鹵代類吸入麻醉藥肝腎毒性的再認識

俞衛(wèi)鋒

第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院麻醉科

鹵代類吸入麻醉劑在體內(nèi)的毒性主要表現(xiàn)為不同程度肝腎損傷。而分別源于其在體內(nèi)經(jīng)肝或腎的代謝生成酰化產(chǎn)物、無機氟離子及藥物與二氧化碳吸收劑反應(yīng)生成毒性降解產(chǎn)物復(fù)合物A。雖然，現(xiàn)在常用的安氟烷、異氟烷和地氟烷由于其體內(nèi)代謝率遠低于氟烷，所以其肝毒性的發(fā)生已非常罕見，但是，這些藥物畢竟都有氧化生成酰化產(chǎn)物的可能，就會有潛在肝毒性。七氟烷雖不會生成?；a(chǎn)物無肝毒性之慮，但有關(guān)其代謝產(chǎn)生的無機氟離子和復(fù)合物A的腎毒性一直頗受臨床爭議。因此對鹵代類吸入麻醉藥肝腎毒性的發(fā)生及其機制進行再認識非常必要。

1 鹵代類吸入麻醉劑的代謝

1.1 在肝內(nèi)的代謝

肝臟是體內(nèi)代謝鹵代類吸入麻醉劑的主要器官。吸入麻醉藥在體內(nèi)的代謝率主要取決于藥物的吸收量，因此，在不同情況下，其代謝率還與其在血漿和組織中的溶解度有關(guān)（表1）。

氟烷有兩種代謝途徑，即還原代謝和氧化代謝，與吸入氧濃度有關(guān)。在較低的氧濃度下（14% O2或10% O2），氟烷主要通過P450 2A6和P450 3A4兩種P450同功酶催化。氟烷與酶結(jié)合后，被一個單電子還原。溴離子釋放后，即形成CF3CHCl自由基中間產(chǎn)物，或者產(chǎn)生第二個單電子還原反應(yīng)，再脫去一個氟離子而形成2-氯-1，1-二氟乙烯（CDE），或者釋放的CF3CHCl自由基獲取一個氫自由基形成2-氯-1，1，1-三氟乙烷（CTF）。CDE、 CTF本身無毒性，但CF3CHCl自由基中間產(chǎn)物會造成過氧化損傷。在氧充足時（＞21%O2），氟烷主要通過P450 2E1和P450 2A6同功酶催化，氧化降解為穩(wěn)定的終產(chǎn)物三氟乙酰（TFAA）[1]。它就是造成自身免疫損傷的半抗原。

表1 以血/氣分配系數(shù)表達的溶解度以及鹵代類麻醉劑的代謝率[1]

需要強調(diào)的是，安氟烷、異氟烷、地氟烷在體內(nèi)也能代謝生成三氟乙?；铮浯x率遠遠低于氟烷（表1），這樣它們產(chǎn)生的類似于氟烷代謝的?；a(chǎn)物就非常少，與肝臟蛋白結(jié)合生成的結(jié)合蛋白達不到刺激機體免疫應(yīng)答所需的閾值濃度。但這四種藥物畢竟有同樣的代謝方式都有形成?；a(chǎn)物的可能，只是程度的差異而沒有本質(zhì)的區(qū)別。

七氟烷也經(jīng)肝臟P450 2E1系統(tǒng)代謝[2]，它和其它的鹵代物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，其代謝形成的中間產(chǎn)物不是三氟乙?；铮虼瞬荒芘c肝蛋白形成乙?；鞍讖?fù)合物，肝細胞毒性明顯降低[3]。它在體內(nèi)的主要降解產(chǎn)物是無機氟離子以及六氟異丙醇（Hexafluoroisopropanol）。六氟異丙醇進一步與葡萄糖醛酸共軛形成萄糖醛酸六氟異丙醇，并且很快經(jīng)腎排出。吸入七氟烷后血漿無機氟離子峰濃度明顯高于安氟烷，但是由于吸入七氟烷后血漿中氟離子溶解度很低而且消除很快，因此血漿中總的氟離子量還是明顯低于安氟烷的。

1.2 與鈉石灰的反應(yīng)

所有的鹵代麻醉劑和二氧化碳（CO2）吸收劑成分均可能發(fā)生反應(yīng)。已經(jīng)證實氫氧化鉀（KOH）和氫氧化鈉（NaOH）為主要的活性反應(yīng)成分。吸收劑高溫和干燥能夠促進反應(yīng)的進行。

