微波輻射合成對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯

呂早生，郭官安，袁向利，賈偉偉，張琳涵

(武漢科技大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，湖北 武漢 430081)

對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯是合成非甾體抗炎藥聯(lián)苯乙酸的重要中間體。聯(lián)苯乙酸作為一種消炎鎮(zhèn)痛藥廣泛應(yīng)用于肌肉痛、肩周炎、腱周炎、腱鞘炎、外傷后腫痛疼痛、變形性關(guān)節(jié)炎等的鎮(zhèn)痛消炎[1]。

目前，國(guó)內(nèi)合成對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯主要是用聯(lián)苯乙酮、硫和嗎啉在常規(guī)加熱的條件下合成[2，3]，該方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4～7 h。作者在此采用微波加熱法[4～6]合成對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，僅需幾分鐘即可完成。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

聯(lián)苯乙酮，自制；嗎啉、硫，均為分析純。

MILESTONE STAR S型微波反應(yīng)器，Agilent 1100型高效液相色譜儀。

1.2 合成方法

稱(chēng)取聯(lián)苯乙酮2.0000 g(0.0102 mol)、硫1.1424 g(0.0357 mol)置于100 mL的圓底燒瓶中，再用針管吸取嗎啉1.33 mL (0.0153 mol)加入圓底燒瓶。放入攪拌磁子。將圓底燒瓶置于微波反應(yīng)器中，開(kāi)啟冷凝回流，在900 W下加熱回流3 min后將圓底燒瓶取出。將15 mL甲醇加入圓底燒瓶中，加熱回流使產(chǎn)物完全溶解，再加入0.2 g活性炭脫色0.5 h后趁熱將活性炭濾去。濾液冷卻析出結(jié)晶，抽濾，烘干，得對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯粗品。再用甲醇重結(jié)晶即得對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯精品。采用高效液相色譜測(cè)定精品的純度，從而計(jì)算對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率。

2 結(jié)果與討論

2.1 核磁共振譜分析(圖1)

圖1 對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的1HNMR圖譜

由圖1可知，對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的1HNMR數(shù)據(jù)如下：δ，ppm： 3.43～3.45(2H，m，Ar-CH2-)，3.62～3.74(4H，m，嗎啉環(huán)上和氮原子相鄰的H)，4.21～4.33(4H，m，嗎啉環(huán)上和氧原子相鄰的H)，7.41～7.65(9H，m，Ar-H)。

2.2 微波輻射功率對(duì)反應(yīng)的影響

固定反應(yīng)時(shí)間為10 min、硫和聯(lián)苯乙酮的摩爾比為2.0∶1.0、嗎啉和聯(lián)苯乙酮的摩爾比為3.0∶1.0，微波輻射功率分別為100 W、300 W、500 W、700 W、900 W、1200 W，考察微波輻射功率對(duì)收率的影響，結(jié)果如圖 2 所示。

圖2 微波輻射功率對(duì)收率的影響

由圖2可看出，收率隨著微波輻射功率的增大而升高；當(dāng)微波輻射功率超過(guò)900 W后，收率急劇下降。這是因?yàn)?，微波輻射功率太低時(shí)，溫度達(dá)不到反應(yīng)所需的最佳溫度；隨著微波輻射功率的增大，反應(yīng)體系的溫度越來(lái)越高，因而在100～900 W范圍內(nèi)，收率會(huì)隨著微波輻射功率的增大而升高；當(dāng)功率繼續(xù)增大時(shí)，反應(yīng)體系的溫度會(huì)升得很高，甚至超過(guò)反應(yīng)物嗎啉的沸點(diǎn)，此時(shí)嗎啉的損失加大，另外，在實(shí)驗(yàn)中觀察到隨著微波輻射功率的增大，產(chǎn)物的顏色也越來(lái)越深，甚至出現(xiàn)了結(jié)焦現(xiàn)象，副產(chǎn)物的量大大增加，收率急劇下降。

2.3 硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響

固定微波輻射功率為900 W，其它條件同2.2，硫和聯(lián)苯乙酮的摩爾比變化范圍選定為(0.8～5.0)∶1.0，以0.7為一個(gè)區(qū)間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比對(duì)收率的影響，結(jié)果如圖3 所示。

