藥物警戒快訊

藥物警戒快訊

EMA采取措施減小含釓造影劑的使用風(fēng)險

歐洲藥品管理局(EMA)采取了一組旨在最大限度減小含釓造影劑引起腎源性系統(tǒng)纖維化(NSF)風(fēng)險的建議。

含釓造影劑用于磁共振成像造影。管理局的人用藥品委員會(CHMP)評估了這些藥品，因為這些含釓造影劑的使用與NSF相關(guān)。NSF是一種罕見的、嚴(yán)重的并且可能危及生命的疾病，其特點是在有嚴(yán)重腎臟疾病患者的皮膚、肌肉和內(nèi)臟中形成結(jié)締組織。

由于引起NSF的風(fēng)險與含釓造影劑的類型有關(guān)，此類活性物質(zhì)被分成三個風(fēng)險組（高度、中度和低度風(fēng)險組）。CHMP的建議視其風(fēng)險組不同而有所不同。

對于高風(fēng)險組的含釓造影劑 (Optimark,Omniscan, Magnevist,Magnegita和Gado-MRT ratiopharm)，委員會建議禁用于有嚴(yán)重腎臟疾病的患者、近期準(zhǔn)備接受或已經(jīng)接受肝臟移植的患者和4周以下的新生兒。對于不知道是否存在腎臟疾病的患者，為最大限度減小使用這些高風(fēng)險產(chǎn)品的危險，CHMP建議患者在使用含釓造影劑前通過實驗室檢查來篩查腎臟疾病。CHMP還建議婦女在造影掃描后至少24小時內(nèi)中止哺乳。

對于中度風(fēng)險(Vasovist,Primovist和MultiHance)和低度風(fēng)險的產(chǎn)品(Dotarem,ProHance和Gadovist)，CHMP建議在產(chǎn)品處方信息中加入新警告，提示在嚴(yán)重腎臟疾病和接受肝移植患者中的使用風(fēng)險。CHMP建議在使用含釓造影劑前通過實驗室檢查來篩查患者的腎臟疾病，母親應(yīng)在造影掃描后停止或中斷哺乳至少24小時。

CHMP建議在所有含釓造影劑的處方信息中包括以下警告內(nèi)容：

·老年人由于腎功能不全而不能有效清除體內(nèi)的含釓造影劑，因此尤其容易發(fā)生NSF。

·沒有證據(jù)支持患者為預(yù)防NSF而進行血液透析治療。

·使用時應(yīng)記錄造影劑的類型和使用劑量。

基于目前已獲得的數(shù)據(jù)，開展這些風(fēng)險最小化措施后，CHMP認(rèn)為這些藥品的效益和風(fēng)險平衡是可以接受的。CHMP還建議開展有關(guān)釓在人體組織內(nèi)長期存留的深入研究。

（EMA網(wǎng)站）

美國警告丙戊酸鹽致神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提醒醫(yī)療專業(yè)人員，懷孕期間胎兒暴露于丙戊酸鹽相關(guān)產(chǎn)品（丙戊酸、雙丙戊酸鈉/divalproex sodium）可導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷和其他嚴(yán)重出生缺陷的風(fēng)險升高，如顱面缺損、心血管畸形。FDA和生產(chǎn)企業(yè)將對產(chǎn)品說明書進行修訂。

FDA于1978年首次批準(zhǔn)丙戊酸(Depakene)用于治療癲癇，隨后又批準(zhǔn)丙戊酸鹽治療雙相情感障礙和偏頭痛。鑒于丙戊酸鹽適應(yīng)證的擴大，讓醫(yī)務(wù)人員和患者了解該類藥品的出生缺陷風(fēng)險以及疾病本身的風(fēng)險十分重要。

丙戊酸鹽和出生缺陷風(fēng)險

在妊娠期間使用丙戊酸鹽可增加致畸風(fēng)險，包括神經(jīng)管畸形。在美國，約1 500名出生的嬰兒中就有1名發(fā)生神經(jīng)管畸形。在妊娠初期的12周內(nèi)使用丙戊酸鹽的母親生出神經(jīng)管畸形嬰兒的風(fēng)險更高，約20名中有1名。

