恩度聯(lián)合順鉑腹腔化療治療惡性腹水的臨床觀察

董小芳 胡曉燕

惡性腹水是惡性腫瘤發(fā)展到晚期引起液體在腹腔內(nèi)異常潴留。它的出現(xiàn)預示著腫瘤的終末期,患者預后差,平均生存期約20周,尤其是胃腸道腫瘤引起的惡性腹水,生存期則更短。臨床上主要表現(xiàn)為腹脹、浮腫、低蛋白血癥等癥狀,嚴重影響患者生活質(zhì)量,因此,緩解腹水引起的相關(guān)癥狀是提高患者生存質(zhì)量的主要目標。我科從 2007年 7月至 2009年 12月應用恩度聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療治療惡性腹水取得了一定的療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我科 2007年 7月 ～2009年 12月行腹腔熱灌注化療治療的 40例惡性腹水患者,所有患者均無嚴重心臟病、肝腎功能損害、電解質(zhì)紊亂,卡氏評分均≥60分,其中男性 18例,女性 22例,年齡 28～76歲,平均年齡為 57.35,其中原發(fā)病灶為胃癌 12例,結(jié)直腸癌 10例,卵巢癌 14例,宮頸癌 4例。所有患者均經(jīng)B超或CT等影像學檢查,隨機分成治療組及對照組,并行腹水液基細胞學檢查均證實為惡性腹水。

1.2 治療方法

所有患者均行腹腔穿刺置單腔中心靜脈導管,外接引流袋引流,記錄腹水引流量以及性狀,腹水行常規(guī)化驗及脫落細胞學檢查,盡可能引流腹水,但一般每次應小于 1 500ml。兩組患者在腹腔熱灌注化療當天先給予常規(guī)全身水化、止吐等措施后,將導管外端連接熱灌注化療機,先單路灌注 43℃左右的生理鹽水2000～3000m l,灌注完成后經(jīng)入體管注入:2%利多卡因 1 g,地塞米松 10mg,順鉑 60 mg/m2,藥物灌注完成后行雙路循環(huán),并通過溫控系統(tǒng)調(diào)控加熱裝置,控制入體溫度為 43.0℃ ～44.0℃,出體溫度為 41.0℃ ～42.0℃。而治療組患者結(jié)束熱灌注后腹腔內(nèi)保留 1 000ml左右的液體,然后再向腹腔內(nèi)注入恩度 60mg,結(jié)束后囑患者多翻身,每 3周 1次。同時觀察并記錄熱灌注化療中出現(xiàn)的不良反應,2個周期評估 2次,共完成 4個周期。

1.3 療效評價

每個周期治療前行 B超或 CT檢查,療效評價參照以下標準:CR為腹水完全消失,維持 4周以上;PR為腹水減少達 50%及以上,維持 4周以上;CR+PR為有效。NC為腹水減少低于50%,或增多低于 25%;PD為腹水增多或伴有其他進展病灶。KPS評分較治療前 ＞10分為改善,＜10分為穩(wěn)定,減少 ＞10分為進展。

不良反應按NCI-CTC 2.0分級標準進行評價。每個周期化療前檢查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標記物及心電圖,每個周期化療后 1周左右復查血常規(guī)、肝腎功能,詳細記錄并分析化療過程中出現(xiàn)的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理,數(shù)據(jù)采用均數(shù)計數(shù)資料采用標準差±s)表示。兩組均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗,多組均數(shù)比較采用單因素方差分析,率的比較采用 χ2檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

所有病例隨訪 3個月以上,兩組總有效率為 55.0%(22/40),其中治療組接受了 4個周期的恩度聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療,CR 5例,PR 8例,NC 4例,PD 3例,總有效率 65.0%。對照組接受了 4個周期的單藥順鉑腹腔熱灌注化療,CR 3例,PR 6例,NC 7例,PD 4例,總有效率 45.0%,通過 χ2檢驗,兩組有效率比較,有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),見表 1。在 14例盆腔腫瘤來源的腹水患者中,CR 5例,PR 7例,總有效率為 85.7%,提示盆腔來源的腫瘤行腹腔化療的效果較消化道來源的腫瘤要好。所有病例KPS評分較治療前都有明顯改善(P＜0.05),但兩組治療后KPS評分比較沒有統(tǒng)計學意義(P＞0.05),見表 2。

表1 兩組近期療效(例,%)

表2 兩組治療前后 KPS評分比較±s,分)

表2 兩組治療前后 KPS評分比較±s,分)

組別 KPS評分治療前 治療后對照組 60±3 70±3治療組 60±5 80±5

2.2 并發(fā)癥及不良反應

所有患者均順利完成 4個周期腹腔灌注,耐受好。治療過程中部分患者有發(fā)熱感以及腹脹不適,腹部隱痛不適等感覺,無需特殊處理;治療結(jié)束后部分患者有低熱、1～2級的消化道反應和骨髓抑制等,經(jīng)對癥等處理后好轉(zhuǎn);腸梗阻 1例,經(jīng)胃腸減壓等對癥處理后緩解,未出現(xiàn)肝腎功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。

