IL-25與支氣管哮喘

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科(西安 710004)張秋紅 綜述 李雅莉 審校

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞 (如 EOS、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣管上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣管慢性炎癥性疾病,是呼吸系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病。全球約有 3億患者,約 40%的患者有家族史。哮喘發(fā)作影響患者的生活質(zhì)量,并帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于哮喘病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,故尚無特效的治療方法。哮喘炎癥反應(yīng)是由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與和相互作用的結(jié)果,關(guān)系復(fù)雜,需進(jìn)一步研究。目前圍繞哮喘患者 Th1/Th2細(xì)胞因子分泌失衡的研究居多。多項(xiàng)研究顯示 IL-25誘導(dǎo) Th2類型細(xì)胞因子產(chǎn)生,促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)向氣道募集、粘液過多分泌、上皮細(xì)胞增生肥大,導(dǎo)致血清中 Ig E水平增加,引起氣管高反應(yīng)性(AHR),與支氣管哮喘的發(fā)生密切相關(guān)?，F(xiàn)就 IL-25的來源與結(jié)構(gòu)、生物學(xué)作用及誘導(dǎo)哮喘發(fā)生的可能機(jī)制等進(jìn)行簡單的介紹,并在基本結(jié)構(gòu)方面與 IL-17家族其他成員進(jìn)行簡單的橫向比較。

1 IL-25結(jié)構(gòu)及其來源 IL-25是 Lee等[1]首先報(bào)道命名為 IL-17E,為 IL-17家族的新成員,應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測到 IL-17E在腦、腎、肺、前列腺、睪丸、脊髓、腎上腺、氣管存在低水平表達(dá)。同時(shí) Fort等[2]發(fā)現(xiàn)了由 Th2細(xì)胞產(chǎn)生、結(jié)構(gòu)與 IL-17存在相似的細(xì)胞因子,命名為 IL-25,在 NCBI表達(dá)序列標(biāo)簽(EST)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了 BLAST搜索,找到一段與 IL-17有顯著同源性的 EST序列,利用反向遺傳學(xué)的方法克隆了 IL-25的基因。鼠 IL-25cDN A全長 985bp,內(nèi)含一個(gè)長 507bp的開放閱讀框,編碼 169個(gè)氨基酸殘基,分子量 17.5kDa。人 IL-25定位于 14q11.2,其 cDN A全長 3987bp,內(nèi)含一個(gè) 483bp的開放閱讀框,編碼 161個(gè)氨基酸殘基,分子量 16.7kDa。鼠 IL-25與人 IL-25具有 80%的同源性[2]。

IL-17家族最早于 1995年[3]發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)成員 IL-17(IL-17A),此后在 2000年至 2002年期間共發(fā)現(xiàn)了其他 5個(gè)成員(IL-17B-F)[1,4～7]。這個(gè)特殊的細(xì)胞因子家族 ,其成員在結(jié)構(gòu)上與 IL-17A相比,IL-17F與其同源性最高(50%)[6,7]、IL-17B(29%)[4]、 IL-17D(25%)[5]、IL-17C(23%)[4],而 IL-17E(IL-25)最少 (17%)[1,2]。IL-25主要來源于向 Th2細(xì)胞極化的 T細(xì)胞[2]和骨髓源性肥大細(xì)胞[8],Angkasekwinai等[9]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)變應(yīng)原刺激后肺上皮細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞亦可表達(dá) IL-25。而IL-17A來源于外周血活化的 CD4+記憶 T細(xì)胞[3,10]和 CD8+記憶 T細(xì)胞[10,11];IL-17B和 IL-17C表達(dá)于多種組織[4],但其細(xì)胞來源目前尚不清楚;IL-17D來源于靜止期 CD4+T細(xì)胞和CD19+B細(xì)胞[5];IL-17F來源于活化的 CD4+T細(xì)胞和單核細(xì)胞[6]。

