克拉霉素聯(lián)合沙美特羅/氟替卡松治療支氣管哮喘的隨機(jī)對(duì)照研究

胡志雄 周海英 張熙 余竹元

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院呼吸內(nèi)科,上海 200540;2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院,上海 200032)

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是由多種細(xì)胞,包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括宿主因素(遺傳因素)和環(huán)境因素兩個(gè)方面。近年來(lái)有學(xué)者[1]認(rèn)為,部分哮喘與肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae,Cpn)感染有關(guān),Agarwal等[2]報(bào)道哮喘患者的血清Cpn-IgG陽(yáng)性率可達(dá)80%,Oshima等[3]認(rèn)為急性支氣管炎及支氣管哮喘的發(fā)作或加重與Cpn感染密切相關(guān)。本研究用克拉霉素聯(lián)合沙美特羅/氟替卡松治療支氣管哮喘取得較好的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2003年7月—2009年5月來(lái)院就醫(yī)符合入選條件的哮喘患者100例。患者的診斷及病情嚴(yán)重程度的分級(jí)符合《支氣管哮喘防治指南》[4]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),基線評(píng)估包括病史、體檢、X線胸片、呼吸功能檢查(呼氣流速指標(biāo))、哮喘癥狀控制評(píng)分。所有患者簽署知情同意書。入選患者按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組:(1)吸入沙美特羅/氟替卡松(salmeterol/fluticasone)(SF)組,(2)吸入沙美特羅/氟替卡松聯(lián)合服用克拉霉素(clarithromycin)(SFC)組。兩組資料具有同質(zhì)性可比較,兩組的性別、年齡、肺功能等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

表1 兩組支氣管哮喘患者的臨床資料(例)

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) SF組50例(男性33例,女性17例),吸入沙美特羅/氟替卡松(50/250μg),每日 2次[5]。SFC組 50例(男性 34例,女性 16例),吸入沙美特羅/氟替卡松(50/250μg),每日2次,同時(shí)口服克拉霉素15 mg?kg-1?d-1,每日2次,10 d為1個(gè)療程[6]。所有患者如有必要可繼續(xù)用與治療哮喘或改善肺功能無(wú)關(guān)的藥物。試驗(yàn)前2周內(nèi)不再用β受體激動(dòng)劑(LABA)和激素吸入治療。急性發(fā)作2周隨訪1次,病情穩(wěn)定后1～3個(gè)月隨訪1次,每次行哮喘控制測(cè)試表(ACT)評(píng)價(jià),根據(jù)控制水平及時(shí)調(diào)整治療級(jí)別。初始治療癥狀顯著改善,最大呼氣流速值(PEF)或第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值%恢復(fù)到個(gè)人最佳值60%以上者,PEF或FEV1為40%～60%者也可在監(jiān)護(hù)下回到家庭或社區(qū)繼續(xù)治療。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 在正式服藥前后測(cè)量FEV1及其占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)(%FEV1),用力呼氣量(FVC),吸藥前后FEV1變易率,每次檢查前4 h不得使用LABA和激素。記錄整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程患者晝夜癥狀分?jǐn)?shù),夜間憋醒次數(shù)等。用顯著控制測(cè)試表(ACT)來(lái)評(píng)估哮喘控制水平[4]:ACT通過(guò)回答有關(guān)哮喘癥狀和生活質(zhì)量5個(gè)問(wèn)題的評(píng)分進(jìn)行綜合判斷,25分為控制、20～24分為部分控制、19分以下為未控制。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分4級(jí)評(píng)定[7]。臨床控制:哮喘癥狀完全緩解,即使偶有輕度發(fā)作,不需用藥輕,FEV1(或 PEF)增加 25%～35%,或治療后FEV1(或PEF)達(dá)到預(yù)計(jì)值的60%～79%,PEF晝夜波動(dòng)率＜20,β受體激動(dòng)劑用量減少到原來(lái)的1/3;改善:哮喘癥狀有所減輕,FEV1(或PEF)增加15%～24%,β受體激動(dòng)劑用量減少到原來(lái)的1/2;無(wú)效:臨床癥狀和FEV1(或PEF)測(cè)定值無(wú)改善或反而加重。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者住院第1天和治療結(jié)束后第2天均采集空腹血,用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)血清中高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)濃度,用微量免疫熒光法(MIF)檢測(cè)肺炎衣原體抗體Cpn-IgA、Cpn-IgG和Cpn-IgM。hs-CRP濃度在3.3 mg?L-1以上為異常[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()來(lái)描述,治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀計(jì)分和肺功能的變化兩組治療后臨床癥狀計(jì)分和肺功能均比治療前有顯著改善,每組均有顯著差異(P＜0.05),而且SFC組的療效更好(表2)。