來自北美抗癲癇藥（NAAED）妊娠登記處的數(shù)據(jù)表明，使用丙戊酸鹽單藥治療癲癇的母親生出嚴(yán)重畸形嬰兒的比率是使用其他抗癲癇藥治療的4倍。NAAED登記處報告，在妊娠期間平均每天暴露于1 000 mg丙戊酸（單藥治療，劑量范圍500～2 000 mg/天）的婦女中，其子代出現(xiàn)嚴(yán)重畸形的比率約為 10.7% (95%CI 6.3%～16.9%)；而在對照組1 048名妊娠期間使用其他抗癲癇藥單藥治療的婦女中，嚴(yán)重畸形的比率為2.9%(95%CI 2.0%～4.1%)。妊娠期間使用丙戊酸鹽的149名婦女的子代中，出現(xiàn)了16種嚴(yán)重畸形，包括神經(jīng)管缺陷、顱面缺損、心血管畸形或其他身體器官畸形。

葉酸和神經(jīng)管缺陷

在普通人群中的研究表明，在妊娠前和妊娠早期補充葉酸可減少神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。為保證足夠的葉酸攝取，懷孕婦女應(yīng)使用FDA批準(zhǔn)的葉酸產(chǎn)品，不能僅依靠飲食的攝取或補充。

醫(yī)療專業(yè)人員注意事項

·妊娠早期使用丙戊酸鹽可增加致畸風(fēng)險。在美國，妊娠初期的3個月內(nèi)暴露于丙戊酸鹽導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率比普通人群高30～80倍。在妊娠的癲癇婦女中，使用丙戊酸鹽單藥治療導(dǎo)致嚴(yán)重出生缺陷的發(fā)生率比使用其他抗癲癇藥單藥治療高4倍。

·醫(yī)療專業(yè)人員應(yīng)告誡懷孕婦女，在懷孕期間使用丙戊酸鹽可致嚴(yán)重畸形的風(fēng)險升高，包括神經(jīng)管缺陷。對于未計劃懷孕的婦女，醫(yī)療人員應(yīng)建議其采取有效的避孕措施，與其討論其他替代療法的風(fēng)險和效益。

·癲癇或雙相情感障礙患者在懷孕期間，如不采取治療或治療不充分，都可能增加母親和嬰兒出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險。

·計劃使用丙戊酸鹽治療或正在服用丙戊酸鹽的懷孕婦女，應(yīng)同時被告之疾病的風(fēng)險和治療藥品的風(fēng)險。

·醫(yī)療專業(yè)人員應(yīng)告訴患者在懷孕前或懷孕初期的前3個月內(nèi)使用葉酸可降低神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險。

·應(yīng)向使用丙戊酸鹽的懷孕婦女提供有關(guān)神經(jīng)管畸形和其他畸形的產(chǎn)前檢查。

·應(yīng)鼓勵使用丙戊酸鹽或其他抗癲癇藥的懷孕婦女通過撥打免費電話在北美抗癲癇藥妊娠登記處注冊。

FDA已要求為每一個抗癲癇藥（包括丙戊酸鹽）制定患者用藥指南，說明該藥品的效益和風(fēng)險，鼓勵患者與其醫(yī)生共同討論治療方案的選擇。

丙戊酸鈉以商品名Depacon上市，雙丙戊酸鈉以商品名Depakote、Depakote CP、Depakote ER上市，丙戊酸以商品名Depakene和Stavzor上市。

（美國FDA網(wǎng)站）

美國對治療哮喘的長效β受體激動劑采取安全措施

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2月18日宣布，長效β受體激動劑(LABAs)類藥品不能再單獨用于兒童和成人的哮喘治療。相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)將被要求修改產(chǎn)品說明書，增加此項警告，并采取其他措施以減少此類藥品的使用風(fēng)險。

這些新的要求是基于FDA對LABAs的臨床試驗分析結(jié)果而提出的。這些結(jié)果表明此類藥品與哮喘癥狀的惡化有關(guān)，甚至導(dǎo)致患者（兒童和成人）住院或死于哮喘。涉及的藥品包括單獨成分的LABAs（Serevent和Foradil）和吸入性皮質(zhì)類固醇的復(fù)方制劑（Advair和Symbicort）。這些藥品用于哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）的治療，但此次FDA的建議僅適用于哮喘的治療。

FDA要求修訂的產(chǎn)品說明書中包括以下信息：

·未使用吸入性皮質(zhì)類固醇等哮喘控制藥物的情況下，禁用LABAs。LABAs單藥制劑必須與一種哮喘控制藥物聯(lián)合使用，不能單用LABAs。

·哮喘控制藥物效果不佳，哮喘不能得到很好控制的患者，才可以長期使用LABAs。

·LABAs使用持續(xù)時間應(yīng)為控制哮喘癥狀所需的最短時間，如果可能，一旦達(dá)到哮喘控制的效果就應(yīng)停用LABAs，隨后患者繼續(xù)使用其他控制哮喘的藥物維持治療。