地氟烷能與干燥鈉石灰內(nèi)的KOH和NaOH反應(yīng)降解并產(chǎn)生有毒的一氧化碳（CO）。Frink等人用豬實驗后發(fā)現(xiàn)，地氟烷與干燥的鈉石灰反應(yīng)生成的CO濃度已達致死劑量[4]。異氟烷，安氟烷，氟烷等都會與鈉石灰反應(yīng)降解生成CO，但是峰濃度值遠低于地氟烷。

化合物 A是氟甲基-2、2-二氟-1-（三氟甲基）-乙烯基-醚，由七氟烷和含有KOH、NaOH的CO2吸收劑反應(yīng)而來。化合物A在復(fù)吸入呼吸回路中生成和堆積隨新鮮氣流量的降低而增加。另外，溫度及吸收劑中KOH和NaOH的濃度也是重要的影響因素。吸入七氟烷可使呼吸系統(tǒng)中甲醇和甲醛含量顯著增加。

注意避免吸收劑過于干燥有助于防止鹵代類麻醉劑反應(yīng)產(chǎn)生有毒的化合物 A和CO。純化吸收劑成分，或換用氫氧化鋰作為吸收劑，不會引起常規(guī)手術(shù)中復(fù)合物A的產(chǎn)生[5]。避免吸收劑過于干燥將有助于CO異常升高，臨床上地氟烷與這種吸收劑共用時應(yīng)格外注意。

2 鹵代類吸入麻醉劑的肝毒性

氟烷最初應(yīng)用于臨床的時候被認為是一種非常安全的藥物，最初的動物研究認為氟烷幾乎沒有什么肝臟毒性，早期的臨床研究也支持這種觀點。但1958年報告了第一例吸入氟烷麻醉后引起的肝壞死。到1963年，5年之中全世界就報告了350例“氟烷性肝炎”的病歷。目前氟烷已較少使用，臨床上可以粗略地把氟烷肝毒性分成兩型。

2.1 代謝性肝細胞毒性

Ⅰ型氟烷性肝炎即還原代謝性肝毒性表現(xiàn)為輕度肝損害的表現(xiàn)，是在麻醉后約20%的患者引起輕度的肝功能紊亂，臨床上以AST、ALT、GST等肝酶增高為主要表現(xiàn)，肝細胞損害的早期標志是蛋白合成的降低和細胞內(nèi)蛋白的分泌減少。形態(tài)學(xué)改變?yōu)闈舛群?或劑量依賴性的小葉中心性變性和壞死并伴有空泡樣改變。超微結(jié)構(gòu)的改變包括空泡形成、核糖體消失、線粒體膨脹和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)斷裂?？赡芘c氟烷的還原代謝過程中產(chǎn)生自由基中間產(chǎn)物介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)。

解釋Ⅰ型氟烷性肝炎的是代謝激活學(xué)說[6]。其基本要點為：①代謝激活：各種因素所造成的細胞色素P450酶的激活，常見的如苯巴比妥、聚氯聯(lián)苯及氟烷自身的誘導(dǎo)，而使氟烷代謝增加。②低氧：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)周圍氧分壓需近1 mmHg時，氟烷還原代謝加強。③共價結(jié)合：用14C、3H、36Cl標記氟烷進行研究證實14C、3H、36Cl的結(jié)合比例接近1∶1∶1，揭示參與共價結(jié)合的主要為CF3CHCl自由基。④脂過氧化反應(yīng)：CF3CHCl能奪取多聚不飽和脂肪酸亞甲橋的氫而形成CF3CH2Cl的共軛烯結(jié)構(gòu)，同時釋放出脂肪酸自由基；CF3CHCl自由基也能結(jié)合到脂雙鍵的一個碳原子上，使鄰近的碳原子成為一個活性基因，從而形成脂肪酸自由基。在厭氧條件下CF3CHCl自由基形成率最高，但氧分壓太低此自由基又不能激發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。所以，要使自由CF3CHCl激發(fā)脂過氧化反應(yīng)，氧分壓低到足夠能產(chǎn)生CF3CHCl（＜10 mmHg），而又要高到足夠由自由基CF3CHCl激發(fā)的脂肪酸自由基形成脂過氧化反應(yīng)（＞1 mmHg）的程度。即這合適的氧分壓為1～10 mmHg。CF3CHCl激發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)導(dǎo)致質(zhì)膜破壞及蛋白的失活，造成細胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體損傷，溶酶體酶釋放，膜離子梯度破壞最終導(dǎo)致肝細胞死亡。