2.2 兩組治療前后Cpn感染標(biāo)記物及hs-CRP的變化 SF組治療前后Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)和Cpn-IgM(+)的病例數(shù)變化的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);SFC組治療前后Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)和Cpn-IgM(+)的病例數(shù)變化均具有顯著差異(P＜0.01)。治療后 SFC組與 SF組,Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)的例數(shù)組間比較具有顯著差異(P＜0.05),Cpn-IgM(+)例數(shù)的組間比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前后的hs-CRP水平變化均有顯著差異,分別為 P＜0.01和 P＜0.001(表3)。治療后hs-CRP水平SFC組與SF組之間比較有顯著差異(P＜0.0001)。

2.3 兩組治療后的有效率 SF組哮喘患者的臨床控制率達(dá) 30%,顯著改善率為 48%,總有效率為78%;SFC組臨床控制率達(dá)34%,顯著改善率為50%,總有效率為84%;治療后的總有效率兩組之間無(wú)顯著差異(P＞0.05)。根據(jù)回到家庭或社區(qū)繼續(xù)治療的標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)治療后SF組有16例,SFC組有23例回到家庭治療,兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見表 4。

表2 兩組治療前后臨床癥狀計(jì)分和肺功能的變化()

表2 兩組治療前后臨床癥狀計(jì)分和肺功能的變化()

注:①PEFR為患者晨起最大呼氣流速;②ACT為哮喘控制測(cè)試

ACT計(jì)分PEFR(L?min-1)FEV1(L)FEV1/FVC(%)組別 例數(shù)P值P值P值P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后SF 50 18±5 20±2 0.01 161±81 339±98 0.001 0.75±0.271.18±0.47 0.001 58±762±10 0.023 SFC 50 17±8 20±1 0.01 167±78 330±99 0.001 0.79±0.381.21±0.38 0.001 57±1065±12 0.001

