首次腦梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白與動(dòng)脈硬化指數(shù)的相關(guān)性分析

秦曉凌 蔚志剛 張 俠 黃文娟 曹培衛(wèi) 楊承志 孟新顏

研究表明,炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)是臨床應(yīng)用廣泛的炎癥標(biāo)記物,其水平的升高與嚴(yán)重的血管事件發(fā)生有關(guān),這些事件包括心肌梗死、腦卒中、心源性死亡、周圍血管病以及代謝綜合征和糖尿病,血清hsCRP的水平可能是個(gè)良好的預(yù)測(cè)和評(píng)估腦血管事件危險(xiǎn)性的新指標(biāo)。本研究通過檢測(cè)首次腦梗死患者發(fā)病3 d內(nèi)hsCRP和血脂水平,計(jì)算動(dòng)脈硬化指數(shù),分析其相關(guān)性,探討其臨床意義以及炎癥在腦梗死中的可能作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 腦梗死組(ACI組) 系本院神經(jīng)內(nèi)科2008年7月～2009年9月住院患者,均為首次急性腦梗死患者,共60例,其中男36例,女 24例,年齡40～81歲,平均年齡(62.27±10.45)歲,病程在72 h之內(nèi)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格按照1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],并經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)。參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)標(biāo)準(zhǔn),所有入選患者NIHSS評(píng)分＜5分。

1.1.2 對(duì)照組 系同期體檢健康者,共35例,其中男20例,女15例,年齡 44～77歲,平均年齡(60.08±10.10)歲。對(duì)照組無(wú)神經(jīng)功能缺損癥狀,頭顱MRI檢查證實(shí)無(wú)腦梗死病灶。2組均詢問有無(wú)高血壓病史、糖尿病病史及吸煙、飲酒史。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 所有腦梗死患者均為首次發(fā)病,每組均排除明顯肝腎功能不全或心功能衰竭;嚴(yán)重的感染或惡性疾病;近4周有潛在的感染體征及癥狀、外科手術(shù)和外傷史。半月內(nèi)未服用過阿司匹林、他汀類降脂藥及ACEI類降壓藥。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)采集 首次急性腦梗死患者于發(fā)病3 d內(nèi),于清晨空腹抽取肘靜脈血2m l,置于含有0.2 m l的EDTA抗凝管中,離心10 min(1 500 r/min),分離血清并將其儲(chǔ)存于2～8℃環(huán)境中,2 d內(nèi)測(cè)定hsCRP濃度。體檢健康者于清晨空腹安靜狀態(tài)下采血。

1.2.2 hsCRP水平測(cè)定 利用SIEMENS BNⅡ全自動(dòng)特定蛋白分析系統(tǒng),采用免疫比濁法檢測(cè)。系統(tǒng)采用多點(diǎn)定標(biāo)方式建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,最低檢測(cè)底線為0.15 mg/L;系統(tǒng)自動(dòng)對(duì)標(biāo)本進(jìn)行1∶20稀釋后檢測(cè);當(dāng)檢測(cè)結(jié)果＞5 mg/L時(shí),系統(tǒng)自動(dòng)對(duì)標(biāo)本增加稀釋倍數(shù)后復(fù)查;試劑采用Dade-Behring試劑盒,抗體液、輔助試劑/沉淀劑、標(biāo)準(zhǔn)品、Dade-Behring校正液,以上試劑均由Dade-Behring公司提供。

1.2.3 其他實(shí)驗(yàn)室檢查 入院后分別利用雅培3700全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定白細(xì)胞(WBC)和血小板計(jì)數(shù)(PLT),日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖及餐后 2 h血糖、膽固醇(cholesterol,TCH)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipop rotein,LDL-C)、甘油三酯(Triglyceride,TG)等。

1.2.4 體重指數(shù)(Body M ass Index,BM I)以體重/身高平方(kg/m2)表示。

1.2.5 血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma,AIP)以log(TG/HDL-C)表示。

