2-氯煙酸的合成

2-氯煙酸又名2-氯尼古丁酸，化學(xué)名稱為2-氯-3-吡啶甲酸，具有特殊的生理活性，是一種重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，可用于生產(chǎn)農(nóng)用除草劑、殺蟲劑、醫(yī)藥抗菌劑等。此外，2-氯煙酸的衍生物眾多，其應(yīng)用范圍涉及精細(xì)化工產(chǎn)品鏈以及有機(jī)電合成等新領(lǐng)域，因此具有潛在的研究?jī)r(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景[1]。

已報(bào)道的2-氯煙酸合成路線有如下幾種：(1)烯基醚或烯基胺與氰基乙酸乙酯成環(huán)法；(2)氰基乙酸乙

酯氯化法[2]，即丙烯醛經(jīng)邁克爾加成，成環(huán)后再水解；(3)煙酸經(jīng)雙氧水氧化、氯化、水解法[3]；(4)3-氰基吡啶經(jīng)氧化、氯化、水解法；(5)2-氯-3-甲基吡啶氧化法。

上述工藝路線各有優(yōu)缺點(diǎn)，其中路線(3)和(4)是目前研究的重點(diǎn)，進(jìn)展很大。作者以價(jià)廉易得的3-氰基吡啶(Ⅱ)為起始原料，經(jīng)氧化、氯化和水解反應(yīng)合成了2-氯煙酸(Ⅰ)，并優(yōu)化了各步反應(yīng)的條件。

合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

3-氰基吡啶，工業(yè)級(jí)，濟(jì)南裕興精細(xì)化工有限公司；硅鎢酸鹽(SW)，自制；其余試劑均為化學(xué)純。

YRT-3型熔點(diǎn)儀；AVATAR 360FT型紅外光譜儀(KBr壓片)；LC-20AT型液相色譜儀；MALDI-TOF型質(zhì)譜儀。

1.2 方法

1.2.1N-氧化-3-氰基吡啶(Ⅲ)的合成

在反應(yīng)瓶中加入250 g(410 mmol)3-氰基吡啶(Ⅱ)、催化劑SW 1.0 g和水90 mL，攪拌使其溶解，于70℃滴加30%雙氧水12 mL(即雙氧水與3-氰基吡啶的摩爾比為1.2∶1.0)，滴畢，于70℃反應(yīng)8 h。降至室溫，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色晶體353.2 g，收率94.2%、m.p.254～255℃(文獻(xiàn)[4]收率80.1%、m.p.255～256℃)。

1.2.2 2-氯-3-氰基吡啶(Ⅳ)的合成

攪拌下，于10℃將324.0 g(200 mmol)化合物Ⅲ加到100 mL三氯氧磷和40 mL五氯化磷的混合液中，于40℃反應(yīng)2 h后再于60℃反應(yīng)2 h。減壓回收溶劑，殘余油狀物加入冰水中，析晶，過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，得淡黃色固體425.4 g，收率93.0%、m.p.105～106℃(文獻(xiàn)[4]收率93.0%、m.p.107～108℃)。

1.2.3 2-氯煙酸(Ⅰ)的合成

在反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉溶液(5.0 g氫氧化鈉溶于30 mL水)和413.9 g(100 mmol)化合物Ⅳ，攪拌下于70℃反應(yīng)5 h。用濃鹽酸調(diào)pH值至4～5。抽濾，濾餅干燥后用乙醇重結(jié)晶，得白色固體114.1 g，純度99.5%(HPLC)，收率90.5%(文獻(xiàn)[4]收率94.5%)，m.p.175～178℃。IR，υ，cm-1: 3425，3098，1721，1581，1261，1068，771，716，541；ESI-MS,m/z：158.3([M+H]+)。

2 結(jié)果與討論

2.1 N-氧化-3-氰基吡啶的合成條件優(yōu)化

2.1.1 反應(yīng)溫度(圖1)

圖1 反應(yīng)溫度對(duì)N-氧化-3-氰基吡啶收率的影響

反應(yīng)溫度是影響氧化反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。溫度高則反應(yīng)速度快，但溫度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致雙氧水分解，不利于產(chǎn)物收率的提高。由圖1可見，反應(yīng)溫度以70℃為宜。

2.1.2 反應(yīng)時(shí)間(圖2)

圖2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)N-氧化-3-氰基吡啶收率的影響

由圖2可見，反應(yīng)時(shí)間以8 h為宜。

2.2 2-氯-3-氰基吡啶的合成條件優(yōu)化

氯化反應(yīng)的重點(diǎn)是反應(yīng)溫度，如果反應(yīng)溫度過(guò)高，將發(fā)生6-位取代，致使2-氯-3-氰基吡啶的收率與純度降低。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用梯度升溫，先于40℃反應(yīng)、再于60℃反應(yīng)能使反應(yīng)更徹底，并有效避免6-位取代副產(chǎn)物的生成，且純度較高。

2.3 2-氯煙酸的合成條件優(yōu)化(圖3)

圖3 反應(yīng)溫度對(duì)2-氯煙酸收率的影響

溫度對(duì)水解反應(yīng)影響較大。反應(yīng)溫度過(guò)低，水解速度很慢；反應(yīng)溫度過(guò)高又容易生成煙酰胺。由圖3可見，反應(yīng)溫度以70℃為宜。

3 結(jié)論

以3-氰基吡啶為原料，經(jīng)氧化、氯化和水解反應(yīng)合成了2-氯煙酸。最佳反應(yīng)條件為：3-氰基吡啶投加量410 mmol，n(H2O2)∶n(3-氰基吡啶)=1.2∶1.0，在硅鎢酸鹽催化作用下于70℃氧化反應(yīng)8 h；采用梯度升溫方式氯化，先于40℃反應(yīng)2 h，再于60℃反應(yīng)2 h；于70℃水解反應(yīng)5 h。2-氯煙酸的純度為99.5%，總收率達(dá)77.2%。該法不僅反應(yīng)條件溫和、原料易得、后處理簡(jiǎn)便；并且以水替代了有毒的苯為溶劑，實(shí)現(xiàn)了三氯氧磷的回收套用，減少了廢酸的產(chǎn)生?？偸章蚀蠓岣?文獻(xiàn)[5]收率僅45.3%)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)：

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