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    百草枯中毒機(jī)制與臨床治療的研究進(jìn)展

    2010-04-13 11:54:11薛維亮
    實(shí)用醫(yī)藥雜志 2010年2期
    關(guān)鍵詞:百草脂質(zhì)肺泡

    薛維亮,胡 峰,杜 莉

    百草枯(paraquat,PQ)又稱對(duì)草快、克蕪蹤。化學(xué)名為1,1-二甲基-4,4-聯(lián)吡啶陽離子鹽,于1962年首次生產(chǎn)、使用。是目前世界范圍內(nèi)廣泛使用的有機(jī)雜環(huán)類接觸性脫葉劑及除草劑。對(duì)人畜有較強(qiáng)毒性,病死率報(bào)道不一,大約為50%~80%,但總的來說,急性中毒病死率很高[1]。治療難度大,預(yù)后極差,預(yù)后與中毒時(shí)間及服藥劑量直接相關(guān)。目前缺乏特效解毒劑,以及有效降低毒物毒性的治療手段。對(duì)于PQ中毒的治療尚處于探索階段,現(xiàn)就近年國內(nèi)外PQ的中毒機(jī)制及治療進(jìn)展作一綜述。

    1 百草枯的理化性質(zhì)及體內(nèi)代謝

    PQ純品為白色結(jié)晶,分子式為C12H14N2·2Cl,以陽離子形式存在,易溶于水,微溶于酒精,熔點(diǎn)為175~180℃,沸點(diǎn)為300℃。在酸性及中性溶液中穩(wěn)定,可被堿水解,和土壤接觸后能快速分解,極少殘留??山?jīng)皮膚、呼吸道、消化道進(jìn)入體內(nèi),在局部有明顯的刺激、腐蝕作用,口服吸收率為5%~15%,吸收后幾乎不與血漿蛋白結(jié)合,2 h后血藥濃度達(dá)峰值,15~20 h后血漿濃度緩慢下降,以原型從腎臟排出。進(jìn)入體內(nèi)的百草枯被肺部細(xì)胞所攝取并于肺部蓄積,其濃度可為血液濃度的10~90倍。成人口服半數(shù)致死量(LD50)約50 mg/kg,通常兒童服20%百草枯4.5 ml,成人服20%百草枯10~20 ml即可致死。

    2 百草枯的中毒機(jī)制

    百草枯中毒機(jī)制尚不完全清楚,大致有以下幾種學(xué)說。2.1 氧自由基產(chǎn)生學(xué)說 目前認(rèn)為,PQ可以選擇性地在肺內(nèi)聚集,是由于肺內(nèi)存在著胺類物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),而PQ和二胺、多胺及二硫胱胺具有結(jié)構(gòu)上的相似性,PQ可與胺類物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng),通過肺泡Ⅱ型細(xì)胞的能量依賴性多胺攝取途徑而積聚在肺內(nèi)。經(jīng)過氧化還原途徑導(dǎo)致有毒的活性氧劇增,和還原型尼克酸胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)及其它還原物質(zhì)消耗。PQ進(jìn)入人體內(nèi)經(jīng)過NADPH輔助的單電子還原為自由基,然后再與分子氧反應(yīng)形成聯(lián)成吡啶陽離子和超氧陰離子,后者在超過氧化物歧化酶作用下歧化形成過氧化氫,過氧化氫在Fe存在下形成毒性更高的自由基如羥自由基,從而誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),直接損害主要細(xì)胞成分,細(xì)胞膜的主要組成是膜蛋白、膽固醇和磷脂,后者富含多不飽和脂肪酸(polyunsa turated fatty acid,PUFA),PUFA 易與自由基反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化氫,甚至引起PUFA斷裂使膜的流動(dòng)性下降[2],通透性異常增大,脆性增加,易于破裂,影響正常膜功能的維持。PQ的氧化還原循環(huán),過氧化氫和脂質(zhì)過氧化氫的消除均消耗NADPH,這不但導(dǎo)致氧化性毒性損害,還使NADPH大量減少以至于難以維持其生理功能,后一情況本身即可損傷細(xì)胞,并使細(xì)胞對(duì)自由基損傷更為敏感。