2 IL-25受體 IL-17家族第一個(gè)被確定身份的受體為IL-17R[12],其定位于染色體 22q11.1,IL-17R是Ⅰ類跨膜蛋白,其胞外區(qū)域由 293個(gè)氨基酸組成,由 21個(gè)氨基酸組成跨膜區(qū)域,另有一長達(dá) 525個(gè)氨基酸片段組成胞質(zhì)尾區(qū)。在人類細(xì)胞中,IL-17R mRNA于上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、B/T淋巴細(xì)胞、骨髓單核細(xì)胞及骨髓間質(zhì)細(xì)胞中均可檢測到[13]。IL-17F與 IL-17A有著高度的同源性,利用腺病毒轉(zhuǎn)染技術(shù),在小鼠氣管內(nèi)過表達(dá) IL-17F同樣也導(dǎo)致支氣管肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞數(shù)量增加,與 IL-17A相似可誘導(dǎo) G-CSF、CXCL8產(chǎn)生[14],或許IL-17F也依賴 IL-17R進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),但 Hymowitz等[7]采用表面等離子體共振技術(shù)未發(fā)現(xiàn) IL-17F與 IL-17R可以結(jié)合的證據(jù)。最新研究發(fā)現(xiàn) IL-17C的受體為 IL-17RE,IL-17D的受體目前尚不清楚[15]。 IL-17B與 IL-17RB具有低親和力[1],IL-17RB具體結(jié)構(gòu)及來源將在下文中闡述。

IL-25受體為 IL-17RB/EV I27,因與 IL-17R同源,亦被稱為 IL-17Rh1[1,16]。 IL-17RB定位于染色體 3p21.1[17],Webb[18]等報(bào)道染色體片段 3p21周圍區(qū)域與過敏性疾病有關(guān)。IL-17RB分子量為 56kDa,為Ⅰ類跨膜蛋白,編碼 502個(gè)氨基酸,與 IL-17R有 26%的同源性[1]。 RN A和蛋白質(zhì)分析顯示 IL-17BR存在兩種亞型:膜結(jié)合型和可溶型[16]。 Lee等[1]用 Northern印跡法于肝臟、腎臟、腦、結(jié)腸、小腸、骨骼肌中檢測到 IL-17RB,且定量 PCR提示在肝臟和腎臟 IL-17BR存在高表達(dá)。Angkasekwinai等[9]研究發(fā)現(xiàn) IL-17BR在原始 T細(xì)胞中有表達(dá),在 Th2細(xì)胞中持久表達(dá),Wang等[19]發(fā)現(xiàn)在人記憶 Th2細(xì)胞中 IL-17BR表達(dá)增加。 Jung等[20]研究分析了 IL-17RB基因多態(tài)性,提示頻率較小的 IL-17BR+5661G/A的 A等位基因有對抗支氣管哮喘發(fā)展的顯性保護(hù)性遺傳效應(yīng)。

3 IL-25的生物學(xué)作用

3.1 誘導(dǎo) IL-4、 IL-5、IL-13、 Eotaxin產(chǎn)生 Fort等[2]將野生型小鼠分為腹膜腔內(nèi)注射純化 IL-25蛋白組及灌注生理鹽水對照組,10d后對實(shí)驗(yàn)小鼠的臟器組織利用定量 PCR法檢測分析細(xì)胞因子 mRNA的含量。在 IL-25蛋白處理組小鼠中發(fā)現(xiàn) IL-13mRNA在脾臟、胃、小腸、腎臟、肝臟、肺、結(jié)腸組織中均有表達(dá);IL-4mRNA及 IL-5mRN A在脾臟中有著明顯的高表達(dá),但在其他組織中變化較大;IL-6mRN A及嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(Eotaxin)在脾臟、胃及小腸的表達(dá)水平增加,與鹽水對照組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均有顯著性差異。同時(shí)檢測 IL-25蛋白處理組的 IL-1 α、 TN F-α、IL-10及 INF-γ的表達(dá) ,與對照組相比無顯著性差異。Lee等[1]研究證實(shí)對 IL-25蛋白產(chǎn)生應(yīng)答,誘導(dǎo) IL-5、IL-13表達(dá)的是一組 non-T/non-B譜系陰性的細(xì)胞群。 Sharkhuu等[21]發(fā)現(xiàn),BALB/c小鼠肺組織細(xì)胞或支氣管周圍淋巴結(jié)(Peribronchial lymph nodes,PBLN)體外暴露于 IL-25環(huán)境中 24h后,在肺細(xì)胞培養(yǎng)上清液中可檢測到 IL-4、IL-5、IL-13表達(dá)增加,在 PBLN細(xì)胞培養(yǎng)上清液中檢測到 IL-5、IL-13、Eotaxin和 精氨酸(Arg-I)表達(dá)增加,第 8天時(shí)檢測 Th2類細(xì)胞因子水平仍高,第 16天時(shí) IL-5及 IL-13水平仍高于對照組。Hurst等[14]利用腺病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)將 IL-25鼻內(nèi)給藥,于小鼠肺組織和支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid,BALF)均檢測到 IL-4、 IL-5、 IL-13和 Eotaxin。

