煙草依賴是一種慢性病

李幫清

(北京大學(xué)人民醫(yī)院,北京 100055)

吸煙作為動脈粥樣硬化的一種最重要的危險因素,已經(jīng)成為一種流行病,并持續(xù)地誘發(fā)動脈粥樣硬化相關(guān)疾病,如冠心病等。WHO已經(jīng)將吸煙成癮(尼古丁依賴或煙草依賴)作為一種疾病列入國際疾病分類(ICD-10、F17.2),歸屬于精神神經(jīng)疾病,是一類精神活性物質(zhì)濫用所導(dǎo)致的疾病,主要是由于個體反復(fù)攝取尼古丁(持續(xù)吸煙)所致的一種慢性易復(fù)發(fā)性綜合征。吸煙成癮的實質(zhì)就是尼古丁依賴。但是,目前對這種疾病認識較少,在很大程度上吸煙僅被認為是一種不良嗜好。本文將對煙草依賴這種慢性病進行介紹。

1 吸煙的流行病學(xué)情況和危害

新近出版的《2007年版中國臨床戒煙指南》(試行本)中指出,WHO認為吸煙的危害甚于“非典”和海嘯。目前全世界吸煙人數(shù)約 13億,其中 8億在發(fā)展中國家,以煙民的絕對數(shù)計算,占前 4位的分別是中國(31%)、美國(10%)、俄國(7%)、日本(6%)。全球每年有 490萬人死于煙草相關(guān)疾病,占總死亡構(gòu)成的 1/10,預(yù)計到 2030年該數(shù)目將升至1000萬,其中的 700萬分布在發(fā)展中國家,占總死亡構(gòu)成的1/6。煙草相關(guān)死亡目前已占全球死因構(gòu)成的第 1位,到2025年其死亡總數(shù)將超過肺結(jié)核、瘧疾、生產(chǎn)和圍產(chǎn)期并發(fā)癥及艾滋病的總和。

中國是世界上最大的煙草生產(chǎn)國、消費國和受害國,煙草生產(chǎn)量占全世界總量的 1/3。中國現(xiàn)有煙民 3.5億,每年死于煙草相關(guān)疾病的人數(shù)為 100萬,超過因艾滋病、結(jié)核、交通事故以及自殺死亡人數(shù)的總和,占全部死亡人數(shù)的 12%,預(yù)計2030年將上升至 33%。據(jù) WHO《2006年中國“吸煙與健康”報告》統(tǒng)計,2002年我國 15歲以上人群吸煙率為 35.8%,其中男性和女性分別占 66.0%和 3.1%。我國的吸煙者約為3.5億,占世界煙民的 1/3。此外,我國吸煙人群有年輕化的趨勢,與 20世紀(jì) 80年代相比,開始吸煙的平均年齡由 22.4歲降為19.7歲。如果目前吸煙狀況得不到有效控制,煙草相關(guān)死亡在 2025年將增至 200萬,2050年將升至 300萬,從現(xiàn)在到2050年,將有1億中國人死于煙草相關(guān)疾病,其中一半將在中年(35～60歲)死亡,即損失 20～25 a的壽命。

2 煙草依賴的病理生理

尼古丁是 1828年首次從煙草中提取出的一種生物堿。原來被認為是煙草中特有的化學(xué)成分,近來研究發(fā)現(xiàn)某些植物尤其是茄科植物也可以含有尼古丁。尼古丁極易由口腔、胃腸道、呼吸道黏膜吸收。吸煙者吸入的尼古丁有 90%在肺部吸收,其中 1/4在 7.5 s內(nèi)即進入大腦。尼古丁對人體最顯著的作用是對交感神經(jīng)的影響,它可以刺激腎上腺分泌腎上腺素,從而導(dǎo)致呼吸興奮、血壓升高,短期內(nèi)會使吸煙者感覺喜悅、頭腦敏捷、腦力增強、焦慮減輕和食欲抑制等。但大劑量的尼古丁會對植物神經(jīng)、骨骼肌運動終極膽堿能受體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用,導(dǎo)致呼吸肌麻痹、意識障礙等。長期吸入可導(dǎo)致機體活力下降、記憶力減退、工作效率低下,甚至造成多種器官受累的綜合病變。尼古丁的最大危害在于成癮性,隨著吸煙的持續(xù),腦內(nèi)尼古丁受體上調(diào),于是吸煙者就必須吸入更多的尼古丁以達到和以前同樣的舒適感,以致形成煙癮。吸煙者每 30～40m in就需要吸 1支煙,以維持大腦尼古丁穩(wěn)定水平,當(dāng)達不到這一水平時吸煙者就會感到煩躁、不適、惡心、頭痛,并渴望補充尼古丁,這種感覺與鴉片毒品無異。