    2.2 線粒體損傷學(xué)說 除了細(xì)胞膜外,脂質(zhì)過氧化還可引起線粒體膜滲透性增加,從而引起線粒體腫脹,Costantini等[3]發(fā)現(xiàn)PQ使線粒體內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)換孔的電壓感受器上一個(gè)主要二基化合物的氧化,誘導(dǎo)鈣離子依賴性通透性轉(zhuǎn)換孔不適當(dāng)打開,導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜去極化;大劑量PQ(40 mg/kg)可誘導(dǎo)線粒體內(nèi)膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。此外PQ導(dǎo)致NADPH大量氧化消耗使許多需要NADPH參與的生化反應(yīng)無法進(jìn)行;PQ還可快速激活磷酸戊糖途徑,劑量依賴性地抑制脂肪酸的合成。

    2.3 分子生物學(xué)說 目前對(duì)PQ的致病機(jī)理的研究已深入到分子和基因表達(dá)水平。PQ中毒后可引起基因的異常表達(dá)或啟動(dòng)細(xì)胞凋亡途徑[4],Tomita等[5]運(yùn)用多聚酶鏈反應(yīng)方法從PQ處理(腹膜內(nèi)注射20 mg/kg)的大鼠中對(duì)比分離出26個(gè)受PQ影響的片段,測(cè)定其核苷酸順序。發(fā)現(xiàn)PQ中毒3 d后出現(xiàn)了某些基因在轉(zhuǎn)錄水平的激活和肺內(nèi)巨噬細(xì)胞的脂代謝異常,這可能是PQ誘發(fā)肺內(nèi)損傷的重要起始機(jī)制。

    2.4 酶失衡學(xué)說 在目前的新研究中還著眼于肺纖維化的各種酶的變化,Ruiz等[6]的研究認(rèn)為膠原酶和金屬蛋白酶的組織抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)之間的不平衡,過度的凝膠分解活性(nelatinolytic activity)和肺泡上皮凋亡(epithelial apoptosis)共同參與了肺纖維化的產(chǎn)生。但是這些研究仍處于起始階段,更進(jìn)一步的研究將能夠揭示這些機(jī)制的深層次的關(guān)系,為臨床治療提供有效的依據(jù)。

    3 百草枯中毒的臨床表現(xiàn)

    皮膚損害:皮膚接觸引起局部炎癥、紅斑、起瘡、潰瘍、壞死等表現(xiàn)。眼接觸后引起刺激癥狀,結(jié)膜、角膜灼傷??诜笥锌凇⒀什繜聘?,繼而出現(xiàn)口腔、舌咽、食管潰爛。消化道損害:發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、便血,同時(shí)可伴有肝功能損害,1周后可出現(xiàn)中毒性肝炎或急性腎功能不全。肺部損害:大量口服者24 h內(nèi)迅速出現(xiàn)肺水腫及出血,部分患者出現(xiàn)肺纖維化,10~14 d后再次出現(xiàn)呼吸困難并進(jìn)行性發(fā)展至ARDS。肝腎損害:可有黃疽、轉(zhuǎn)氨酶增高甚至中毒性肝壞死。腎臟損害可出現(xiàn)少尿、蛋白尿、血尿、管型急性腎功能衰竭。其它表現(xiàn):還可引起中毒性心肌炎和抽搞、昏迷等神經(jīng)精神癥狀,溶血性貧血、體克或彌散性血管內(nèi)凝血;并常易發(fā)生多器官能衰竭,病死率甚高。較重的患者還可以出現(xiàn)心肌損害,表現(xiàn)為中毒性心肌炎。

    4 百草枯中毒的治療

    目前,我國對(duì)百草枯中毒的治療方法沒有規(guī)范,比較混亂,這也是因?yàn)闆]有特效解毒劑導(dǎo)致的。所以對(duì)百草枯中毒的治療一定要采取早期綜合治療的辦法,減少吸收和清除已經(jīng)進(jìn)入體內(nèi)的毒物是關(guān)鍵,同時(shí)保護(hù)百草枯攻擊的重要靶器官,清除體內(nèi)的自由基。其治療手段一直集中在兩個(gè)方面:一是毒物的代謝動(dòng)力學(xué)方面,希望通過減少它的吸收或增加排泄達(dá)到解毒目的;二是加強(qiáng)對(duì)癥治療、非標(biāo)志性體征平穩(wěn),如抗感染、支持循環(huán)、呼吸和輔助呼吸、改善消化道出血等。