表3 兩組治療前后Cpn感染標(biāo)記物及hs-CRP的變化

表4 兩組總有效率比較

3 討 論

哮喘的病理基礎(chǔ)是氣道慢性變應(yīng)性炎癥,并對(duì)外界刺激很敏感,支氣管收縮及氣道炎癥是哮喘的兩個(gè)病理特征。因此,在治療支氣管哮喘時(shí),不能只重視舒張支氣管,而應(yīng)同時(shí)重視抗炎和降低氣道反應(yīng)性的治療。目前治療哮喘最有效的聯(lián)合用藥是吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑(LABA)。這兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用既可以改善氣道收縮,又可以治療氣道炎癥。但是在嚴(yán)重哮喘患者中ICS抗炎作用不明顯,而LABA的加入可以加強(qiáng)ICS的抗炎作用。兩者聯(lián)用可以增加ICS治療中等和嚴(yán)重哮喘中的療效。因此在哮喘患者中不推薦LABA或ICS單一用藥,因?yàn)閱我挥盟幵黾酉嚓P(guān)事件,包括死亡的危險(xiǎn),而ICS和LABA聯(lián)合應(yīng)用就很少見到此類事件發(fā)生[9]。本研究應(yīng)用的氟替卡松屬ICS,沙美特羅屬LABA。因此沙美特羅與氟替卡松聯(lián)合治療支氣管哮喘能顯著改善患者的臨床癥狀和肺功能。同時(shí)根據(jù)哮喘患者肺炎衣原體感染率較高的情況,本研究用克拉霉素與沙美特羅/氟替卡松的三聯(lián)組合治療哮喘,結(jié)果表明它們可以起到正協(xié)同作用,對(duì)肺功能及炎癥的改善優(yōu)于應(yīng)用這兩種藥物組合方案?？死顾啬苡行У匾种葡膬煞N病理特征:氣道高反應(yīng)性和炎癥。其治療哮喘的療效歸功于它的抗炎癥和免疫調(diào)節(jié)活性。它不僅且具抗菌活性,還可減少外源性皮質(zhì)激素類的應(yīng)用,有助于減少對(duì)激素的依賴[10]。從臨床癥狀計(jì)分和肺功能的變化來(lái)看,SFC組和SF組的療效相似,兩組治療后均比治療前有顯著改善,在FEV1/FVC(%)變化上,SFC組的效果更優(yōu)于SF組。從治療總效果來(lái)看,兩組的臨床療效和安全性均相似。三聯(lián)組合用藥的患者中幾乎無(wú)一例癥狀加重,而且臨床癥狀、肺功能及炎癥改善更明顯,因此SFC組回到家庭治療的患者多于SF組,兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三聯(lián)組合用藥尤其對(duì)伴有肺炎衣原體感染的哮喘患者很有益。克拉霉素是14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolide,MA),近年來(lái),MA的非特異性抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性引起了廣泛關(guān)注。其具有以下作用[11]:(1)抑制促炎癥細(xì)胞因子、促進(jìn)抗炎癥細(xì)胞因子釋放,其作用靶點(diǎn)和調(diào)節(jié)通路尚不明確;(2)減少中性粒細(xì)胞趨化和黏附;(3)減少氧化作用;(4)促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡;(5)抑制黏液分泌?？死顾氐慕M織滲透性好,是治療Cpn感染的首選藥物之一。Cpn感染可以觸發(fā)炎癥機(jī)制,進(jìn)而破壞血管內(nèi)皮功能;巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+淋巴細(xì)胞活躍地參與疾病的發(fā)病機(jī)制,并促進(jìn)生化反應(yīng),導(dǎo)致氣道黏膜的改變以及不可逆的氣流受限。因此,哮喘患者感染Cpn后會(huì)引起急性加重。大環(huán)內(nèi)酯抗生素是治療Cpn的特效抗菌素。沙美特羅/氟替卡松聯(lián)用具有抗炎作用,但無(wú)抗菌作用,因此治療前后對(duì)Cpn感染性指標(biāo)的影響微乎其微?？死顾夭粌H具有很好的抗Cpn活性,而且具有抗炎癥作用,因此治療后Cpn感染性指標(biāo)都顯著性下降。治療后SFC組與SF組Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)例數(shù)變化的組間比較具有顯著差異(P＜0.05),但Cpn-IgM(+)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。沙美特羅/氟替卡松治療前后炎癥指標(biāo)hs-CRP水平變化具有顯著差異(P＜0.01),而加用克拉霉素的抗炎效果更顯著(P＜0.001),治療后SFC組與SF組hs-CRP水平變化的組間比較有顯著差異(P＜0.0001)。說(shuō)明在抗炎方面克拉霉素與沙美特羅/氟替卡松具有正協(xié)同作用。CRP是一種炎癥標(biāo)記物,細(xì)菌感染和廣泛的組織損傷會(huì)引起CRP增高。炎性反應(yīng)后會(huì)快速升高,可在6～12 h內(nèi)被檢測(cè)出來(lái)。比起其他炎性指標(biāo),hs-CRP值達(dá)到峰值和正?；涌焖佟７窝滓略w可通過(guò)阻斷宿主細(xì)胞線粒體細(xì)胞色素的釋放及半胱天冬氨酸蛋白酶-3的活性抑制凋亡,從而導(dǎo)致慢性感染。Cpn慢性持久性感染時(shí),以Th2類型的免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì),并伴有淋巴增殖反應(yīng)的增強(qiáng)。Cunningham等[12]提出Cpn感染可能通過(guò)提高易感者的炎癥前Th2淋巴細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)來(lái)促進(jìn)變應(yīng)性炎癥。此外,Cpn感染可引起支氣管上皮細(xì)胞纖毛運(yùn)動(dòng)停滯,這有助于其他病原體的入侵以及哮喘的進(jìn)展。體外實(shí)驗(yàn)證明抗生素不能抑制單核細(xì)胞內(nèi)的衣原體生長(zhǎng),在體內(nèi)肺炎衣原體存在于單核細(xì)胞內(nèi),活抗原的存在不能被阿奇霉素根除[13]。本研究中代表Cpn慢性感染的Cpn-IgA、Cpn-IgG效價(jià)下降無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。有報(bào)道[14]阿奇霉素治療慢性Cpn感染對(duì)減少呼吸道癥狀是有效的,但是高劑量、斷斷續(xù)續(xù)的治療不能根除慢性感染。因此,即使患者完成治療1年后Cpn-IgA、Cpn-IgG抗體滴度仍保持穩(wěn)定?？死顾刂委烠pn感染的療效雖然優(yōu)于阿奇霉素,但慢性指標(biāo)Cpn-IgA、Cpn-IgG效價(jià)下降率改變?nèi)圆伙@著。Cpn感染與哮喘有關(guān)的證據(jù)日漸增多,尤其伴有高血清Cpn抗體的青少年哮喘患者可試用克拉霉素。在哮喘患者的肺功能變化及臨床療效方面,SFC組似乎優(yōu)于SF組。本研究結(jié)果提示,克拉霉素與沙美特羅/氟替卡松聯(lián)用方案治療伴有Cpn感染的哮喘患者有良好的效果。