3.2 IL-25對核轉(zhuǎn)錄因子 N F-κ B的作用 NF-κB在刺激T細(xì)胞抗原受體(TCR)后的信號(hào)傳導(dǎo)通道中起作用,是一個(gè)重要的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子。 Lee等[1]研究發(fā)現(xiàn)在腎癌細(xì)胞中 IL-25可以活化 NF-κ B。 IL-25R的胞質(zhì)尾區(qū)存在腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子 6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor6,TRAF6)結(jié)合基序。 Maezawa等[22]研究發(fā)現(xiàn) IL-25R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與 TRAF6有關(guān)。T RAF家族蛋白含有一個(gè)與其他同源受體或細(xì)胞之間信號(hào)蛋白相互作用的 TRAF-C功能域,而 T RAF6的TRAF-C域的肽基序有著獨(dú)特的特點(diǎn),其結(jié)構(gòu)為 X-X-Pro-XGlu-X-X-(芳香 /酸性氨基酸殘基),TRAF6結(jié)合基序在銜接蛋白例如 IL-1R相關(guān)激酶 (IL-1R-associated kinase,IRAK-1)和TRAF相互作用蛋白(T RAF-interacting protein,TIFA),以及膜 結(jié)合蛋白例如 CD40和 N F-κ B受體活化因子 (Receptor activator of N F-κB,RANK)中存在,更重要的是在人和鼠的IL-25R中存在。研究發(fā)現(xiàn),IL-25R介導(dǎo) N F-κ B以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 ERK、JN K和 p38的活化,同時(shí)發(fā)現(xiàn)顯性失活的TRAF6的表達(dá)抑制 IL-25R活化 NF-κ B。 在 TRAF6-/-小鼠的成纖維母細(xì)胞中 ,IL-25R對 NF-κB的活化降低 ,同時(shí)發(fā)現(xiàn) IL-25R介導(dǎo)的 IL-6、TGF-β、G-CSF和胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(Thymus and activation-regulated chemokine,TARC)的表達(dá)亦降低。另外,共免疫沉淀法提示 TRAF6與 IL-25R除了直接的配體依賴方式 ,還存在配體非依賴方式。總之,TRAF6在 IL-25R介導(dǎo)的 NF-κ B活化和基因表達(dá)中扮演著重要的角色。

3.3 IL-25其他可能誘導(dǎo) Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生的機(jī)制 轉(zhuǎn)錄因子 GATA-3通過 3種不同的機(jī)制促進(jìn) Th2效應(yīng)[23]:① 促進(jìn) Th2細(xì)胞因子的生成;②Th2細(xì)胞選擇性生長;③抑制 Th1細(xì)胞特異性因子。Angkasekwinai等[9]研究發(fā)現(xiàn) IL-25通過 IL-4和 STAT6依賴方式促進(jìn) Th2細(xì)胞分化和 GAT A-3表達(dá)。而IL-25又可通過活化 N FATc1(Nuclear factor of activated T cells,cytoplasmic 1)和 JUNB誘導(dǎo)早期 IL-4的表達(dá)。 Claudio等[24]發(fā)現(xiàn) IL-25R胞質(zhì)尾區(qū)包含一個(gè) SEFIR域,可以結(jié)合銜接蛋白 CIKS(Act1),Act1-/-的小鼠對 IL-25無反應(yīng),提示銜接蛋白 CIKS(Act1)對 IL-25介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病是必需的。Wang等[19]發(fā)現(xiàn)胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素 (Thymic stromal lymphopoietin,TSLP)為類似 IL-17的細(xì)胞因子,支氣管上皮細(xì)胞 TSLP的強(qiáng)表達(dá)可以活化樹突細(xì)胞(Dendric cell,DC)表達(dá) Th2細(xì)胞極化信號(hào)、OX40配體。經(jīng)過 TSLP-DCs的刺激之后,被活化的 Th2記憶細(xì)胞可以上調(diào) IL-25R轉(zhuǎn)錄本和表面蛋白的表達(dá)。IL-25可協(xié)同 TSLP-DCs通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子 GAT A-3、c-M AF和 JUNB的表達(dá)刺激 Th2記憶細(xì)胞增殖、Th2細(xì)胞極化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