尼古丁依賴(煙草依賴)是一種明確界定的神經(jīng)精神疾病。從煙草中反復(fù)攝取尼古丁會導(dǎo)致大腦的神經(jīng)通路發(fā)生變化,從而在戒煙時產(chǎn)生強烈的吸煙欲望,這種欲望會削弱甚至摧毀戒煙的決心。尼古丁依賴的確切機理尚不清楚,但有證據(jù)顯示,尼古丁可以刺激中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺(DA)能神經(jīng)元,而中腦邊緣葉 DA系統(tǒng)又是藥物成癮的神經(jīng)生理基礎(chǔ),因此這可能是尼古丁成癮的主要原因。這些 DA能神經(jīng)纖維從大腦腹側(cè)背蓋區(qū)投射到包括伏隔核(NAc)、額前皮質(zhì)在內(nèi)的幾個神經(jīng)結(jié)構(gòu)區(qū)域。NAc是中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)DA能神經(jīng)元主要投射部位,是構(gòu)成獎賞環(huán)路的主要核團,NAc內(nèi)DA釋放增多,與受體結(jié)合從而產(chǎn)生獎賞效應(yīng)。神經(jīng)系統(tǒng)中分布著不同的神經(jīng)元,如煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR),目前確認其中一種在大腦分布最廣泛的nAChR亞型-α4β2是尼古丁成癮的中心環(huán)節(jié)。尼古丁作為一種對神經(jīng)刺激相對較弱的物質(zhì),當(dāng)其激動大腦腹側(cè)背蓋區(qū)的 α4β2nAChR,使其上游和下游的神經(jīng)突觸信號傳導(dǎo)機制受到影響,使該區(qū)投射至 NAc的神經(jīng)元DA釋放增加,導(dǎo)致DA能神經(jīng)元和 γ-氨基丁酸依賴的神經(jīng)元系統(tǒng)發(fā)生功能性相互作用,產(chǎn)生獎賞效應(yīng),反復(fù)吸煙后即被強化,從而產(chǎn)生精神依賴。長期攝入尼古丁會導(dǎo)致nAChR敏感性下降和數(shù)量上調(diào)。

上述機制是尼古丁的強化效應(yīng)、獎賞效應(yīng)、心理渴望以及成癮行為的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也提示 α4β2nAChR是戒煙藥物的一個重要作用靶點。最近在美國和歐洲上市的戒煙藥物伐尼克蘭(酒石酸鹽)就可以選擇性的作用于 α4β2nAChR上,發(fā)揮良好的戒煙作用。尼古丁和VTA的nAChR結(jié)合,沿著神經(jīng)細胞傳遞訊號到NAc,大量的DA便會釋放到 NAc中,讓尼古丁使用者產(chǎn)生愉悅與強化感。尼古丁依賴形成的原因與社會環(huán)境、心理因素和遺傳因素也有著密切的關(guān)系,而且互為因果。①社會因素:煙草制作成卷煙以后,成為了一種容易獲得的消費品,且由于煙草的價格便宜,隨著經(jīng)濟收入的增加,其可獲得性進一步提高,成為煙草濫用的重要原因。家庭中父母的行為往往是子女模仿的目標(biāo),研究表明,在父母吸煙家庭的孩子長大后吸煙率高于不吸煙家庭的子女。此外,同伴影響和社會壓力使缺乏自信和生活能力的青少年容易成為吸煙者,把吸煙和使用成癮物質(zhì)當(dāng)作成熟的標(biāo)志,且吸毒者多數(shù)也是在同伴的影響下開始從吸煙發(fā)展為吸毒的。②心理因素:研究發(fā)現(xiàn)吸煙者外向性格居多,外向程度與吸煙量呈正比,且有神經(jīng)質(zhì)傾向的個體吸煙率較高。③遺傳因素:很多人都體驗過成癮藥品產(chǎn)生的欣快感,但只有少數(shù)人發(fā)展成為持續(xù)性藥物濫用,成癮形成的這種個體差異性提示成癮具有遺傳易感性。由于個體遺傳組成上的差異,不同個體對成癮性藥物的急性反應(yīng)及適應(yīng)有明顯不同。在人群中有的人表現(xiàn)出高度的吸煙成癮,有的人只能養(yǎng)成無癮性吸煙習(xí)慣,而另有一些人對吸煙表現(xiàn)出憎惡和回避行為,盡管他們也受到同樣多的環(huán)境暴露及嘗試吸煙機會。研究發(fā)現(xiàn),吸煙開始、持續(xù)、依賴、吸煙量以及戒煙行為,均受遺傳因素的影響。