    4.1 減少毒物的吸收、促進(jìn)毒物的排泄

    4.1.1 減少毒物的吸收 完整的皮膚對(duì)PQ有屏障作用,因此呼吸道吸入PQ引起中毒較少。但仍有個(gè)別經(jīng)皮膚吸收致死的報(bào)道。局部皮膚接觸PQ可引起強(qiáng)烈的刺激性反應(yīng),受染后應(yīng)盡快脫去污染的衣物,用清水或弱堿性液體徹底沖洗。洗胃應(yīng)遵循早期、徹底、反復(fù)的原則。因?yàn)榻?jīng)口攝入PQ后血藥濃度第一次達(dá)峰值是在2 h后,盡早洗胃是治療的關(guān)鍵時(shí)機(jī);首次洗胃后間隔6~12 h,血藥濃度第二次增高,此時(shí)應(yīng)再次洗胃。由于PQ對(duì)黏膜有一定的腐蝕性易導(dǎo)致消化道穿孔,操作宜謹(jǐn)慎。洗胃可用1%肥皂、白陶土溶液,洗胃后胃管內(nèi)注入富勒土或活性炭溶液,加強(qiáng)毒物的吸附。嚴(yán)重中毒者可行全消化道灌洗,灌洗液為氯化鈉6.14 g、氯化鉀0.75 g、碳酸鈉2.94 g加水至1 000 ml,加熱至正常體溫的溫度,用鼻飼管以75 ml/min速度灌注3~4 h。但也有學(xué)者持相反觀點(diǎn),認(rèn)為低流量全胃腸道灌洗,有一部分PQ通過腸道吸收,增加了PQ的毒性,因此不主張使用。Kojima等[7]在給小鼠灌服PQ(200 mg/kg)后立即給予右旋糖酐硫酸酯鈉或聚乙烯硫酸鉀,發(fā)現(xiàn)小鼠的生存率為100%,如延遲30 min給藥則小鼠的生存率分別降為67%和33%。提示早期胃腸道用藥可明顯提高療效。右旋硫酸鈉和聚乙烯硫酸鉀通過與PQ結(jié)合,大大減少了胃腸道對(duì)PQ的吸收,增加了糞便中PQ的含量,人群中尚未見相關(guān)報(bào)道。

    4.1.2 促進(jìn)毒物的排泄

    4.1.2.1 腎臟排泄 利尿劑:PQ主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管主動(dòng)排泄吸收后24 h出現(xiàn)腎小管損害,因此,早期強(qiáng)制性利尿,給予速尿,20 mg iv,Q4h~Q6h理論上是有效的,但臨床觀察效果有限。

    4.1.2.2 腸道促進(jìn)排泄 洗胃后用瀉藥硫酸鎂或甘露醇導(dǎo)瀉,要求每隔2~4 h反復(fù)進(jìn)行吸附或?qū)a,并持續(xù)進(jìn)行2~3 d,一直達(dá)到尿中PQ定性試驗(yàn)陰性時(shí)為至。

    4.1.2.3 血液凈化 用于PQ中毒的血液凈化方法包括:持續(xù)動(dòng)靜脈過濾、血液透析、血液灌注、血漿置換術(shù)。上述方法對(duì)清除體內(nèi)的PQ均有一定作用。但多不能降低患者的病死率,主要原因是經(jīng)口攝入PQ后約2 h即達(dá)血藥濃度峰值,在實(shí)施血液凈化前,致死量的PQ已進(jìn)入肺泡細(xì)胞及重要器官的血管組織,因此,在服藥后2 h內(nèi)進(jìn)行血液凈化是最佳時(shí)機(jī)。

    各種血液凈化療法清除效果不同,如持續(xù)動(dòng)靜脈濾過清除PQ的作用有限,只要當(dāng)血透或血液灌流條件不具備時(shí),才考慮使用。而血液灌流清除PQ是血透的5~7倍。給豬灌服PQ(70 mg/kg)后2 h開始血液灌流,灌流2 h停止,約排除毒物的5.1%,試驗(yàn)動(dòng)物均死亡;如果將灌流時(shí)間延長至6 h,則3/4動(dòng)物存活[8]。