4 IL-25與支氣管哮喘 支氣管哮喘是一種變應(yīng)性氣管炎癥疾病,以氣管內(nèi)大量 EOS和 CD4+T細(xì)胞浸潤、黏液分泌過多、氣管高反應(yīng)性、氣管重塑和 Ig E產(chǎn)生為特征。多項(xiàng)研究顯示抗原誘導(dǎo)的變應(yīng)性氣管炎癥主要是由 Th2細(xì)胞及其細(xì)胞因子 IL-4、IL-5、IL-13介導(dǎo),IL-5介導(dǎo)致敏小鼠經(jīng)抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的 EOS向氣管內(nèi)募集。 IL-13是誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞增生、氣管重塑和氣管高反應(yīng)性的關(guān)鍵因子。IL-4可促使原始 Th0細(xì)胞向 Th2細(xì)胞分化,也誘導(dǎo) B細(xì)胞分化成熟,促進(jìn) IgE的合成[25,26]。

Fort等[2]實(shí)驗(yàn)研究中 IL-25處理組小鼠除了 IL-4、IL-5、IL-13表達(dá)增加外,同時(shí)發(fā)現(xiàn)其血 EOS增多 ,血清 IgE水平增高,肺組織的組織切片發(fā)現(xiàn) EOS及單核細(xì)胞浸潤、黏液產(chǎn)生過多、上皮細(xì)胞增生肥大。Sharkhuu等[21]其實(shí)驗(yàn)研究中同樣也發(fā)現(xiàn) IL-25可以導(dǎo)致 AHR、EOS炎癥、黏液分泌增加、Th2細(xì)胞因子進(jìn)行性增加及 Arg-Ⅰ和 Eotaxin增加。同時(shí)用 IL-25處理IL-13-/-、 IL-4R α-/-及 ST AT6-/-小鼠 ,發(fā)現(xiàn) AHR明顯減輕、黏液分泌減少、肺組織 EOS增多雖減輕但仍明顯;而 IL-4-/-、IL-5/eotaxin-/-的缺陷小鼠,用 IL-25處理后,AHR被抑制,但是粘液分泌分泌未被完全抑制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,單劑量 IL-25可有效誘導(dǎo)持續(xù)性 AHR和急性伴隨 EOS增多的肺部炎癥。IL-25誘導(dǎo) AHR依賴于 Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生,移除 IL-13和其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可阻止 IL-25誘導(dǎo)的氣管炎癥和 AHR。IL-25通過促進(jìn) Th2細(xì)胞因子應(yīng)答和上調(diào) Arg-Ⅰ及 Eotaxin產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng),加重氣管炎癥。 Tamachi等[25]在其研究中證實(shí)經(jīng)變應(yīng)原吸入而致敏的小鼠肺組織中發(fā)現(xiàn) IL-25mRNA的表達(dá),用 sIL-25R中和 IL-25后減少了 EOS及 CD4+T細(xì)胞向氣道內(nèi)募集。Ballantyne等[27]制備了 IL-25單克隆抗體,中和封閉 IL-25,有效抑制了哮喘模型小鼠的 AHR。

迄今為止,關(guān)于 IL-25參與支氣管哮喘發(fā)生的研究報(bào)道較多,推測其 IL-25促進(jìn) Th2型免疫反應(yīng)可能的機(jī)制[28]為:活化的 Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生 IL-25;在 IL-25總量充足的情況下,其直接作用于一種譜系陰性的抗原呈遞細(xì)胞(未明確的細(xì)胞 A),產(chǎn)生 Th2細(xì)胞因子引起變應(yīng)性炎癥;在 IL-25總量受限的情況下,其可能通過未明確的細(xì)胞 B產(chǎn)生趨化因子 TARC誘導(dǎo)抗原特異性 CD4+T細(xì)胞募集,然后增強(qiáng) CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的變應(yīng)性炎癥(見附圖)。

附圖 IL-25介導(dǎo) Th2型免疫應(yīng)答可能機(jī)制

5 展望 迄今為止 ,關(guān)于 IL-25的基本結(jié)構(gòu)、細(xì)胞來源、受體結(jié)構(gòu)、生物學(xué)作用及與哮喘發(fā)生可能的機(jī)制方面都有了比較深入的研究,所有研究的最終目的都是希望可以為臨床哮喘治療提供一定的依據(jù)。 Ballantyne等[27]成功制備了鼠 IL-25單克隆抗體,作用于支氣管哮喘模型小鼠,發(fā)現(xiàn)其在致敏階段、激發(fā)階段甚至 Th2炎癥反應(yīng)階段都可以中和 IL-25,阻斷其與受體的結(jié)合,有效的減輕 AHR。這為臨床以 IL-25作為哮喘治療靶點(diǎn)提供了有力證據(jù)。目前關(guān)于 IL-25應(yīng)答細(xì)胞及確切的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究明確,以助更深入的了解 IL-25與支氣管哮喘,甚至與變態(tài)反應(yīng)性疾病的作用關(guān)系,為臨床治療學(xué)提供新的策略。

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