦垂體前葉嗜酸粒細(xì)胞分泌的一種單鏈多肽,由191個氨基酸組成,具有高度的種屬特異性。當(dāng)腺垂體分泌生長激素 (GH)后,主要與肝細(xì)胞膜和肝外組織靶細(xì)胞 (主要為骨骼肌)膜上生長激素受體 (growth hormone receptor,GHR)相結(jié)合,調(diào)節(jié)肝臟合成與分泌胰島素樣生長因子 -1(insulin like growth factor-1,IGF-1)、GH結(jié)合蛋白 (GHBP)、IGF-1結(jié)合蛋白、酸不穩(wěn)定蛋白亞單位 (acid-labile subunit,ALS)等,構(gòu)成機(jī)體所謂的 GHIGFs軸,發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞生長和增殖的作用。從人腦垂體提取的 GH臨床應(yīng)用后會出現(xiàn)兒童早腦性癡呆,因而限制了其在臨床的繼續(xù)應(yīng)用。1986年波耶爾通過基因重組技術(shù)成功地合成了與人的 GH結(jié)構(gòu)相同的 191肽 GH,即重組人生長激素(RhGH)。RhGH生理功能與 hGH相似,除了促進(jìn)物質(zhì)代謝和組織細(xì)胞生長、發(fā)育外,還具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化,調(diào)節(jié)免疫及代謝等生物學(xué)作用[1-2]。以往 RhGH主要用于兒童及成人 GH缺乏的替代治療以及各種原因引起的矮小癥,取得了較好效果。隨著對 RhGH的深入研究,目前其臨床應(yīng)用仍在不斷的拓展。本文將對 Rh-GH在治療慢性肝病及改善危重癥患者營養(yǎng)代謝方面的作用做一綜述。

1 生長激素的作用機(jī)制

JAK2/STAT途徑,如圖 1所示。GH分子上有兩個不同的 GHR結(jié)合位點(diǎn),每個位點(diǎn)可結(jié)合一個 GHR,故一個 GH分子能結(jié)合兩個 GHR分子。兩個 GHR序貫與 GH結(jié)合后,相互作用形成二聚體。然后活化 JAK2,在 JAK2和 GHR的共同作用下,活化 STAT,STAT與受體分離,轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),與其調(diào)節(jié)基因的啟動子內(nèi)的特殊序列結(jié)合,從而激活基因的轉(zhuǎn)錄。

2 GH-IGFs軸與肝臟疾病

肝臟是 GH發(fā)揮生理作用的主要靶器官,也是 GH-IGFs軸的中樞。GH的合成、分泌與 IGF的合成、分泌是平行的:如 GH缺乏癥患者,GH水平低下,其血清 IGF-1水平也降低;相反,GH分泌過多,IGF-1水平也增高[2-3]。但是,研究發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重慢性肝病或肝硬化患者血清 GH水平增加,而血清 IGF-1水平降低。其主要機(jī)制是水平增加抑制了促甲狀腺激素釋放素的作用,導(dǎo)致肝細(xì)胞 GHR表達(dá)減少;胰島素也有下調(diào) GHR的作用。研究發(fā)現(xiàn),肝硬化患者 IGF-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白 -3(IGFBP-3)及ALS降低,與肝臟儲備功能及肝硬化患者預(yù)后有密切關(guān)系[4-5],而營養(yǎng)狀態(tài)是循環(huán)和組織中 IGFs系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因素。空腹和營養(yǎng)不良情況下,IGF-1水平降低;在進(jìn)食和營養(yǎng)狀態(tài)改善后,IGF-1水平恢復(fù)正常。由此看出,GH、IGF-1異常與肝臟疾病的發(fā)展互為因果關(guān)系;GH、IGF-1在肝臟的物質(zhì)代謝、能量代謝、細(xì)胞增殖、免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,慢性肝病患者 GH-IGFs軸變化的臨床主要表現(xiàn)為:營養(yǎng)不良,門脈高壓癥,肝血流增加及灌注減少,肝臟儲備功能降低,糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝異常。因此,深入研究慢性肝病、肝硬化患者 GH-IGFs軸變化及其在肝臟疾病發(fā)展的重要作用,對于慢性肝病及其并發(fā)癥的預(yù)防、治療及預(yù)后判斷具有重要意義。