3 討論

惡性腹水是進展期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,甚至進一步惡化,導致死亡。惡性腹水產(chǎn)生的機制較為復雜,主要有以下幾個方面:①腫瘤細胞造成淋巴管梗阻增加淋巴液流體靜壓,使淋巴回流受阻,從而導致水和蛋白吸收減少,潴留于腹腔;②腫瘤侵襲腹膜和腸壁,使血管內(nèi)皮細胞受損,增加血管通透性,血液中大分子物質(zhì)滲出;③腫瘤引起腹膜新生血管的形成與腹水增加有關(guān)。近年研究表明一些細胞因子如血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等可以增加血管通透性,同時促進新生血管形成,使濾過面積增高,從而導致腹水產(chǎn)生[1～3]。

腹腔化療是以往控制惡性腹水的1種常用且有效的治療方法。腹膜對抗癌化療藥有彌散屏障作用,與靜脈化療相比,腹腔化療給藥提高了腹腔內(nèi)抗癌藥的濃度,而且腹腔內(nèi)用藥代謝較慢,高濃度藥物保持時間長。同時藥物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)循環(huán)入肝,并經(jīng)肝代謝后進入體循環(huán),故對全身的不良反應較小,也有利于門靜脈內(nèi)癌細胞和肝實質(zhì)內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的治療。有報道[4]稱腹腔內(nèi)灌注化療給藥后,腹腔積液高峰濃度和平均濃度分別為股靜脈的 139倍和 64倍。因此腹腔給藥后局部藥物濃度升高,有利于其對腫瘤的直接殺傷。而熱灌注化療可以產(chǎn)生協(xié)同作用:①熱療能改變藥物在組織中的分布,使藥物在腹腔內(nèi)較長時間保持高濃度;②熱療能影響藥物等吸收和代謝;③加熱后腫瘤組織 PH值下降,核酸形成障礙,加速腫瘤細胞凋亡,還激活免疫反應殺傷腫瘤細胞;④熱療可以提高腫瘤細胞膜的通透性,顯著提高藥物的細胞毒作用,從而產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用[5]。

恩度是 1種新型的重組人血管內(nèi)皮抑素,能抑制腫瘤新生血管的形成,具有抗瘤譜廣、毒性低及不產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點。目前很多研究都表明,惡性腫瘤形成與血管內(nèi)皮生長因子等有關(guān),血管內(nèi)皮抑素能直接抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、分化,促進內(nèi)皮細胞凋亡并對抗血管內(nèi)皮生長因子,促進新生血管形成和增加血管通透性的作用,且不易產(chǎn)生耐藥性。有研究證實重組人血管內(nèi)皮抑素可以抑制腹腔內(nèi)腫瘤的生長,并能有效的防止惡性腹水的形成和再發(fā),與化療藥物之間有協(xié)同作用[6]。在治療組,我們應用恩度聯(lián)合順鉑熱灌注治療惡性腹水總有效率達到 65%,而對照組應用順鉑熱灌注化療的有效率為 45%,兩組比較,治療組有效率明顯提高,而且治療組患者均未增加恩度相關(guān)不良反應。雖然腹腔灌注化療在短期內(nèi)有效率明顯,但其遠期療效及生存率還有待我們進一步隨訪。此外,我們還觀察到,原發(fā)灶為盆腔來源患者,腹水控制效果較胃腸道來源好,因此推薦盆腔腫瘤若出現(xiàn)腹水患者可將腹腔灌注與全身化療同時進行,而對于未出現(xiàn)腹水的患者,行恩度聯(lián)合腹腔化療的具體療效還有待進一步研究。

因此,通過本研究,我們認為恩度聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療加強了腹腔化療的抗腫瘤效應,從而更為有效地控制腹水,且不良反應較小,耐受性較好,近期效果明顯,作為 1種腔內(nèi)化療值得臨床推廣。

[1] Sawaji Y,Sato T,Takeuchi A,et al.Anti-angiogenic action of hyperthermiaby suppressing geneexpression and production of tumor derived vascular endothelialgrowth factor in vivoand in vitro〔J〕.Br JCancer,2002,86(10):1597.

[2] Geva E,Jaffe RB.Role of vascular endothelial growth factor in ovarian physiology and pathology〔J〕.Fertil Steril,2000,74(3):429.

[3] Dorina Belotti,Paola Paganoni,Luigi Manenti,et al.Matrixmetalloproteinases(MMP-9 and MMP-2)induced the release of vascular endothelial growth factor(VEGF)by ovarian carcinoma cells〔J〕.Cancer Res,2003,63(17):5224.

[4] 湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學 〔M〕.第 2版.上海:上海復旦大學出版社,2000:483.

[5] 彭 南,趙彼得.臨床腫瘤熱療 〔M〕.第 1版,北京:人民軍醫(yī)出版社,2002:25～27.

[6] 吳 瑩,趙 敏,楊 莉,等.內(nèi)皮抑制素基因治療對癌性腹水抑制效應研究 〔J〕.四川大學學報(醫(yī)學版),2004,35(3):316.