總之，代謝激活造成氟烷代謝增高是氟烷性肝炎發(fā)生的誘因。而低氧使氟烷還原代謝增強，生成的CF3CHCl自由基與微粒體膜不飽和脂肪酸形成共價結(jié)合是氟烷性肝炎發(fā)生的關(guān)鍵。由CF3CHCl激發(fā)的脂過氧化反應(yīng)是肝細胞死亡的直接原因。

2.2 免疫介導(dǎo)的肝細胞毒性

Ⅱ型氟烷性肝炎[6]為氧化免疫介導(dǎo)的暴發(fā)性重度致死性肝損害，約有1/35 000～1/40 000例氟烷麻醉患者術(shù)后會引起暴發(fā)性肝壞死，臨床上表現(xiàn)為高熱、黃疸、嗜酸性粒細胞增多、血清自身抗體、胃腸道不適、非特異性皮疹、關(guān)節(jié)痛等自身免疫反應(yīng)的表現(xiàn)和嚴重的轉(zhuǎn)氨酶升高，是一種對被乙?；蟮母渭毎肿訛樽陨砜乖拿庖邞?yīng)答反應(yīng)。 機體暴露于氟烷后很快形成抗體，已經(jīng)證實抗體的靶向目標是三氟乙?；陌麧{網(wǎng)蛋白。約75%的病例無法控制病情而死亡。重復(fù)用藥后發(fā)生肝壞死的風(fēng)險增加。 重度肝毒性的幾率在肥胖和女性患者更高。一種麻醉劑所產(chǎn)生的抗體和另一種麻醉劑所產(chǎn)生的抗原有明顯的交叉反應(yīng)。

氟烷性肝炎的診斷標準：①麻醉后3星期內(nèi)出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、黃疸；②術(shù)前無肝病史；③排除其他肝毒性原因（肝膿腫、術(shù)中低血壓、病毒性肝炎、巨細胞病毒及Epstein-Baer病毒感染）；④以提純的三氟乙?；母闻K微粒體蛋白（100、76和57 KDa）為抗原通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測那些抗體。

氟烷性肝炎的免疫學(xué)機制：氟烷在肝臟內(nèi)經(jīng)P450 2E1酶氧化代謝生成三氟乙酰乙酸（TFA），在這反應(yīng)過程中能結(jié)合肝細胞內(nèi)某些蛋白的賴氨酸殘基，形成TFA蛋白加合物，這些內(nèi)源性肝蛋白由“自我”改變?yōu)椤胺俏摇?，產(chǎn)生免疫原性，激發(fā)機體的免疫反應(yīng)，破壞肝細胞，最終導(dǎo)致肝壞死?？乖佑|機體后發(fā)生免疫應(yīng)答的過程，包括三個階段：①感應(yīng)階段：包括抗原的加工提呈，由抗原提呈細胞（Kupffer細胞）介導(dǎo)；②增殖分化階段：主要是特異性B細胞和特異性T細胞的增殖分化；③效應(yīng)階段：包括體液免疫和細胞免疫。體液免疫由特異性B細胞介導(dǎo)；細胞免疫由特異性T細胞介導(dǎo)。

除了最為公認的代謝和免疫學(xué)說外，還有鈣失衡[7]及線粒體直接損害等學(xué)說[8，9]也起到了很好的補充作用。安氟烷、異氟烷、地氟烷與氟烷相比，肝臟內(nèi)只有氧化代謝途徑，形成的肝損害類似于Ⅱ型氟烷性肝炎，雖然由于其體內(nèi)代謝率很低肝毒性的發(fā)生率有明顯下降，但并未完全根除。七氟烷因在體內(nèi)沒有氧化代謝的酰化產(chǎn)物故幾無肝毒性。一些物質(zhì)能夠抑制自身抗原的形成例如：半胱氨酸或者是谷胱甘肽，還有細胞色素P450 2E1的特異性抑制劑，它們有可能成為潛在的治療藥物。為了開發(fā)新的麻醉藥并預(yù)見其肝毒性的類似性，更為了預(yù)防和杜絕肝毒性的發(fā)生，以氟烷為代表研究肝毒性的機理，仍有其重要的意義。