3 RhGH在慢性肝臟疾病治療中的應(yīng)用

圖 1 生長激素作用機(jī)制的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Figur e 1 The intracellular signating pathway involved of growth hormone

慢性重型肝炎、肝硬化等肝病,由于肝細(xì)胞長期、反復(fù)破壞,肝組織的細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂,造成肝功能異常,引起血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、總膽紅素(TBIL)升高,清蛋白 (ALB)降低,凝血酶原活動度 (PTA)下降,導(dǎo)致黃疸、腹腔積液、上消化道出血、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征及營養(yǎng)不良等并發(fā)癥,從而增加病死率。有報道慢性肝衰竭患者 6個月的病死率為 60%～90%[6-7]。而對于失代償期肝硬化及慢性重型肝炎患者的低清蛋白血癥,傳統(tǒng)療法以補(bǔ)充血漿或人血清蛋白為主。近年來,較多的報道認(rèn)為 RhGH治療肝硬化低清蛋白血癥有較好的療效[8-10]。目前認(rèn)為 GH對慢性肝病的治療作用主要包括以下幾個方面:增加肝臟對氨基酸的攝取、增加肝細(xì)胞蛋白質(zhì) mRNA表達(dá),促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成、克服患者的 GH抵抗現(xiàn)象、促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

3.1 RhGH對肝硬化的治療作用 Donaghy等[10]較早證明肝硬化患者均有重度GH抵抗,GH治療后 IGF-1、IGFBP-3均有顯著增高,而對照組無顯著變化,顯示 GH治療能克服肝硬化的 GH抵抗現(xiàn)象,從而顯著提高肝硬化患者 IGF-1、IGFBP-3水平,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。另外,治療組平均累積的氮平衡較安慰劑組明顯增加,而尿氮排出兩組類似,表明 GH治療可使顯著增多的氮儲留,提示 GH自身有直接促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用。王松賢等[11]觀察了 132例 Child分級 B級的肝硬化患者,給予 RhGH 4 U皮下注射,2周后提示前清蛋白、清蛋白水平較治療前有明顯提高,且于治療結(jié)束 2周、4周后仍高于治療前水平,說明 RhGH可以增加肝硬化患者的清蛋白合成,改善肝功能,且無明顯不良反應(yīng)。蔣忠勝等[12]也觀察了60例失代償期肝硬化患者,治療組 30例給予 RhGH 4U皮下注射;對照組 30例用人血清蛋白 10 g治療;兩組其他治療相同,結(jié)果顯示治療組患者在治療后 1、2、3個月時 Child-Pugh評分均分別低于對照組,說明 RhGH能夠改善失代償期肝硬化患者的肝臟儲備功能。

3.2 對慢性重型肝炎及慢性肝衰竭的治療 有研究將 104例慢性肝衰竭患者隨機(jī)分為兩組,治療組 56例,每天肌內(nèi)注射RhGH4.5 U及其他保肝藥、抗生素等治療;對照組 58例只接受保肝藥和抗生素等治療,4周后 RhGH治療的有效率為87.5%,而對照組僅為 38.1%,RhGH治療組的血清 IGF-1、IGFBP-3、清蛋白、前清蛋白及膽固醇水平顯著提高,而血清GH和胰島素水平下降,RhGH治療組患者 2周、1個月、3個月及 6個月的生存率均較對照組有所提高,說明 RhGH的替代治療能夠提高清蛋白水平,從而提高慢性肝衰竭患者的生存率[4,13]。

