脂質(zhì)代謝過程中的脂解作用

龍定彪，楊飛云，萬有能，肖融

（重慶市畜牧科學(xué)院，重慶 榮昌 402460）

脂肪細(xì)胞中甘油三酯的降解是一個(gè)精細(xì)的調(diào)節(jié)過程，與維持機(jī)體能量的動(dòng)態(tài)平衡和代謝健康密切相關(guān)。脂解活性降低可促進(jìn)脂肪組織甘油三酯的積累，過度脂解可能導(dǎo)致脂肪營養(yǎng)障礙綜合征，脂肪組織甘油三酯的降低或重新分配，導(dǎo)致循環(huán)脂肪酸濃度高和甘油三酯的異位貯存。因此維持機(jī)體正常的脂質(zhì)代謝對(duì)動(dòng)物生理功能的發(fā)揮具有重要作用。

1 脂解作用相關(guān)的酶

甘油三酯的脂解作用至少被三種酶催化：脂肪細(xì)胞甘油三酯酶（ATGL）主要催化甘油三酯的第一個(gè)酯鍵水解，產(chǎn)生的二?；视捅患に孛舾絮ッ福℉SL）催化產(chǎn)生單酰基甘油，單酰基甘油被單?；视王ッ复呋痆1]。脂肪細(xì)胞中ATGL和HSL是最重要的脂解酶，共同控制小鼠白色脂肪組織中甘油三酯 95%的水解活性[2]。

HSL由3個(gè)相互獨(dú)立的功能區(qū)域組成，即脂質(zhì)結(jié)合區(qū)域、調(diào)節(jié)區(qū)域和催化區(qū)域。HSL的水解底物包括甘油三酯、二?；视?、單酰基甘油、膽固醇酯和視黃酯，其被認(rèn)為是脂解作用調(diào)控酶，水解甘油三酯產(chǎn)生單?；视停瑔熙；视驮谄渌饷缸饔孟聫氐姿狻Ｈ欢鳫SL敲除鼠并未表現(xiàn)出肥胖，并且其脂肪組織具有甘油三酯水解活性[3-5]。水解產(chǎn)物二?；视驮诎咨窘M織、棕色脂肪組織、肌肉和睪丸中積累[4]。這些結(jié)果表明，HSL是脂肪組織和肌肉中二?；视退獾南匏倜?。

HSL敲除鼠和體外試驗(yàn)表明，一種新的脂解酶ATGL在脂肪組織和非脂肪組織甘油三酯水解過程中起重要作用[6-7]。ATGL可特異性的除去甘油三酯（TG）中的第一個(gè)脂肪酸，產(chǎn)生游離脂肪酸和二?；视停―G）。在HSL敲除鼠中，ATGL仍保留了75%?；饷富钚?，其在脂解中發(fā)揮著重要作用。ATGL屬于一種新型的酯酶，其含有486個(gè)氨基酸，屬于大基因家族，該家族在脊椎動(dòng)物中含有5個(gè)成員：Adiponutrin、ATGL、GS2、GS2-like和PNPLA1。ATGL含有一個(gè)植物?；饷钙毡榇嬖诘膒atatin區(qū)域，并且其含有一個(gè)酯酶經(jīng)典的基序G-X-S-X-G和一個(gè)a/b水解酶折疊結(jié)構(gòu)[8]。ATGL在人和鼠的脂肪組織中大量表達(dá)，在心臟、肌肉、睪丸、腎上腺和結(jié)腸等其他組織中少量表達(dá)，但能檢測(cè)到[9]。研究表明，ATGL mRNA在鼠3T3L-1細(xì)胞誘導(dǎo)分化為脂肪細(xì)胞后第4天可檢測(cè)到，并且在誘導(dǎo)的第6天達(dá)到最高水平，ATGL表達(dá)被抑制后，脂肪細(xì)胞的脂解被顯著抑制[6]。

2 脂解酶的作用機(jī)制

脂解反應(yīng)的發(fā)生需要脂酶由胞液易位至脂滴表面，在此過程中脂滴表面的脂肪滴相關(guān)蛋白（Perilipin）發(fā)揮了舉足輕重的作用。Perilipin A是包被在脂滴膜上的一種重要蛋白，對(duì)脂肪細(xì)胞的脂肪分解具有雙向調(diào)節(jié)作用。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，CGI-58進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，與ATGL形成復(fù)合物，ATGL與脂肪滴以不依賴Perilipin方式結(jié)合，ATGL/CGI-58復(fù)合物水解TG為DG和游離脂肪酸（FA）[10]。ATGL催化的反應(yīng)對(duì) TG第一個(gè)脂肪酸的水解具有專一性，并產(chǎn)生DG，DG的利用依賴于細(xì)胞的代謝狀態(tài)[10]。在能量充足的情況下，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的HSL不能與脂肪滴中貯存的TG或產(chǎn)生的DG結(jié)合，產(chǎn)生的DG在DG?；D(zhuǎn)移酶的作用下能重新酯化成TG[11]。在需能的情況下，兒茶酚胺與 β-腎上腺素受體結(jié)合，G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)活化腺苷酸環(huán)化酶。高水平的環(huán)腺苷酸（cAMP）活化 PKA，PKA進(jìn)一步磷酸化 HSL和 Perilipin A。磷酸化的 Perilipin A通過改變構(gòu)象促進(jìn)磷酸化HSL從胞液易位至脂滴表面，磷酸化的 HSL靠近磷酸化的Perilipin A，能與脂肪滴中的TG和DG底物結(jié)合。DG進(jìn)一步被 HSL水解為單?；视停∕G）和 FA，MG在單酰甘油酯酶作用下水解為甘油和 FA，脂肪酸和甘油離開脂肪細(xì)胞并進(jìn)入循環(huán)。