3 鹵代類吸入麻醉劑的腎毒性

吸入麻醉藥物的腎毒性受關(guān)注大約有40年了，起源于對甲氧氟烷（Penthrane 雅培公司，2000年撤市）的腎毒性認識。吸入麻醉藥的腎毒性被認為具有劑量相關(guān)性，由藥物代謝產(chǎn)生的無機氟以及藥物與CO2吸收劑反應(yīng)產(chǎn)生的復(fù)合物A（氟甲基-2，2-二氟-1-[三氟甲基]乙烯基醚）所引起。然而，地氟烷、安氟烷、氟烷和異氟烷的無機氟化物及復(fù)合物A產(chǎn)生量有限，不會對正常腎功能的患者產(chǎn)生明顯的腎毒性。

3.1 無機氟離子

吸入麻醉藥的腎毒性，取決于麻醉藥在體內(nèi)代謝時產(chǎn)生游離無機氟的濃度和其高濃度持續(xù)的時間。目前對血漿無機氟腎毒性閾值尚未能取得一致認識，多數(shù)學(xué)者同意為50 μmol/L。但有報告產(chǎn)科孕婦產(chǎn)程中用甲氧氟烷低濃度間斷吸入，峰值高至100 μmol/L，也未發(fā)現(xiàn)腎毒性；也有報導(dǎo)20 μmol/L超過18 h也出現(xiàn)了腎毒性。據(jù)此表明無機氟的峰值和持續(xù)高值的時間是腎損害的關(guān)鍵因素。

3.1.1 動物實驗

七氟烷經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生六氟異丙醇和無機氟離子。在動物實驗中，七氟烷麻醉后血清中無機氟離子的濃度是甲氧氟烷麻醉后的50%，但是，尿中排泄的氟離子僅是甲氧氟烷的1/4～1/3[10]。用不同濃度七氟烷麻醉兔后發(fā)現(xiàn)，其血清無機氟離子濃度和尿排泄量與七氟烷濃度密切相關(guān)，這種血清無機氟離子峰濃度和尿排泄量與麻醉劑濃度依賴的現(xiàn)象也經(jīng)實驗豬證實。經(jīng)七氟烷麻醉的狗血清中無機氟離子水平很快恢復(fù)正常并且反復(fù)麻醉后腎功能也不會惡化[11]。

3.1.2 臨床研究

長時間七氟烷麻醉后，50%患者血清中無機氟離子濃度超過引起腎功能損害的閾值50 μmol/L。其他實驗也證實七氟烷麻醉時間超過7小時后無機氟離子濃度會超過50 μmol/L，資料顯示術(shù)后無機氟離子的總量和濃度與七氟烷總劑量密切相關(guān)[12]。無機氟離子的曲線下面積與吸入麻醉劑的濃度時間的乘積相關(guān)性較好。安氟烷因其血氣分配系數(shù)高，溶解度高，麻醉后氟離子峰濃度值持續(xù)時間長。

臨床七氟醚麻醉中，雖然有無機氟離子升高的現(xiàn)象，但還沒有引起腎功能損害的報道，如肌酐和尿素氮水平異常。包括長時間七氟烷麻醉（＞9 MAC）和10小時七氟烷低流量麻醉也沒引起腎功能損傷[13]。以健康志愿者異丙酚為對照，長時間七氟烷或異氟烷麻醉伴有術(shù)后血漿無機氟離子濃度升高，但不會影響腎臟濃縮功能[14]。即使伴有慢性腎功能不全的患者經(jīng)高流量七氟烷或安氟烷麻醉后，七氟烷組患者血中無機氟離子濃度明顯增高，但是兩組腎功能卻都沒有進一步惡化。

有學(xué)者認為肌酐和尿素氮這兩個指標缺乏敏感性，至少健康患者中它們不是敏感的指標，腎小管系統(tǒng)的細胞內(nèi)酶類如N-乙?；?β-D-葡萄糖酐酶（NAG），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和β2微球蛋白可能是更為敏感的檢測指標。但Tsukamoto 等對于肌酐清除率在10～55 ml/min范圍內(nèi)的腎功下降患者，使用七氟烷或者是異氟烷麻醉劑后，也未見這些排泄指標有差異[15]。