3.3 對慢性肝炎的治療作用 慢性肝炎是由多種原因引起的肝臟慢性炎癥,伴有肝細(xì)胞的壞死及修復(fù)。而 GH能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,從而促進(jìn)細(xì)胞再生,對肝細(xì)胞功能的恢復(fù)有調(diào)節(jié)作用。據(jù)報道 GH對四氯化碳引起的肝壞死有明顯保護(hù)作用,其能維持肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的完整性,減少了膜的破損,從而抑制血清中 AST、ALT、總膽紅素和直接膽紅素的水平升高[14]。Takahashi等[15]以 1例確診非酒精性脂肪肝 (NASH)伴高脂血癥的成人GH缺乏癥 (GHD)患者為研究對象,進(jìn)行了 6個月的 GH替代治療,結(jié)果顯示患者 NASH和血脂異常程度明顯改善,氧化應(yīng)激反應(yīng)顯著減弱,這表明 GH在調(diào)節(jié)肝臟代謝和氧化還原反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用。

4 RhGH對危重癥患者營養(yǎng)代謝的改善作用

4.1 在嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷及圍術(shù)期的臨床應(yīng)用 機(jī)體處于嚴(yán)重?zé)齻?chuàng)傷及圍術(shù)期等應(yīng)激狀態(tài)時,會出現(xiàn)蛋白質(zhì)分解加劇、合成減少,表現(xiàn)為嚴(yán)重的負(fù)氮平衡,同時伴有免疫力的下降。而 GH能促進(jìn)合成代謝,抑制分解代謝,刺激蛋白質(zhì)合成和增加肌纖維的數(shù)量,從而促進(jìn)傷口的愈合,可用于嚴(yán)重的損傷、燒傷、大手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后治療等[16]。研究表明,全身應(yīng)用 GH可以顯著提高傷口愈合。燒傷患者血漿GH升高可以促進(jìn)傷口愈合,主要是改善再上皮化,增加肉芽組織形成,增加基底膜的覆蓋,縮短愈合時間。楊新剛等[17]以 30例嚴(yán)重?zé)齻颊邽檠芯繉ο?治療組每天皮下注射 RhGH,劑量為0.1 mg·kg-1·d-1,共治療 10 d;對照組用0.9%氯化鈉溶液替代 RhGH。動態(tài)監(jiān)測創(chuàng)面愈合時間、住院天數(shù)、清蛋白、尿素氮、體質(zhì)量、免疫球蛋白等多項實驗室指標(biāo)。結(jié)果顯示 RhGH治療組的創(chuàng)面愈合時間、住院天數(shù)、清蛋白水平均優(yōu)于對照組。郭燕慶等[18]證實嚴(yán)重多發(fā)傷患者在術(shù)后 48 h添加 RhGH營養(yǎng)支持可顯著改善其營養(yǎng)狀況,RhGH在 0.2 U· kg-1· d-1和 0.4 U·kg-1·d-1劑量下應(yīng)用是安全的。安小虎等[19]選擇了外科重大手術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房 (ICU)且未能按預(yù)期停止呼吸機(jī)輔助治療的患者 28例,治療組予 Rh-GH 4 U,2次/d肌肉注射,連續(xù)治療 7 d;對照組同期接受 ICU治療,兩組患者的其他治療相同。結(jié)果顯示 RhGH治療組共 12例患者停用呼吸機(jī),2例死亡,ICU病死率 14.3%;對照組共 9例患者停用呼吸機(jī),5例死亡,病死率 35.7%。說明RhGH用于重大手術(shù)后呼吸衰竭的治療,可明顯減少患者呼吸機(jī)治療的時間,減少患者在 ICU的病死率,提高術(shù)后患者營養(yǎng)狀態(tài),加快患者康復(fù)速度,縮短住院時間。

