膽道支架置入聯(lián)合內(nèi)外放療治療惡性阻塞性黃疸的臨床研究

吳海江 高歌軍 崔寧

膽道支架置入已成為治療惡性梗阻性黃疸(m a l ig n a n t obstructive jaundice, MOJ)的有效療法，而出現(xiàn)膽道支架內(nèi)再狹窄或阻塞一直是影響療效的關(guān)鍵因素,為防止黃疸復發(fā)，我科自2003年至2006年采用膽道支架置放后膽道腔內(nèi)外照射治療27例MOJ患者取得滿意效果，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1．研究對象 所有病例均為本院治療的患者，共83例，分為單純組（單純膽道支架置入）及內(nèi)照射組（膽道支架置入+后裝腔內(nèi)放療）和綜合組（膽道支架置入+后裝腔內(nèi)放療+適形放療）。單純組31例，男21例，女10例，年齡40～75歲，平均年齡55歲，卡氏評分（K PS）＞70，其中膽管癌25例，胰頭癌6例，25例患者通過剖腹探察、超聲引導下穿刺活檢、經(jīng)皮穿刺膽管造影活檢取得病理診斷，中、高分化腺癌19例，低分化腺癌6例，其余患者通過CT、MRI/M RCP、膽管造影等影像檢查結(jié)合典型的病史、體征和相關(guān)檢查作出臨床診斷。全部患者均有不同程度的黃疸，總膽紅素198.3～571.4μm o l/l，平均384.8μm ol/l。按U ICC分期II期11例，III期20例。內(nèi)照射組25例，男21例，女4例，年齡46～83歲，平均年齡65歲，卡氏評分（K PS）＞70，其中膽管癌23例，胰頭癌2例，21例患者通過剖腹探察、超聲引導下穿刺活檢、經(jīng)皮穿刺膽管造影活檢取得病理診斷，中、高分化腺癌13例，低分化腺癌8例，其余患者通過CT、MRI/M RCP、膽管造影等影像檢查結(jié)合典型的病史、體征和相關(guān)檢查作出臨床診斷，全部患者均有不同程度的黃疸，總膽紅素178.7～551.9μm o l/l，平均374.1μm o l/l，按U ICC分期II期17例，III期4例。綜合組27例，男19例，女8例，年齡41～78歲，平均年齡54歲，卡氏評分（K PS）＞70，其中膽管癌24例，胰頭癌2例，胃癌伴肝門轉(zhuǎn)移1例，全部患者通過剖腹探察、超聲引導下穿刺活檢、經(jīng)皮穿刺膽管造影活檢取得病理診斷，中、高分化腺癌10例，低分化腺癌5例，全部患者均有黃疸，總膽紅素179.2～567.8μm o l/l，平均388.3μm o l/l。按U ICC分期II期14例，III期13例。

2．方法

(1)膽管內(nèi)支架置入術(shù)：采用飛利浦A llura1250MAX線血管造影機，以右側(cè)腋中線第9、10肋間為穿刺點，2%利多卡因5m l局部麻醉下進行，用21G穿刺針穿刺膽道，膽道造影以明確梗阻部位及長度，然后放置膽道支架，支架長度8m m×60m m或8m m×40m m，最后放置血管長鞘，放入施源器及假源導絲為膽道內(nèi)照射治療作準備，治療過程中心電監(jiān)護。膽道內(nèi)照射治療結(jié)束后要先進行經(jīng)血管長鞘膽管造影以證實支架通暢后才能拔出血管長鞘。

(2) 腔內(nèi)后裝放療：采用中國艦船研究院生產(chǎn)的H MHDR-2型后裝機，支架置入后沿血管長鞘送入施源硅膠軟管，管內(nèi)預留腔內(nèi)放療帶刻度標尺定位假源導絲，在透視下將后裝放療施源管送入膽管，定位在支架內(nèi)并至少超出支架上下端1～2cm，拍攝定位片并通過數(shù)字化儀掃描進腔內(nèi)后裝放療計劃系統(tǒng)，結(jié)合CT、MR I/MRCP、膽管造影資料，以此確定病灶和放射源之間的空間相對位置、出源治療長度（出源治療長度要超出狹窄段1cm），駐留點位，一般取參考點距源軸5～7mm，照射隔天一次，每次500～700cGY,共2～3次，然后拔除血管長鞘。

(3) 適形放療：定位采用飛利浦GEM 1NI-16型正電子發(fā)射體層成像（PET-CT），在腔內(nèi)后裝放療后1周內(nèi)進行。定位前先制作熱塑體膜固定體位，適當限制腹式呼吸，然后在CT下行增強掃描定位，層厚、層距均為5mm，范圍包括病灶區(qū)和上下至少15cm。定位圖像輸入Top slan計劃系統(tǒng)，①分別勾畫可見腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）（在GTV基礎(chǔ)上外放1cm）、計劃靶區(qū)（PTV）（在CTV基礎(chǔ)上外放1—1.5cm）；②重要器官，包括胃、十二指腸，腎臟等；③設(shè)4～7野放療，以90%等劑量線包繞PTV，予46～62GY/26～31次，肝臟平均劑＜30GY，盡可能減少胃十二指腸的受量，以減少消化道的反應(yīng)。放療期間定期監(jiān)測血常規(guī)，血生化，A FP等指標，予對癥支持治療，只有1例患者因一般情況差，反應(yīng)重在照射DT46GY后中止放療，其余患者均順利完成放療。