3.1.3 七氟烷與甲氧氟烷的差異

①由于兩種不同麻醉劑在體內(nèi)溶解度的不同，甲氧氟烷在體內(nèi)大部分儲存在脂肪組織中，腎內(nèi)無機氟離子的濃度即使在麻醉結(jié)束后仍然較高。相反，七氟烷在體內(nèi)血液和組織中的溶解度較低，麻醉結(jié)束后可快速排出[16]，不會造成長時間無機氟離子的濃度升高；②七氟烷通過肝臟細胞色素P450 2E1來進行代謝[17]。甲氧氟烷通過腎臟細胞色素P450 1A2、2C9/10以及2D6來進行代謝。所以由甲氧氟烷產(chǎn)生的無機氟離子在損傷的靶器官腎臟較高，而七氟烷產(chǎn)生無機氟離子在肝臟局部濃度較高而在腎臟很難達到50μM 的臨界閾值水平。由于以上的原因造成了兩個藥物雖均能代謝產(chǎn)生無機氟離子但引起腎毒性的結(jié)果卻截然不同。

3.2 復(fù)合物A

低流量緊閉循環(huán)麻醉易導(dǎo)致麻醉劑與鈉石灰反應(yīng)的分解產(chǎn)物復(fù)吸。出于經(jīng)濟和生態(tài)原因考慮，緊閉循環(huán)系統(tǒng)導(dǎo)致的復(fù)吸不可避免，其引起的各種毒性反應(yīng)也不可避免。

3.2.1 動物實驗

吸入復(fù)合物A50 ppm 3小時或200 ppm 1小時可誘發(fā)的大鼠腎臟組織形態(tài)改變[18]。大量齟齒類動物實驗表明，β裂解酶分解代謝復(fù)合物A產(chǎn)生活性?；镔|(zhì)是復(fù)合物A介導(dǎo)腎毒性反應(yīng)的第一步。腎攝取復(fù)合物A-谷胱甘肽和復(fù)合物A-半胱氨酸共軛物，以及β裂解酶分解代謝半胱氨酸是復(fù)合物A 介導(dǎo)腎毒性的關(guān)鍵步驟。用免疫組化技術(shù)分析復(fù)合物A代謝產(chǎn)物的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠腎內(nèi)半胱氨酸共軛β-裂解酶途徑不僅僅是其代謝通路，也是復(fù)合物A誘導(dǎo)腎毒性的重要機制[19]。不同實驗分別用復(fù)合物A腹腔注射和吸入，結(jié)果相似。

3.2.2 臨床研究

臨床中循環(huán)緊閉麻醉中化合物A的平均峰值濃度僅為20～30 ppm，到目前為止，還沒有明確的證據(jù)指出復(fù)合物A能誘發(fā)患者腎損傷。一項以健康志愿者為研究對象的試驗發(fā)現(xiàn)，復(fù)合物A能誘發(fā)一過性較敏感的腎功能損傷指標升高[20]。報告指出麻醉后出現(xiàn)白蛋白尿提示腎小球損傷，尿糖陽性以及α-谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（α-GST）升高提示近端腎小管損傷，尿л-GST升高提示遠端腎小管損傷，然而，臨床上常規(guī)評價腎功能的指標如肌酐，BUN以及尿濃縮實驗仍保持正常范圍[20]。

在另一項實驗室研究中，1.25 MAC七氟烷麻醉4小時后尿白蛋白陽性，尿α-GST升高，血肌酐輕微升高，復(fù)合物A濃度為40 ppm/h，麻醉2小時則無以上變化。作者還指出，復(fù)合物A 在體內(nèi)引起腎損傷的閾值為80～160 pm/h，此值與實驗大鼠相近[21]。然而，另一位研究者在重復(fù)此項實驗中并沒有獲得相同結(jié)論。Ebert等人以相同的試驗步驟重復(fù)此試驗，實行低流量七氟烷麻醉8小時，也沒有出現(xiàn)前述的腎功能損傷結(jié)果[22]。最近一份多中心研究報告指出，以伴有慢性腎功能不全的患者為研究對象，分別實行低流量七氟烷麻醉和低流量異氟烷麻醉，結(jié)果顯示兩組患者常規(guī)腎功能指標沒有顯著差別[23]。因此認為，伴有慢性腎功能不全的患者進行低流量七氟烷麻醉后并發(fā)腎損傷的風(fēng)險沒有增高。盡管如此，仍有人認為七氟烷以1 L/min的流量進行長時間吸入麻醉時，復(fù)合物A的產(chǎn)生量將明顯增加，使用七氟烷作吸入麻醉建議不超過2 MAC小時[24]。