4.2 對慢性阻塞性肺疾病 (COPD)營養(yǎng)不良的治療 隨著對 COPD的研究深入,人們逐漸認(rèn)識到 COPD的發(fā)病機(jī)制和臨床特征并不僅僅是肺部炎癥和結(jié)構(gòu)的重構(gòu),在組織化學(xué)和器官功能方面也有變化,是一個全身性疾病[20]。目前,COPD患者的營養(yǎng)問題受到人們普遍關(guān)注,20%～60%的 COPD患者并發(fā)營養(yǎng)不良[21],且營養(yǎng)不良直接威脅到患者的生存。COPD患者營養(yǎng)不良主要的臨床表現(xiàn)是不明原因的體質(zhì)量減輕,尤其是在重度和慢性呼吸衰竭的患者。營養(yǎng)不良會對 COPD患者產(chǎn)生以下影響:(1)可改變肺泡表面活性物質(zhì)的穩(wěn)定性,導(dǎo)致肺泡表面張力增大,容易造成肺泡萎陷。(2)營養(yǎng)不良使呼吸肌貯備下降及易于疲勞,膈肌纖維萎縮、肌原纖維疏松紊亂,線粒體腫脹、空化,肌肉收縮力及持久力下降,從而減少呼吸肌重量,減弱呼吸肌強(qiáng)度。有報道,營養(yǎng)狀況確實得到改善的 COPD患者,其肺功能指標(biāo)也有了顯著性改善[22]。所以,為這類患者提供合適的營養(yǎng)支持是治療中不可缺少的措施之一。國內(nèi)學(xué)者陳敏等[23]將 40例 COPD急性加重期患者隨機(jī)分成 RhGH組和對照組。均給予抗感染、氧療、營養(yǎng)支持等。RhGH組在上述治療基礎(chǔ)上加用 RhGH,每晚 1次皮下注射,連續(xù)應(yīng)用 7～10 d。結(jié)果顯示患者體質(zhì)指數(shù) (BMI)、肱三頭肌皮褶 (TSF)、上肢臂肌圍 (MAMC)、總蛋白、清蛋白及瘦素水平均明顯升高,說明 RhGH聯(lián)合營養(yǎng)支持治療能提高老年 COPD患者營養(yǎng)狀態(tài)和瘦素水平。其中瘦素水平在 COPD患者中有重要的病理生理作用[22-24],較低的血清瘦素水平可以減少患者脂肪的消耗和能量代謝,糾正能量負(fù)平衡狀態(tài),對于維持患者一定的體脂量非常有益。吳斌等[25]證明 RhGH能夠改善 COPD患者的營養(yǎng)不良,且無明顯不良反應(yīng)。

4.3 對心力衰竭的治療 心力衰竭是多數(shù)心血管疾病的共同結(jié)局,其不良預(yù)后與惡性腫瘤相當(dāng),有報道利用 GH和IGF-1治療心力衰竭取得一定的階段性成果,認(rèn)識到 GH/IGF-1在治療心力衰竭方面的重要價值[3,26]。GH治療心力衰竭的作用機(jī)制[27-29]:增強(qiáng)心臟功能,保護(hù)心肌,對抗心肌細(xì)胞凋亡,降低外周血管阻力,提高心肌細(xì)胞的能量利用率和機(jī)械效率,擴(kuò)張血容量,降低交感神經(jīng)活性,增加骨骼肌重量和力量。張曉梅[30]把 26例擴(kuò)張性心肌病和缺血性心肌病所致的充血性心力衰竭患者隨機(jī)分為 RhGH治療組和常規(guī)治療組。前者在常規(guī)糾正心力衰竭治療的基礎(chǔ)上,加用 RhGH 4.5 U,隔日腹部皮下注射,共 1個月,結(jié)果顯示 RhGH治療組左室舒張末期內(nèi)徑和收縮末期內(nèi)徑顯著縮小,左室射血分?jǐn)?shù)明顯升高。RhGH組患者還伴隨血漿腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)水平明顯下降,運(yùn)動耐量也有提高。但 RhGH治療心力衰竭仍處于研究階段,需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究以確切了解 RhGH的有效性及安全劑量范圍等。

總之,隨著人們對 GH認(rèn)識的不斷加深,其在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛,但RhGH治療劑量范圍、療程等仍需要進(jìn)一步研究。

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