2 結(jié) 果

2.1 腦梗死組與對(duì)照組一般臨床資料的比較 腦梗死組的年齡和性別構(gòu)成比、體重指數(shù)、吸煙及飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)等情況與對(duì)照組相比均無(wú)明顯差異(P＞0.05)(表 1)。

表1 ACI組和對(duì)照組一般臨床資料比較

圖1 腦梗死組血清hsCRP濃度與A IP的相關(guān)性

圖2 對(duì)照組血清hsCRP濃度與A IP的相關(guān)性

圖3 腦梗死組A IP與BM I的相關(guān)性

表2 2組血清hsCRP濃度、血脂水平及動(dòng)脈硬化指數(shù)的比較(±s)

表2 2組血清hsCRP濃度、血脂水平及動(dòng)脈硬化指數(shù)的比較(±s)

注：與對(duì)照組比較,*P=0.007,△P=0.03,▲P=0.01

組別 例數(shù) hsCRP(mg/L)TCH(mmol/L)TG(mmol/L)HDLC(mmol/L)LDLC(mmol/L)動(dòng)脈硬化指數(shù)(AIP)腦梗死組 60 3.03±4.76* 4.98±0.77 1.82±1.12*△ 1.03±0.27 2.92±0.77 0.20±0.30*▲對(duì)照組 35 1.38±1.33 4.55±0.82 1.59±0.68 1.07±0.20 2.85±0.71 0.14±0.20

圖 4 對(duì)照組 AIP與BM I相關(guān)性

2.2 2組血漿hsCRP濃度、血脂水平及動(dòng)脈硬化指數(shù)比較 腦梗死患者發(fā)病3 d內(nèi)血漿hsCRP濃度高于對(duì)照組(P=0.007)。2組間TG與AIP亦存在顯著性差異,P值分別為0.03和0.01(表2)。

2.3 2組血清hsCRP濃度與動(dòng)脈硬化指數(shù)(A IP)的相關(guān)性分析 2組患者血清hsCRP濃度與AIP均無(wú)相關(guān)性(r=0.101,P=0.45;r=0.110,P=0.53)。2組AIP與體重指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.487,P=0.03;r=0.661,P=0.007)。

3 討 論

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是人體血漿中的一種正常蛋白組分,含量甚微,最早因發(fā)現(xiàn)其和肺炎球菌細(xì)胞壁的C多糖相結(jié)合而得名。當(dāng)組織損傷或炎癥發(fā)生時(shí),CRP在肝臟的合成和分解率增加,血清中的CRP濃度會(huì)顯著上升。在臨床上CRP濃度的測(cè)定非常有助于炎癥和感染的檢測(cè),是最敏感的炎癥指標(biāo)之一。當(dāng)CRP呈低濃度升高(10 mg/L以下)時(shí),只能用超敏CRP(簡(jiǎn)稱hsCRP或hCRP)來檢測(cè)(普通CRP檢測(cè)低限為8～10 mg/L),不能檢測(cè)低濃度)。超敏C反應(yīng)蛋白是急性期低水平組織炎癥的標(biāo)記物。

研究表明,動(dòng)脈粥樣硬化(A therosclerosis,AS)作為缺血性腦卒中的主要病因,不僅由脂質(zhì)沉積、血液動(dòng)力學(xué)負(fù)荷、遺傳和感染所致,而且始終是一個(gè)慢性炎癥過程,炎癥反應(yīng)貫穿了其形成、發(fā)展及血栓形成破裂的全過程[2]。作為慢性炎癥的標(biāo)志物,CRP可刺激單核細(xì)胞釋放組織因子,加強(qiáng)局部血栓的形成;CRP還可與脂蛋白結(jié)合,由經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng),后者可產(chǎn)生大量攻擊復(fù)合物和終末蛋白C5b,造成血管內(nèi)膜受損;CRP還可經(jīng)其受體活化粒細(xì)胞、單核細(xì)胞,通過直接(浸潤(rùn)、聚集)或間接(產(chǎn)生細(xì)胞因子)作用,造成血管損傷。以上CRP的作用均可促成炎癥反應(yīng)及斑塊破裂[2]。因此,炎癥過程在AS及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展過程中起著重要作用。