3.2.3 動物與人類之間的差異

腎臟攝取復(fù)合物A-谷胱甘肽或復(fù)合物A-半胱氨酸共軛物，β裂解酶分解代謝半胱氨酸共軛物介導(dǎo)大鼠復(fù)合物A誘導(dǎo)的腎損傷。大鼠腎內(nèi)β裂解酶活性以及復(fù)合物A半胱氨酸共軛物代謝率幾乎是人類的8～30倍[25]。這種種間酶活性的差異可以解釋復(fù)合物A介導(dǎo)的腎毒性具有明顯的種屬差異，即復(fù)合物A在包括大鼠在內(nèi)的其它齟齒類動物體內(nèi)是有毒性的而人類或哺乳動物則沒有。

4 總結(jié)

氟烷麻醉易誘發(fā)劑量依賴性肝細胞功能障礙，主要表現(xiàn)為亞細胞結(jié)構(gòu)改變和一過性肝酶升高而無明顯臨床癥狀。致死性肝炎是由于三氟乙?；母蔚鞍壮蔀樽陨砜乖?，引起的自身免疫反應(yīng)。氟烷最易誘導(dǎo)這種超敏反應(yīng)，異氟烷和地氟烷體內(nèi)代謝率較低，其術(shù)后肝損傷的發(fā)生率明顯降低。由于交叉反應(yīng)的風(fēng)險存在，不建議曾有吸入麻醉后不能解釋的肝功能損傷病史的患者再次使用鹵代類吸入麻醉劑。七氟烷既不經(jīng)還原代謝生成自由基中間產(chǎn)物又不經(jīng)氧化代謝產(chǎn)生?；a(chǎn)物，故幾無肝毒性的可能。

在采用不低于1 L/min新鮮氣流量七氟烷麻醉時無機氟化物很少長時間超過 50μM 的腎損害閾值水平，且其主要在肝臟脫氟腎臟局部無機氟離子濃度不高。復(fù)合物A 由七氟烷與CO2吸收劑中KOH和NaOH反應(yīng)生成，盡管在齟齒類動物體內(nèi)證實其能誘發(fā)腎毒性，還沒發(fā)現(xiàn)臨床患者七氟烷麻醉后腎功能損害。到目前為止，七氟烷還是一種比較安全的麻醉劑。地氟烷與CO2吸收劑中KOH和NaOH反應(yīng)生成CO。新型CO2吸收劑中KOH和NaOH含量較少，鹵代類吸入麻醉劑與其生成的毒性產(chǎn)物也相應(yīng)降低。因此，建議臨床七氟烷、地氟烷麻醉應(yīng)避免使用極低流量新鮮氣流和高溫干燥鈉石灰。

[1]Reichle FM. Halogenated inhalational anaesthetics[J]. Best Practice &Research Clinical Anaesthesiology, 2003, 17(1): 29-46.

[2]Kharasch ED & Thummel KE. Identi fi cation of cytochrome P450 2E1 as the predominant enzyme catalyzing human liver microsomal de fl uorination of sevo fl urane,iso fl urane, and methoxy fl urane[J]. Anesthesiology, 1993,79(4): 795-807.

[3]Frink E-JJ & Brown B-RJ. Sevoflurane[J]. Bailliere Best Practice &Research Clinical Anaesthesiology, 1993, 4: 899-913.

[4]Frink E-JJ, Nogami WM, Morgan SE, et al. High carboxyhemoglobin concentration occur in swine during des fl urane anesthesia in the presence of partially dried absorbents[J]. Anesthesiology, 1997, 87(2): 308-16.

[5]Higuchi H, Adachi Y, Arimura S, et al. Compound A concentrations during low- fl ow sevo fl urane anesthesia correlate directly with the concentration of monovalent bases in carbon dioxide absorbents[J]. Anesthesia &Analgesia, 2000, 91(2):434-9.

[6]王祥瑞，俞衛(wèi)鋒，杭燕南主編. 吸入麻醉藥-吸入麻醉藥對肝臟的影響[M]. 第一版，上海，世界圖書出版公司. 2008: 147-58.