    Hong等[9]對(duì)105例PQ中毒患者進(jìn)行體內(nèi)、體外灌注試驗(yàn)以觀察療效。在體外比較血液透析與血液灌注對(duì)PQ的清除效果,結(jié)果顯示盡管血液透析在晚期(用于腎功能衰竭時(shí))療效較好,但總的清除效果以血液灌注最好。另外在體內(nèi)通過比較血液灌注前與血液灌注2 h后PQ濃度,發(fā)現(xiàn)幸存者體內(nèi)PQ濃度下降水平明顯高于死亡者。

    4.2 加強(qiáng)對(duì)癥治療和非標(biāo)志性體征平穩(wěn) 如抗感染、支持循環(huán)、呼吸和輔助呼吸、改善消化道出血等。

    4.2.1 抗氧化劑 維生素C、維生素E、谷胱甘肽的抗氧化作用已基本得到公認(rèn),但大多數(shù)抗氧化劑不能改變PQ毒性,可能是不能穿過細(xì)胞膜或使PQ不能從細(xì)胞內(nèi)迅速清除。Cho等[10]在評(píng)價(jià)低濃度吸入NO對(duì)PQ中毒引起肺損傷療效研究中發(fā)現(xiàn),NO可能是通過增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度發(fā)揮抗氧化作用減輕脂質(zhì)過氧化及TGF-lβ生成。可使受試動(dòng)物72 h存活率達(dá)到100%,但并不能消除炎性肺損傷,表現(xiàn)為血漿或肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、總蛋白含量及髓過氧化物酶(MPO)活性無明顯改變。

    Ariyama等[11]通過在體外(A547細(xì)胞)及PQ中毒小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn),應(yīng)用抗氧化鎮(zhèn)靜劑丙泊酚,發(fā)現(xiàn)其具有保護(hù)作用。認(rèn)為可以在PQ中毒后給予機(jī)械通氣支持同時(shí)應(yīng)用丙泊酚,可以提高治療效果。近來研究表明應(yīng)用脂質(zhì)類抗氧化劑或低分子SOD可以加強(qiáng)抗氧化效果,包括肺毒性,可能與它們能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用有關(guān)。

    4.2.2 中藥抗氧化 國內(nèi)劉麗娜等[12]報(bào)道,中藥成分茶多酚能減輕PQ引起的肺泡毛細(xì)血管充血、出血,使血漿、BALF中的丙二醛含量下降。谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶活力均升高;可直接清除氧自由基,減輕鐵離子介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用。

    ven Katesan[13]的研究表明,姜黃素可明顯降低PQ中毒鼠BALF內(nèi)的蛋白含量,阻止中性粒細(xì)胞進(jìn)入肺內(nèi),穩(wěn)定細(xì)胞膜,減輕氧化物負(fù)荷,增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化作用。理想的抗氧化劑應(yīng)該可以針對(duì)超氧化物,具有細(xì)胞內(nèi)、外的保護(hù)作用。

    4.2.3 抗炎、保肺 免疫抑制劑:環(huán)磷酞胺有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用,可以影響細(xì)胞內(nèi)所有成分,并影響自身免疫,減輕炎癥反應(yīng),此外,環(huán)磷酞胺可致白細(xì)胞減少,從而減輕了白細(xì)胞誘導(dǎo)的肺部炎癥。

    激素作為治療PQ中毒的主要藥物,目前,在臨床上多采用口服潑尼松或靜脈滴注甲基潑尼松龍,藥物通過血液循環(huán)到達(dá)肺間質(zhì)的毛細(xì)血管而發(fā)揮作用,但肺纖維化時(shí),肺泡和終末細(xì)支氣管被纖維組織代替,使氣體交換的微環(huán)境發(fā)生改變,肺毛細(xì)血管閉塞或微血栓形成,藥物到達(dá)肺間質(zhì)局部的濃度有限,而吸入激素,藥物顆粒直接沉積于肺泡,作用于肺泡上皮細(xì)胞,而不需經(jīng)過毛細(xì)血管滲透,可長期大劑量應(yīng)用而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的全身不良反應(yīng),與靜脈給藥途徑相比具有一定的優(yōu)越性。