3 煙草依賴的臨床表現(xiàn)

煙草依賴的實質(zhì)就是尼古丁依賴,具有藥物成癮的全部特征。WHO專家委員會將藥物成癮正式定義為:由于反復(fù)使用某種藥物所引起的一種周期性或慢性中毒狀態(tài)。具有以下特征:有一種不可抗拒的力量強制性地驅(qū)使人們使用該藥物,并不擇手段去獲取它;有加大劑量的趨勢;對該藥的效應(yīng)產(chǎn)生精神依賴并一般都產(chǎn)生軀體依賴;對個人和社會都會產(chǎn)生危害。尼古丁依賴的特點為:無法克制的尼古丁覓求沖動,強迫性地、連續(xù)地使用尼古丁以體驗其帶來的欣快感和愉悅感,并避免可能產(chǎn)生的戒斷癥狀。尼古丁依賴包括軀體依賴和精神依賴:①軀體依賴又稱生理依賴,即反復(fù)使用依賴特性藥物,一旦停止用藥將發(fā)生一系列具有特征性的、令人難以忍受的癥狀與體征。吸煙者戒煙后出現(xiàn)煩躁不安、易怒、焦慮、情緒低落、注意力不集中、失眠、心率降低、食欲增加、易激惹、抑郁等,均為停止吸煙后尼古丁軀體依賴癥狀。②精神依賴又稱心理依賴,俗稱“心癮”,表現(xiàn)為對藥物的強烈渴求。尼古丁的成癮也一樣隨著不同的個體和不同的時間而不同。以往認為尼古丁成癮是一個漸進的過程,而最近有研究者指出,一些人在開始吸煙后幾天內(nèi)、甚至僅僅吸完幾支香煙后即可出現(xiàn)尼古丁成癮。

4 煙草依賴程度的評估

對于評價煙草依賴的程度,國際上有多種方法和標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)我國情況,我們推薦使用《尼古丁依賴評估檢驗問卷(FTND)》。FTND問卷是目前廣泛公認和采用的尼古丁依賴標(biāo)準(zhǔn)評估量表,具有很好的尼古丁成癮評價效果,FTND值與血液中的尼古丁濃度呈顯著性相關(guān),有助于對尼古丁依賴的診斷。一般情況下,尼古丁低度依賴的吸煙者容易戒煙,髙度依賴者則往往需要經(jīng)過痛苦、反復(fù)、長期的過程才能完全戒斷。

5 戒煙藥物

目前已有多種戒煙藥物可供使用。在 WHO建議使用的戒煙輔助藥物中,一線藥物包括尼古丁替代療法(NRT)類產(chǎn)品、鹽酸安非他酮和伐尼克蘭;二線藥物是指在一線藥物無效時,臨床醫(yī)生可考慮選用的藥物,如可樂定和去甲替林。