[7]Yu WF，Yang LQ, Wang JY, et al. Ca2+cytochemical changes of hepatotoxicity caused by halothane and sevo fl urane in enzyme-induced hypoxic rats[J]. World J Gastroenterol., 2005, 11(32): 5025-28.

[8]俞衛(wèi)鋒，繆明永. 吸入麻醉藥對鼠肝線粒體呼吸功能的影響[J]. 中華麻醉學(xué)雜志, 1996, 16(3): 121-3.

[9]俞衛(wèi)鋒，繆明永. 吸入麻醉藥對鼠肝線粒體電子傳遞的影響[J]. 中華麻醉學(xué)雜志, 1996, 16(8): 353-7.

[10]Cook TL, Beppu WJ, Hitt BA, et al. A comparison of renal effects and metabolism of sevo fl urane and methoxy fl urane in enzyme-induced rats[J].Anesthesia & Analgesia, 1975, 54(6): 829-35.

[11]Sun L, Suzuki Y, Takata M, et al. Repeated low-flow sevoflurane anesthesia: effects on hepatic and renal function in beagles[J]. Masui,1997, 46(3): 351-7.

[12]Newman PJ, Quinn AC, Hall GM, et al. Circulation fl uoride changes and hepatorenal function following sevoflurane anaesthesia[J]. Anaesthesia,1994, 49: 936-9.

[13]Bito H & Ikeda K. Plasma inorganic fl uoride and intracircuit degradation product concentrations in long-duration, low- fl ow sevo fl urane anesthesia[J].Anesthesia & Analgesia, 1994, 79:946-51.

[14]Munday IT, Stoddart PA, Jones RM, et al. Serum fl uoride concentration and urine osmolality after en fl urane and sevo fl urane anesthesia in male volunteers[J]. Anesthesia & Analgesia, 1995, 81(2): 353-9.

[15]Tsukamoto N, Hirabayashi Y, Shimizu R, et al. The effects of sevo fl urane and isoflurane on renal tubular function in patients with moderately impaired renal function[J]. Anesthesia & Analgesia, 1996, 82(5): 909-13.

[16]Kusume Y. Inorganic fluoride concentrations and their sequential changes in the five layers of the kidney in rabbits after sevoflurane or methoxy fl urane anesthesia[J]. Masui, 1999, 48(11): 1202-10.

[17]Wandel C, Neff S, Keppler G, et al. The relationship between cytochrome P450 2E1 activity and plasma fl uoride level after sevo fl urane anesthesia in humans[J]. Anesthesia & Analgesia, 1997, 85:924-30.

[18]Kandel L, Laster MJ, Eger EI, et al. Nephrotoxicity in rats undergoing a one-hour exposure to compound A[J]. Anesthesia & Analgesia, 1995,81(3): 559-63.

[19]Kharasch ED, Hoffman GM, Thorning D, et al. Role of the renal cysteine conjugate beta-lyase pathway in inhaled compound A nephrotoxicity in rats[J]. Anesthesiology, 1998, 88(6): 1624-33.

[20]Eger EI, Koblin DD, Bowland T, et al. Nephrotoxicity of sevo fl urane versus desflurane anesthesia in volunteers[J]. Anesthesia & Analgesia, 1997,84(1): 160-8.

[21]Eger EI, gong D, Koblin DD, et al. Dose-related biochemical markers of renal injury after sevo fl urane versus des fl urane anesthesia in volunteers[J].Anesthesia & Analgesia, 1997, 85(5): 1154-63.

[22]Ebert TJ, Frink E-JJ & Kharasch ED. Absence of biochemical evidence for renal and hepatic desfunction after 8 hours of 1.25 minimun alveolar concentration sevoflurane anesthesia in volunteers[J]. Anesthesiology,1998, 88(3): 601-10.

[23]Conzen PF, Kharasch ED, Czeiner SFA, et al. Low-flow sevoflurane compared with low- fl ow iso fl urane anesthesia in patients with stable renal insuf fi cienty[J]. Anesthesiology, 2002, 97(3): 578-84.

[24]Stachnik J. Inhaled anesthetic agents[J]. Am J Health-Syst Pharm., 2006,63(7): 623-34.

[25]Lash LH, Nelson RM, Van-Dyke RA, et al. Puri fi cation and characterization of human kidney cytosolic cysteine conjugate beta-lyase activity[J]. Drug Metabolism and Disposition, 1990, 18(1):50-4.