    梁東良等[14]的研究顯示,早期大劑量激素治療PQ中毒,其激素使用的推薦方法為:首次150 mg地塞米松分3次靜脈注射,連用3 d后減量為100 mg/d,分3次靜脈注射,連用3 d后再減量為50 mg/d,3 d后再改為25 mg/d,3 d后再改為10 mg/d,3 d后再改5 mg/d后停用,治療時(shí)間為15~20 d,可以使病死率由85.7%降低至28.6%,也有學(xué)者推薦,開始予氫化可的松200~300 mg/d或氟美松20~30 mg/靜脈滴注,癥狀改善后逐漸減量并維持一段時(shí)間。

    Chcn等[15]報(bào)道,聯(lián)合應(yīng)用激素、環(huán)磷酰胺成功治療1例急性重度PQ中毒患者。在早期血液灌流后應(yīng)用環(huán)磷酰胺2 d(15 mg/kg,60 min滴完),并以甲基潑尼松龍沖擊治療(1 g,60 min 滴完)3 d,第4天開始改以地塞米松(5 mg/8 h),直到動(dòng)脈血氧分壓達(dá)到80 mmHg以上停用(該法應(yīng)用了33例)。結(jié)果其嚴(yán)重的低氧血癥和肺纖維化程度明顯改善。

    國內(nèi)有學(xué)者提出丹參注射液和生脈注射液對(duì)PQ中毒引起的肺損傷有一定的治療作用,但僅限動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,并未得到大樣本統(tǒng)計(jì)調(diào)查證實(shí)[16]。

    4.2.4 抗PQ抗體 目前國外學(xué)者嘗試通過動(dòng)物模型應(yīng)用抗PQ抗體治療PQ中毒,如抗PQ-Fab片段或其它阻斷劑,測(cè)定血液及組織液中的PQ濃度,將PQ注入預(yù)先用PQ抗體處理的小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)血漿PQ濃度明顯升高,尿中PQ排泄減少,PQ抗體可用以免疫治療,分離血漿中的PQ,但不能阻止PQ在組織中的聚集[17]。

    但Chen等[18]用體外培養(yǎng)的鼠肺泡II型細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn):PQ在單克降抗體和Fab片段可顯著減少PQ在肺泡Ⅱ型細(xì)胞內(nèi)聚集,用50 microM PQ處理細(xì)胞,在40 min內(nèi)PQ的聚積呈線性上升,使用單克降抗體及Fab片段后,PQ的聚積分別被抑制73%和89%,如果病例選擇得當(dāng),PQ的抗體治療效果是肯定的。

    肺移植能從根本上解決PQ中毒患者肺纖維化的問題。日前已有PQ中毒后單肺移植成功的報(bào)道[19]。該例患者于中毒后44 d行單肺移植術(shù),獲得成功,痊愈出院。該例移植成功為慢性中毒者、輕度中毒者以及度過急性期的急性中毒患者的治療指出了新的希望。但移植術(shù)中、術(shù)后涉及的一些問題,如移植肺內(nèi)灌注產(chǎn)生的過氧化物的毒性,移植肺是否發(fā)生纖維化,術(shù)后術(shù)側(cè)支氣管胸膜瘺的發(fā)生,以及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇等等問題還需進(jìn)一步解決。

    綜上所述,盡管有以上治療手段,如果患者服用超過3.0 g以上的PQ,病死率近100%。目前的眾多的治療方法,是在沒有特效解毒劑的情況下進(jìn)行的有益探索。作為醫(yī)護(hù)人員,一方面加強(qiáng)基礎(chǔ)研究,繼續(xù)努力尋找治療PQ中毒的更有效的解毒劑、更經(jīng)濟(jì)的治療辦法,增加患者的生存率,另一方面呼吁國家對(duì)PQ的生產(chǎn)、銷售和使用進(jìn)行嚴(yán)格的限制,在產(chǎn)品中強(qiáng)制加入催吐劑、臭味劑、警示色等,同時(shí)在廣大農(nóng)村地區(qū)宣傳PQ的毒性危害 (目前廠家多標(biāo)識(shí)為中等毒性),以及沒有解藥的現(xiàn)狀。呼吁國家有關(guān)部門廣泛調(diào)研,盡快建立我國PQ中毒的評(píng)估方法及規(guī)范治療指南,來指導(dǎo)基層醫(yī)院臨床用藥,因?yàn)樗麄冏钕冉佑|到PQ中毒的患者,同時(shí)也是最好的宣傳者。

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