3.隨訪：放療結(jié)束后每1月復查CT，彩超，血生化，癌胎抗原（CEA），全部病例隨訪截止時間2010年2月，隨訪時間0.5年,1年，2年。肝放射性損傷按RTOG/EORTC記分：0級，1級，2級，3級，4級。

4.療效評價：療效評價主要依據(jù)總膽紅素測定及影像學檢查腫瘤大小，按W H O實體瘤療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）、惡化（PD）。

5.統(tǒng)計學方法：單純組和綜合組總膽紅素膽管內(nèi)支架置入前后比較，綜合組治療前后腫瘤最大徑比較，上述數(shù)據(jù)采用±s，由統(tǒng)計學軟件包SA S進行數(shù)據(jù)處理，t檢驗計算P值，P＜0.05為有差異有統(tǒng)計學意義；而P＞0.05為無差異無統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

見表1，表2，表3。

療效評價：標準分為CR、PR、NC、PD, 表1顯示治療5個月后單純組及內(nèi)照射組腫瘤最大徑比較腫瘤增大P＜0.05，而綜合組腫瘤最大徑比較腫瘤縮小P＜0.05，單純組無CR、PR，內(nèi)照射組腫瘤緩解率（CR、PR）率56.0%，綜合組腫瘤緩解率（CR、PR）率77.7%，生存率：表3顯示綜合組0．5年,1年，2年生存率分別為27（100%）， 21（77.7%），15（55.5%）高于單純組25（80.6%），14（45.1%），2（6.45%），及內(nèi)照射組25（100%），18（72%），7（28%）更遠期療效正在觀察中。

治療副作用：消化道反應(yīng)包括惡心，嘔吐，腹痛，納差，返酸，有3例出現(xiàn)大便隱血陽性，予對癥支持治療后都能緩解，未見治療相關(guān)性的感染出現(xiàn)。發(fā)生膽心反射3例無不良后果。在綜合組中因有計劃使用腔內(nèi)后裝放療和適形放療兩種放療方法，腔內(nèi)后裝放療的參考點和劑量較小沒未出現(xiàn)膽道放射性狹窄。適形放療時對肝臟的保護較好，在治療后的隨訪中未見放射形肝炎的發(fā)生∶ 肝放射性損傷按RTOG/EORTC記分：0級18例，1級9例，2級0例，3級0例，4級0例。

3 討論

膽道支架置入已經(jīng)成為治療晚期惡性阻塞性黃疸的有效方法，但該技術(shù)僅解決阻黃問題，對腫瘤本身無治療作用，患者常在0.5年～1年內(nèi)死于再狹窄和腫瘤進展。1997年Leu n g等[1]在金屬內(nèi)支架內(nèi)放置192Ir取得了很好的療效，2002年陳頤和王小林[2]報道4例采用介入方法放置192Ir治療惡性阻塞性黃疸，2007年翟仁友和金晶[10]報道2例膽道支架聯(lián)合近距離治療+外照射治療惡性阻塞性黃疸，2003年曹錫朝[3]等采用192Ir高劑量腔內(nèi)近距離放療晚期膽管癌全部于手術(shù)后2～3周開始接受腔內(nèi)近距離治療,其方法為模擬機定位下根據(jù)銀夾標記的腫瘤范圍決定治療長度及參考點距離，采用核通高劑量率192Ir后裝治療機,1.7mm施源器經(jīng)引流管(U型)置放到病變部位,治療長度一般超出腫瘤部位1.0～1.5cm,總的長度為6～8cm,參考點劑量為6～8Gy/次,腔內(nèi)照射完后,再行外照射,照射點總量50～60G y/周。結(jié)果治療后的平均生存時間為11.2個月,1、2、3、4年生存率分別為46.2%(6/13),44.4%(4/9),33.3%(2/6),33.3%(1/3)。

我們的研究情況：黃疸消退情況：從表1及表2可以看出膽管支架置入1月后單純組與內(nèi)照射及綜合組總膽紅素值較支架置入前均明顯下降（支架置入前總膽紅素三組病例均大于170μm o l/L），這說明膽管支架置入對惡性阻塞性黃疸患者降低黃疸是有效的；單純組第1月和第6月總膽紅素值比較顯示總膽紅素值升高，而第1月和第6月內(nèi)照射組及綜合組總膽紅素值比較顯示總膽紅素值降低，同時第6月單純組和內(nèi)照射組及綜合組總膽紅素值比較有顯著差異，這說明單純組膽管支架置入后雖然總膽紅素值前期降低，但由于沒有針對腫瘤進行有效的治療，導致膽管支架內(nèi)狹窄或閉塞，引起總膽紅素值再次升高，而內(nèi)照射組及綜合組膽管支架置入后經(jīng)過膽管內(nèi)外照射治療抑制腫瘤生長膽管支架保持通暢總膽紅素值較前期降低，但內(nèi)照射組治療5月后腫瘤較治療前增大，見表1，表2，表3。惡性阻塞性黃疸的主要病因是膽管癌,胰腺癌，胃癌等，膽管癌的擴散特點是首先沿著膽管壁向上、向下生長，淋巴轉(zhuǎn)移主要至肝門淋巴結(jié)，隨著腫瘤的生長可穿過膽管壁，而胰腺癌，胃癌等先壓迫膽管然后破壞膽管引起膽管阻塞，因而首先采用內(nèi)照射治療可以抑制腫瘤在膽管內(nèi)生長防止膽道支架內(nèi)的再狹窄，在短期內(nèi)使黃疸消退，待患者一般情況好轉(zhuǎn)后考慮外照射治療抑制向外擴散,我們的研究結(jié)果患者的1、2年生存期高于文獻報道。