·需要在吸入性皮質(zhì)類固醇基礎(chǔ)上添加LABAs的兒童及青少年患者，應(yīng)使用含有吸入性皮質(zhì)類固醇以及LABAs的聯(lián)合制劑，以確保對兩種藥物的治療依從性。

FDA還要求為LABAs制定風(fēng)險評估和最小化計劃(REMS)，包括修訂患者用藥指南，對醫(yī)務(wù)人員進行正確使用LABAs的教育。此外，F(xiàn)DA還要求制藥公司開展新的臨床試驗，以深入評價LABAs與吸入性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用的安全性。FDA將于2010年3月10-11日召開咨詢委員會會議，聽取對這些研究的建議。

FDA認(rèn)為，對于需要使用LABAs的患者，如果將LABAs與一種哮喘控制藥聯(lián)合應(yīng)用，對于改善哮喘癥狀效益大于風(fēng)險。FDA相信，推薦的安全性使用方法將提高此類產(chǎn)品的安全性。

FDA批準(zhǔn)的含LABA的藥品如表1所示。

表1 FDA批準(zhǔn)的含LABA的藥品

Advair和Serevent由葛蘭素史克公司上市，F(xiàn)oradil由諾華公司上市，Symbicort由阿斯利康公司上市。

背景數(shù)據(jù)

FDA要求修改說明書和制定REMS的決定是基于對沙美特羅多中心哮喘研究試驗（SMART）的分析、沙美特羅全國性監(jiān)測研究(SNS)以及一項2008年由FDA開展的薈萃分析，該薈萃分析在2008年11月的專家委員會上進行了討論。

SMART是一項為期28周的大型、隨機、安慰劑對照臨床試驗，用于評估12歲以上接受標(biāo)準(zhǔn)哮喘治療合并沙美特羅或安慰劑治療的患者，總計26 355名患者參加試驗。結(jié)果顯示，接受沙美特羅組的患者與哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險較安慰劑組高；亞群分析發(fā)現(xiàn)，高加索和非洲人種哮喘相關(guān)死亡的發(fā)生率更高（參加試驗的人種包括高加索人、非洲人、西班牙人和亞洲人）。如表2所示。

SNS是一項在標(biāo)準(zhǔn)哮喘治療方案合并沙美特羅或沙丁胺醇治療的患者中開展的為期6周的雙盲研究，共納入25 180名12歲以上哮喘患者。研究發(fā)現(xiàn)，沙美特羅組中與呼吸和哮喘相關(guān)的死亡 (0.07%，每16 787患者中有13名)高于沙丁胺醇組 (0.02%，每8 393名患者中有2名，RR=3.0,P=0.105)。

FDA為籌備2008年12月的咨詢委員會會議，進行了一項包含110項研究的薈萃分析，以評估LABAs在60 954名哮喘患者中的使用風(fēng)險。該薈萃分析使用復(fù)合終點（哮喘相關(guān)死亡、插管、住院）作為哮喘癥狀嚴(yán)重惡化的指標(biāo)。分析結(jié)果提示，使用LABAs的患者哮喘癥狀嚴(yán)重惡化的風(fēng)險高于那些未使用LABAs的患者。

每1 000名治療患者中風(fēng)險差異最大的是4～11歲年齡組兒童，見表3。其他評估LABAs安全性的薈萃分析未顯示哮喘癥狀惡化風(fēng)險升高有顯著性差異。

目前，還沒有足夠的數(shù)據(jù)能夠得出LABAs和一種吸入性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用可減少或消除哮喘相關(guān)死亡或住院風(fēng)險的結(jié)論。FDA要求企業(yè)開展相關(guān)研究以評估LABAs與吸入性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用的安全性。

根據(jù)已有的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA得出結(jié)論，在一些使用LABAs治療哮喘的患者中，哮喘嚴(yán)重惡化的風(fēng)險升高，導(dǎo)致兒童和成人住院或死亡。管理局要求制定REMS和修改說明書以提高此類產(chǎn)品的安全性。

（美國FDA網(wǎng)站）

（來源：國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心）

表2 SMART研究結(jié)果

表3 薈萃分析結(jié)果：經(jīng)歷了一種事件的患者數(shù)量*