1 Lieberman D,Lieberman D,Printz S,et al.Atypical pathogen infection in adults with acute exacerbation of bronchial asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2003,167(3):406-410.

2 Agarwal A,Chander Y.Chronic Chlamydia pneumoniae infection and bronchial asthma:is there a link[J]?Indian J Med Microbiol,2008,26(4):338-341.

3 Oshima M,Awaya Y,Fujii T,et al.[Chlamydia pneumoniae infection in patients with acute bronchitis and bronchial asthma][J].Arerugi,2000,49(5):412-419.

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2008,31(3):177-185.

5 FitzGerald JM,Boulet LP,Follows RM.The CONCEPT trial:a 1-year,multicenter,randomized,double-blind,double-dummy comparison of a stable dosing regimen of salmeterol/fluticasone propionate with an adjustable maintenance dosing regimen of formoterol/budesonide in adults with persistent asthma[J].Clin T her,2005,27(4):393-406.

6 Lee PI,Wu MH,Huang LM,et al.An open,randomized,comparative study of clarithromycin and ery thromycin in the treatment of children with community-acquired pneumonia[J].J Microbiol Immunol Infect,2008,41(1):54-61.

7 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002:54-58.

8 Balciunas M,Bagdonaite L,Samalavicius R,et al.Pre-operative high sensitive C-reactive protein predicts cardiovascular events after coronary artery bypass g rafting surgery:a prospective observational study[J].Ann Card Anaesth,2009,12(2):127-132.

9 Chung KF,Caramori G,Adcock IM.Inhaled corticosteroids as combination therapy with beta-adrenergic agonists in airways disease:present and future[J].Eur J Clin Pharmacol,2009,65(9):853-871.

10 Hrvacic B,Bosnjak B,Bosnar M,et al.Clarithromycin suppresses airway hyperresponsiveness and inflammation in mouse models of asthma[J].Eur J Pharmacol,2009,616(1-3):236-243.

11 Amsden GW.Anti-inflammatory effects of macrolides-an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions[J].J Antimicrob Chemother,2005,55(1):10-21.

12 Cunningham AF,Johnston SL,Julious SA,et al.Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children[J].Eur Respir J,1998,11(2):345-349.

13 Gieffers J,Füllgraf H,Jahn J,et al.Chlamydia pneumoniae infection in circulating human monocytes is refractory to antibiotic treatment[J].Circulation,2001,103(3):351-356.

14 Brandén E,Koyi H,Gnarpe J,et al.Intermittent azithromycin treatment for respiratory sy mptoms in patients with chronic Chlamydia pneumoniae infection[J].Scand J Infect Dis,2004,36(11-12):811-816.