表1 單純組與內(nèi)照射及綜合組治療前后腫瘤最大直徑比較

表2 單純組與內(nèi)照射及綜合組膽管支架置入后1月及6月總膽紅素比較

表3 單純組與內(nèi)照射及綜合組療效和生存期比較

192Ir膽道腔內(nèi)照射治療范圍一般在駐留點周圍lcm最強，其強度隨距離漸遠而衰減，在駐留點2cm處照射作用幾乎消失，因而對體積較大的腫瘤，治療效果欠理想。膽管癌多向周圍浸潤性生長，肝門部膽管癌肝床緣癌細胞陽性率較高，病變侵犯至膽管外或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，是治療后復發(fā)的主要原因。192Ir膽道腔內(nèi)照射治療作為一種姑息性療法，其療效已得到眾多學者認可，但在治療上也存在以上不足。因此，對于體積較大及遠處轉(zhuǎn)移的H PC，如何更好地利用192Ir內(nèi)照射治療并且取得較好療效是臨床醫(yī)師面臨的課題。目前已有學者采用經(jīng)膽管192Ir內(nèi)照射結(jié)合外照射治療，結(jié)果顯示優(yōu)于單純的192Ir內(nèi)照射[4-8，10-11]。192Ir膽道腔內(nèi)照射治療H PC是近幾年發(fā)展起來的新方法，與其他新技術(shù)一樣其發(fā)展需要臨床和基礎(chǔ)諸多學科的研究和合作。在治療過程中遇到的如劑量、劑量率、分割治療模式等問題；腫瘤細胞死亡所需要的放射性粒子射線累計量；正常組織對持續(xù)照射的放射性粒子累計的耐受劑量是否與外放療已研究取得的數(shù)據(jù)相似；受放射性粒子照射損傷的正常組織在射線持續(xù)照射條件下能否自行修復；在持續(xù)的幾個半衰期內(nèi)每個半衰期對瘤細胞或正常細胞的影響等問題[4]。這些問題需要動物實驗為臨床提供放射生物學的基本數(shù)據(jù)。尚需進行192Ir置入器械，使放射源更加穩(wěn)定、準確和避免呼吸帶來的移動等方面的研究。另外，TPS系統(tǒng)功能的進一步開發(fā)以及新型放射源的研制和利用都將為近距離治療提供新的發(fā)展空間[9]。A ld en等[12]報道的回顧性分析證實，患者接受高劑量放療(無論是單純外照射劑量還是近距離+外照射劑量)后，中位生存期顯著長于低劑量照射組。

動物實驗研究亦表明[13]經(jīng)膽管192Ir內(nèi)照射30Gy時，膽管損傷達部分肌層；50Gy時，膽管僅存外膜；60Gy時，膽管出現(xiàn)全層壞死。膽管周圍肝組織放射損傷隨劑量增加而加重。在膽管最大安全耐受劑量50Gy時，距膽管0—15mm處肝細胞核出現(xiàn)不可逆改變。說明正常膽管對192Ir內(nèi)照射有良好的耐受性，在膽管最大安全耐受劑量50Gy時，經(jīng)膽管192Ir內(nèi)照射有效的治療范圍可達15mm。

通過我們的臨床研究表明，晚期惡性阻塞性黃疸放置膽道支架是一系列治療的基礎(chǔ)，內(nèi)照射治療是預防膽道內(nèi)再狹窄的核心，外照射治療是可以防止腫瘤擴散的必要手段，為了達到較好的治療效果掌握關(guān)鍵技術(shù)是必要的，關(guān)鍵技術(shù)是放置膽道支架，施源管送入膽管，內(nèi)照射加外照射劑量的控制，但本研究也有不足之處：內(nèi)照射加外照射前腫瘤范圍的準確勾畫及如何較早判斷放療療效，這需要更有效的技術(shù)方法。

總之，根據(jù)我們的研究表明，膽道支架置入聯(lián)合內(nèi)外放療治療晚期惡性阻塞性黃疸是可行的，同時也是安全、有效的，通過我們的臨床實踐表明本項目把三種技術(shù)結(jié)合應(yīng)用治療惡性阻塞性黃疸臨床療效是明顯的，可以延長患者的生存期。

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