5.1 尼古丁替代類產(chǎn)品 尼古丁替代遞減治療是一種有效的戒除煙癮的手段,可減輕戒斷癥狀、降低復(fù)吸率、提高戒煙成功率。WHO建議使用的尼古丁替代藥物有 4種:①尼古丁貼劑:可分為 24h型和 16 h型,差異在于后者在睡眠時不會持續(xù)釋放尼古丁。此類尼古丁替代治療的標(biāo)準(zhǔn)療程為 6～8周,如果有復(fù)吸的可能則可延長療程至 3個月,最長者可使用至 6個月或 1a;要求患者務(wù)必禁煙,否則會增強尼古丁的不良反應(yīng)。②尼古丁口膠劑:尼古丁口嚼片為可咀嚼的口香糖。有 4mg(＞25支煙/d)和 2mg嚼片(≤25支煙/d)兩種,可連用 8～12周?？诮榔褂脮r和一般口香糖不同,咀嚼到有辣味時表示尼古丁已釋放出來,這時應(yīng)將嚼片含于頰部,由頰部吸收,約 3min后沒有辣味時再重新咀嚼,如此反復(fù)再加上自我調(diào)節(jié)每片可維持 1～1.5 h左右。③尼古丁舌下含片:是目前國際上較新的劑型,起效迅速、釋放均勻。與其他劑型相比,尼古丁舌下含片提高了尼古丁的穩(wěn)定性,解決了尼古丁易揮發(fā)、遇光和空氣易氧化等問題,并且使尼古丁的釋放不受 pH值的影響;提高生物利用度,減少口服給藥對胃腸道的刺激,并避免首過作用;含化時間延長,符合抽煙者的習(xí)慣,利于幫助戒煙;服用方便,避免口膠用藥時的復(fù)雜技巧要求。劑量規(guī)格是 2mg/片,推薦治療時間為 12周。④尼古丁吸入劑:為非處方藥。初始劑量一般為 6～16支/d,通常每噴 1次需呼吸 20m in后再吸。經(jīng)調(diào)整確立最佳劑量后維持 3個月,然后再用 3個月逐漸減量至停用。通過吸入劑吸入的尼古丁主要不是通過肺,而是通過口腔黏膜、食管和胃吸收,因此不易成癮,使用安全有效。⑤尼古丁噴鼻劑:當(dāng)吸煙者有吸煙欲望時,頭稍微后仰,將制劑噴入鼻孔,尼古丁可通過鼻黏膜吸收。噴鼻劑中的尼古丁較貼劑或口膠劑中的尼古丁更易吸收。

5.2 緩釋鹽酸安非他酮 是一種用于戒煙的一線處方藥物。該藥是一種具有 DA能和去甲腎上腺素能的抗抑郁劑,1997年開始用于戒煙。本藥不含尼古丁,具有較強的尼古丁依賴抑制作用。其可能的機制為通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)成癮通路,減少患者對煙草的渴望和患者的戒斷癥狀。緩釋鹽酸安非他酮的單藥戒煙率在 20%～30%之間,是安慰劑對照組的 2倍;同時采用強化支持戒煙率可達到 35%。使用安非他酮戒煙能使患者更好地控制體質(zhì)量,對非抑郁癥患者還能提高情緒、增強精力充沛感和愉悅感。本藥與尼古丁替代治療并用時效果會增加。

5.3 尼古丁受體部分激動劑—伐尼克蘭 伐尼克蘭是2008年 WHO推薦的新戒煙藥。伐尼克蘭是 α4β2nAChR的選擇性部分激動劑,對神經(jīng)中樞受體具有高度親和力。伐尼克蘭與 α4β2受體結(jié)合產(chǎn)生激動作用,同時阻斷尼古丁與該受體結(jié)合,這是伐尼克蘭發(fā)揮戒煙作用的機制。伐尼克蘭的激動特性可以減輕煙癮和戒斷癥狀,而在治療期間它的拮抗性又可減少戒煙者吸煙時的滿足感,從而減少復(fù)吸的可能性。注意事項:可能需要調(diào)整一些藥物的應(yīng)用劑量,例如氨茶堿、華法林和胰島素等;有精神病史的患者應(yīng)用本藥應(yīng)予以注意,并應(yīng)給予相應(yīng)建議;尚無癲癇患者應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗;治療結(jié)束時,最多有 3%的患者出現(xiàn)易怒、吸煙渴求、抑郁和(或)失眠等癥狀,這些癥狀與停止應(yīng)用本品相關(guān);處方醫(yī)生應(yīng)告知患者相關(guān)信息,并考慮與患者討論是否需逐漸減量;對駕駛和操作機器的能力可能具有輕至中度的影響。

5.4 可樂定 可樂定為 α2-腎上腺素能受體激動劑,可減少戒斷期中樞藍斑部位去甲腎上腺素能神經(jīng)元放電,進而減輕戒斷癥狀中交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進的癥狀?？蓸范ň哂薪笛獕鹤饔?因此其使用受到限制,一般只用于較重的煙草依賴者。

5.5 去甲替林 去甲替林是三環(huán)類抗抑郁劑,具有抗膽堿和擬腎上腺素能作用,能提高情緒、減輕焦慮和改善睡眠等,提高戒煙療效,但冠心病患者慎用。