圖3 硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比對(duì)收率的影響

由圖3可看出，收率隨著硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比的增大而升高；當(dāng)硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比大于3.6∶1.0時(shí)，收率隨之降低并最終趨于穩(wěn)定。這是因?yàn)?，微波輻射功率?00 W時(shí)，約1 min后，反應(yīng)體系的溫度就會(huì)超過(guò)硫的熔點(diǎn)，隨著硫用量的加大，反應(yīng)物在磁子的高速攪拌下，硫、聯(lián)苯乙酮和嗎啉分子間碰撞的幾率就會(huì)隨之增大，對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率相應(yīng)升高；當(dāng)硫用量超過(guò)一定限度時(shí)，由于副產(chǎn)物的量增加，對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率反而降低。

2.4 嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響

固定微波輻射功率為900 W，其它條件同2.2，嗎啉和聯(lián)苯乙酮的摩爾比變化范圍選定為(0.8～4.8)∶1.0，以1.0為一個(gè)區(qū)間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比對(duì)收率的影響，結(jié)果如圖4 所示。

圖4 嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比對(duì)收率的影響

由圖4可看出，收率隨著嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比的增大而升高；當(dāng)嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比大于1.8∶1.0時(shí)，收率降低并最終趨于穩(wěn)定。這是因?yàn)?，微波輻射功率?00 W時(shí)，約1 min后，溫度就會(huì)超過(guò)所有反應(yīng)物的熔點(diǎn)，隨著嗎啉用量的增加，反應(yīng)物在磁子的高速攪拌下，嗎啉、硫和聯(lián)苯乙酮分子之間碰撞的幾率相應(yīng)增大，對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率就會(huì)隨著嗎啉用量的增加而升高；當(dāng)嗎啉大幅過(guò)量時(shí)，副產(chǎn)物的量也會(huì)增加，對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率反而降低。

2.5 微波輻射時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

固定微波輻射功率為900 W，其它條件同2.2，反應(yīng)時(shí)間的變化范圍選定為2～14 min，以3 min為一個(gè)變化區(qū)間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察微波輻射時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果如圖5所示。

圖5 微波輻射時(shí)間對(duì)收率的影響

由圖5可看出，當(dāng)微波輻射時(shí)間為2～5 min 時(shí)，收率大幅上升；微波輻射時(shí)間為5～14 min時(shí)，收率趨于穩(wěn)定。這是因?yàn)椋⒉ㄝ椛涔β蕿?00 W時(shí)，約1 min后，反應(yīng)體系溫度就能超過(guò)聯(lián)苯乙酮的熔點(diǎn)(116～118℃)和硫的熔點(diǎn)(115℃)，這樣反應(yīng)物分子在磁子的高速攪拌下，相互間碰撞的幾率很大。在反應(yīng)初期，反應(yīng)體系中反應(yīng)物濃度較大，反應(yīng)物分子接觸幾率很大，產(chǎn)物的收率隨微波輻射時(shí)間的延長(zhǎng)而迅速提高；反應(yīng)5 min以后，反應(yīng)體系中的反應(yīng)物基本反應(yīng)完全，再延長(zhǎng)微波輻射時(shí)間，收率基本保持不變。

2.6 正交實(shí)驗(yàn)(表1)

表1 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

由表1可以看出，微波輻射功率對(duì)產(chǎn)物收率的影響最大，其次為微波輻射時(shí)間、嗎啉和聯(lián)苯乙酮的摩爾比，硫和聯(lián)苯乙酮的摩爾比對(duì)產(chǎn)物收率的影響最小。即各因素對(duì)產(chǎn)物收率的影響大小依次為：微波輻射功率>微波輻射時(shí)間>嗎啉和聯(lián)苯乙酮摩爾比>硫和聯(lián)苯乙酮摩爾比。最佳合成條件為A3B3C2D1，即微波輻射功率950 W、微波輻射時(shí)間7 min、n(聯(lián)苯乙酮)∶n(硫)∶n(嗎啉)為1.0∶3.5∶1.5，在此條件下，對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率為66.20%。

3 結(jié)論

(1)在微波輻射下，用聯(lián)苯乙酮、硫和嗎啉合成對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的最優(yōu)條件如下： 微波輻射功率950 W、微波輻射時(shí)間7 min、n(聯(lián)苯乙酮)∶n(硫)∶n(嗎啉)為1.0∶3.5∶1.5，在此條件下，對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯的收率為66.20%。

(2)所合成的產(chǎn)物經(jīng)1HNMR鑒定為對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯。

(3)用微波輻射加熱比常規(guī)加熱合成對(duì)嗎啉硫代酰甲基聯(lián)苯所需反應(yīng)時(shí)間大大縮短，而且收率相對(duì)較高，產(chǎn)物的后處理相對(duì)簡(jiǎn)單，是一種環(huán)境友好的綠色有機(jī)合成方法。

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