3 脂解作用的調(diào)控

大量研究表明，營養(yǎng)和激素等因子調(diào)控著脂肪組織中脂肪的降解[1,10]。在飼喂?fàn)顟B(tài)下，胰島素通過引起 HSL脫磷酸化和磷酸二酯酶活化，降低cAMP水平，進(jìn)而抑制脂解[12-13]。胰島素也可能通過磷酸化蛋白磷酸酶-Ⅰ的調(diào)控亞基來活化蛋白磷酸酶-Ⅰ，活化的蛋白磷酸酶-Ⅰ快速脫去磷酸和滅活HSL，進(jìn)而降低脂解作用[1]。此外重新飼喂時(shí)胰島素下調(diào)ATGL基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪組織的脂解[8,10]。在絕食期間，兒茶酚胺是刺激脂解作用的主要激素[1]。其脂解作用被β1AR、β2AR和β3AR 3種β-腎上腺素受體介導(dǎo)，這些受體同 GαS偶聯(lián)，并且被兒茶酚胺活化后導(dǎo)致脂解作用級(jí)聯(lián)放大。絕食也導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平提高，進(jìn)而誘導(dǎo)ATGL表達(dá)，參與絕食時(shí)脂肪組織的脂解[7]。

4 小結(jié)

動(dòng)物脂肪細(xì)胞的脂解是個(gè)復(fù)雜過程，其受各種激素和生理信號(hào)共同調(diào)控，這種調(diào)控的打破可導(dǎo)致肥胖和相關(guān)疾病。對(duì)脂肪代謝相關(guān)酶的深入研究，不僅可以了解脂肪儲(chǔ)存和動(dòng)員的機(jī)制，而且對(duì)于肥胖癥和某些脂肪代謝疾病的治療具有重要意義。

[1] Jaworski K,Sarkadi-Nagy E,Duncan R E,et al.Regulation of triglyceride metabolism.IV.Hormonal regulation of lipolysis in adipose tissue[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2007,293:1-4.

[2] Schweiger M,Schreiber R,Haemmerle G,et al.Adipose triglyceride lipase and hormone-sensitive lipase are the major enzymes in adipose tissue triacylglycerol catabolism[J].J Biol Chem,2006,281:40 236-40 241.

[3] fortier M,Wang S P,Mauriege P,et al.Hormone-sensitive lipaseindependent adipocyte lipolysis duringβ-adrenergic stimulation,fasting,and dietary fat loading[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2004,287:282-288.

[4] Haemmerle G,Zimmermann R,Hayn M,et al.Hormonesensitive lipase deficiency in mice causes diglyceride accumulation in adipose tissue,muscle,and testis[J].J Biol Chem,2002,277:4 806-4 815.

[5] Harada K,Shen W J,Patel S,et al.Resistance to high-fat dietinduced obesity and altered expression of adipose-specific genes in HSL-deficient mice[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2003,285:1 182-1 195.

[6] Zimmermann R,Strauss J G,Haemmerle G,et al.Fat mobilization in adipose tissue is promoted by adipose triglyceride lipase[J].Science,2004,306:1 383-1 386.

[7] Villena J A,Roy S,Sarkadi-Nagy E,et al.Desnutrin,an adipocyte gene encoding a novel patatin domain-containing protein,is induced by fasting and glucocorticoids:ectopic expression of desnutrin increases triglyceride hydrolysis[J].J Biol Chem,2004,279（45）:47 066-47 075.

[8] Kim JY,Tillison K,Lee J H,et al.The adipose tissue triglyceride lipase ATGL/PNPLA2 is downregulated by insulin and TNF-αin 3T3-L1 adipocytesand is a target for transactivation by PPARγ[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2006,291:115-127.

[9] Brasaemle D L.The perilipin family of structural lipid droplet proteins:stabilization of lipid droplets and control of lipolysis[J].J Lipid Res,2007,48:2 547-2 559.

[10] Lass A,Zimmermann R,Haemmerle G,et al.Adipose triglyceride lipase-mediated lipolysisof cellular fat stores is activated by CGI-58 and defective in Chanarin-Dorfman Syndrome[J].Cell Metabolism,2006,3（5）:309-319.

[11] Buhman K K,Chen H C,Farese R V Jr.The enzymes of neutral lipid synthesis[J].J Biol Chem,2001,276（44）:40 369-40 372.

[12] Carmen G Y,Victor S M.Signalling mechanisms regulating lipolysis[J].Cell Signal,2006（18）:401-408.

[13] Langin D.Adipose tissue lipolysis as a metabolic pathway to de fine pharmacological strategies against obesity and the metabolic syndrome[J].Pharmacol Res,2006,53（6）:482-491.