動(dòng)脈硬化指數(shù)(A therogenic Index of Plasma,AIP)的概念由 Fobiasova和Frohlich等于 2001年提出,定義為 log(TG/HDL-C)。A IP與 HDL部分脂化率(fractional esterification rate of HDL,FERHDL)呈正相關(guān)(r=0.803)。FERHDL,A IP與LDL顆粒大小呈負(fù)相關(guān)(r=-0.82;r=-0.78)。FERHDL預(yù)測(cè)LDL,HDL顆粒大小,與心血管事件相關(guān)。因此同時(shí)應(yīng)用TG和HDL-C可以預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn),評(píng)價(jià)動(dòng)脈硬化形成(atherogenicity)[3]。臨床研究中AIP是評(píng)價(jià)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重要工具,用于評(píng)價(jià)脂蛋白譜的變化,對(duì)干預(yù)性治療反應(yīng)進(jìn)行量化評(píng)價(jià);它理論上反映了風(fēng)險(xiǎn)性脂蛋白和保護(hù)性脂蛋白之間的平衡與否[4]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),ACI患者發(fā)病 3 d內(nèi)血清hsCRP水平明顯高于對(duì)照組(P=0.007),并且無(wú)論是腦梗死組還是對(duì)照組,hsCRP水平與 TCH、A IP之間無(wú)相關(guān)性,提示hsCRP與腦梗死的發(fā)生有密切關(guān)系,并且可能是獨(dú)立于TG和HDL-C,TCH和LDLC以外的腦梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素。ACI組動(dòng)脈硬化指數(shù)明顯高于對(duì)照組(P=0.01),說明高AIP患者更易發(fā)生腦梗死,因此A IP也可以作為缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)因素。同時(shí)2組動(dòng)脈硬化指數(shù)與體重指數(shù)均呈正相關(guān)(r=0.487;r=0.661),查閱相關(guān)資料,未發(fā)現(xiàn)有類似報(bào)道。

hsCRP作為炎癥標(biāo)記物臨床應(yīng)用廣泛,它是獨(dú)立有效的心血管事件和腦卒中的預(yù)測(cè)因子,重要性等同于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如 LDL-C,HDL-C,血壓,吸煙等[5,6]。一項(xiàng)針對(duì)女性健康者的研究(The Women＇s Health Study,WHS)通過對(duì)15 632名健康女性進(jìn)行完整脂質(zhì)譜分析(含Non-HDLC,HDL-C,LDL-C,TC)及hsCRP測(cè)定并隨訪發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)水平對(duì)未來缺血性腦卒中事件的決定性弱于對(duì)心血管事件的決定性,而hsCRP則與缺血性腦卒中的關(guān)系更為密切[7]。Rost等對(duì)入組Framingham Study的人員隨訪12～14年發(fā)現(xiàn),高CRP水平與未來首次缺血腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)事件發(fā)生有密切的線性關(guān)系,血清CRP水平處于高四分位數(shù)的男性和女性人群患病的相對(duì)危險(xiǎn)度分別增加2倍和2.7倍[8]。hsCRP的升高不是缺血事件導(dǎo)致的結(jié)果,而是加速心血管事件發(fā)生的始動(dòng)因素[9]。本研究對(duì)象為首次發(fā)病的腦梗死患者,其發(fā)病3 d內(nèi)血清hsCRP濃度明顯高于對(duì)照組,在一定程度上提示hsCRP與腦梗死的發(fā)生亦存在關(guān)系。究其原因,可能與hsCRP參與脂質(zhì)斑塊破裂致腦梗死形成有關(guān)。Muir等觀察了26 000例不同病情嚴(yán)重程度的腦梗死患者h(yuǎn)sCRP水平,發(fā)現(xiàn)hsCRP水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),是缺血性腦卒中存活率和病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。A renillas等則指出CRP對(duì)再次發(fā)生腦卒中可能具有預(yù)警作用[11]。因此,hsCRP不僅可能是腦卒中發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而且對(duì)于預(yù)測(cè)預(yù)后具有重要價(jià)值。

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