于金貴，男，1963年11月生，山東諸城人。主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任山東大學(xué)齊魯醫(yī)院麻醉科副主任。1984年畢業(yè)于山東大學(xué)醫(yī)療系，1990年獲山東大學(xué)醫(yī)療系麻醉學(xué)專業(yè)碩士學(xué)位，2006年獲日本和歌山醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位。

兼任中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會第10屆委員會委員、山東醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會第8屆委員會副主任委員、山東中西醫(yī)學(xué)會麻醉與鎮(zhèn)痛分會第1屆委員會副主任委員、《中國麻醉與鎮(zhèn)痛》雜志常務(wù)編委兼編輯部主任、《國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志》編委、《臨床麻醉學(xué)雜志》編委、《醫(yī)學(xué)參考報 · 麻醉學(xué)頻道》編委、《麻醉與監(jiān)護論壇》編委、《現(xiàn)代普外科進展》和《山東大學(xué)學(xué)報 · 醫(yī)學(xué)版》特約審稿人。

近五年來共在SCI麻醉專業(yè)雜志上發(fā)表論文9篇（其中8篇為第一作者）、獲山東省教育廳優(yōu)秀科技二等獎一項、山東省科技進步三等獎一項、分別主編和副主編專業(yè)書籍二部和一部；現(xiàn)承擔(dān)省部級課題三項、其它課題兩項。主要集中在圍術(shù)期心肌保護和麻醉藥對循環(huán)系統(tǒng)的影響等方面的研究。

電子郵箱：yujingui1109@yahoo.com.cn

俞衛(wèi)鋒，博士、教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院麻醉科主任。1985年畢業(yè)于第二軍醫(yī)大學(xué)軍醫(yī)本科，1989年師從于著名麻醉學(xué)家王景陽教授和著名的肝膽外科學(xué)家國家最高科技獎獲得者吳孟超院士分別攻讀碩士和博士學(xué)位。

現(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學(xué)醫(yī)師分會副會長，中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會常委兼副秘書長，中國藥理學(xué)會麻醉藥理分會常委兼副秘書長，上海市醫(yī)學(xué)會麻醉?？莆瘑T會副主任委員等。并擔(dān)任國內(nèi)四本主要的麻醉學(xué)雜志的編委。

任碩士生導(dǎo)師13年，博士生導(dǎo)師8年來，共培養(yǎng)碩士生18名，博士生16名，承擔(dān)12項國家自然科學(xué)基金的科研任務(wù)，主編專著4部。共發(fā)表論文159篇，SCI收錄18篇，有兩篇在世界最著名的麻醉學(xué)雜志Anesthesiology上發(fā)表。研究方向有吸入麻醉藥肝毒性機理研究、圍術(shù)期肝保護與黃疸麻醉的基礎(chǔ)臨床研究、慢性疼痛的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因治療等。獲國家軍隊科技進步二等獎各一項，另獲總后勤部“科技新星”、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)“銀蛇獎”、軍隊院?！坝弄劇便y獎等各種獎勵。

電子郵箱：ywf808@sohu.com

方向明，女，1966年10月出生于浙江紹興。獲得德國波恩大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位（1995～1999年師從心血管麻醉Hoeft教授和危重病學(xué)Stuber教授）。為國家杰出青年基金獲得者、教育部長江特聘教授。現(xiàn)任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（籌）麻醉科主任、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬一院城站院區(qū)麻醉科主任，中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學(xué)醫(yī)師分會委員、中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會第十屆青年委員會副主任委員、浙江省醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會創(chuàng)傷外科分會創(chuàng)傷與感染學(xué)組委員、浙江省免疫學(xué)會理事、感染免疫副主委。《中華麻醉學(xué)雜志》等編委或通訊編委，Lancet、AJRCCM、Human Genetics等審稿人。研究方向為膿毒癥發(fā)病機制和防治、圍術(shù)期器官功能保護。在SCI收錄期刊上發(fā)表論著28篇，發(fā)表的論著在近五年被SCI期刊（包括New Engl J Med、Lancet等）他引三百余次。2008年榮獲國際危重病醫(yī)學(xué)學(xué)會（SCCM）的年度科學(xué)獎（Annual Scientific Award）；2009年亞洲青年女科學(xué)家醫(yī)學(xué)獎。

電子郵箱：xiangming_fang@163.com