非小細(xì)胞肺癌的放療研究進(jìn)展

張建東

(山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院,濟(jì)南 250014)

1 早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)放療

1.1 常規(guī)單純放療 早期 NSCLC是指Ⅰ ～Ⅱ期(T1～3N0、T1～2N1)患者,雖然對早期患者首選手術(shù)切除治療的 5 a生存率為 40%～60%,但對高齡、合并內(nèi)科疾病不能耐受手術(shù)及拒絕手術(shù)治療的患者,放療是其最佳治療手段。早期NSCLC放療療效明顯高于常規(guī)放療,有的療效與手術(shù)相當(dāng)。楊煥軍等報道 73例Ⅰ、Ⅱ期老年 NSCLC患者,放療組46例,總劑量 60～70 Gy/30～38次；手術(shù)組 27例均采用肺葉切除 +區(qū)域淋巴結(jié)清掃；結(jié)果放療組與手術(shù)組的 5 a生存率分別為 52%、53%,胸腔局部腫瘤控制率分別為 30%、34%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為 69%、50%。于金明等將 60例早期NSCLC患者隨機(jī)分為兩組,大分割加速放療組劑量為 4 Gy/次、5次/周,總劑量 48 Gy/2～3周；常規(guī)放療組為 2 Gy/次,5次 /周,總劑量 66Gy/6～ 7周。結(jié)果前者 1、2、3 a總生存率和無病生存率分別為 80%和 65%、60%和 50%、43%和33%,后者分別為 60%和 45%、33%和 23%、23%和 10%；大分割加速放療組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為 13%、37%,局部復(fù)發(fā)率分別為 23%、50%,放射性肺炎、食管炎及骨髓抑制發(fā)生率相當(dāng)；常規(guī)放療組分別為 50%、53%,52%、40%,50%、47%。該作者認(rèn)為,大分割加速放療治療早期NSCLC的效果優(yōu)于常規(guī)分割放療,其毒副反應(yīng)可以耐受；老年 NSCLC采用手術(shù)和放療患者的療效無統(tǒng)計學(xué)差異,說明放療是除手術(shù)外可選擇的重要治療方法之一,對有手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)的老年患者應(yīng)首選放療。Cheung等對高齡、有手術(shù)禁忌的早期 NSCLC患者采用加速大分割放療 48Gy,12Gy/(d?次),其 1、2 a總生存率分別為 80.1%、46.0%,中位生存期(MS)22.6個月,1、2 a的癌相關(guān)生存率分別為 89.8%、54.1%；發(fā)生急性放射反應(yīng)30.3%,遠(yuǎn)期肺纖維化 24.2%,證明大分割加速放療可提高NSCLC患者的療效。

1.2 立體定向體部放療(SBRT)和非常規(guī)放療 SBRT的主要優(yōu)勢是采用高分次劑量、短療程分割模式,通過射線束的錐面旋轉(zhuǎn)聚焦,形成一個圍繞焦點的高峰劑量區(qū),其有利于提高靶區(qū)放療劑量,保護(hù)周圍正常組織,具有明顯的放射生物學(xué)優(yōu)勢。SBRT是為不能手術(shù)患者提供的另一種治療選擇。Grills等對行肺癌楔形切除與SBRT患者的療效進(jìn)行比較,隨訪30個月發(fā)現(xiàn),除 SBRT局部復(fù)發(fā)率低于楔形切除外(P＜0.05),二者區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、總生存率等均無統(tǒng)計學(xué)差異。目前,對 SBRT的劑量分割尚無明確標(biāo)準(zhǔn)。Timmerman等統(tǒng)計顯示,美國應(yīng)用較多的劑量分割為 20～22 Gy×3Gy；Onishi等研究表明,日本普遍采用 12 Gy/4 f、10 Gy/5 f。 CALGB39904試驗前瞻性研究了T1N0或 T2N0NSCLC患者的三維適形放療大分割劑量試驗,證實三維適形放療大分割劑量為3.5 Gy/20f、共 70Gy,有效率 77%,患者總生存期和無進(jìn)展生存期分別為 38.5、28.6個月。

1.3 質(zhì)子與碳離子放療 重離子束治療癌癥有以下優(yōu)勢:①深度劑量分布好。重離子貫穿靶物質(zhì)時在其通道上損失的能量小,可形成一個相對低劑量坪區(qū),在接近其射程末端時可形成一個高劑量能量損失峰(Bragg峰),按照腫瘤厚度展寬 Bragg峰,可實現(xiàn)對腫瘤靶區(qū)均勻照射。②能量沉積范圍較精確,劑量邊緣清晰,有利于精確治療。③傳能線密度高,可提高腫瘤乏氧細(xì)胞的放射敏感性。Shioyama等用質(zhì)子治療 51例 NSCLC患者,其 5 a生存率為Ⅰ A期 70%,ⅠB期16%。美國LomaLinda醫(yī)學(xué)院用質(zhì)子放療系統(tǒng)治療不能手術(shù)的Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC患者 140例,其 3a局控率 86%,5 a生存率 34%,已接近手術(shù)治療的療效。Koto等用碳離子射線治療 81例Ⅰ期 NSCLC患者,總劑量 59.4～95.4 Gy,48～80 Gy/次為生物等效應(yīng)劑量,局部腫瘤控制率達(dá)76.8%。

2 晚期NSCLC的局部放療

2.1 潛在可手術(shù)切除NSCLC的同步放化療 Ⅲ期NSCLC包括潛在可切除的 T3N1病變及不可切除的 T4N3病變,故對Ⅲ期NSCLC應(yīng)采用手術(shù)、放療和化療聯(lián)合治療。多數(shù)研究表明,Ⅲ期NSCLC患者于術(shù)前放療可提高手術(shù)切除率和局部控制率,病理完全緩解率達(dá) 15%～45%；但其可增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率,總生存率無明顯提高。研究顯示,Ⅲ期NSCLC患者術(shù)前用以順鉑(DDP)為主的聯(lián)合化療方案耐受性好,可降低局部腫瘤負(fù)荷,清除遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶,且耐受性較術(shù)后化療好。美國西南腫瘤協(xié)作組進(jìn)行的一項Ⅱ期臨床研究顯示,75例 NSCLC患者先以 DDP+足葉乙甙(VP-16)聯(lián)合放療(45 Gy/25 f),再行手術(shù)切除,中位隨訪時間 2.4 a,其有效率 59%、穩(wěn)定率 29%,ⅢA、ⅢB期切除率分別為 85%、80%,手術(shù)病理顯示約 66%的患者無腫瘤或僅有微小腫瘤殘存,3 a總生存率分別為 27%、24%。表明誘導(dǎo)化療可增加療效而未明顯增加治療相關(guān)毒性和病死率。德國學(xué)者報道的術(shù)前較高劑量同步化放療研究顯示,ⅢA、ⅢB期 NSCLC患者分別采用加速超分割(45 Gy/30 f,3周)聯(lián)合VP-16+DDP方案和加速超分割聯(lián)合卡鉑 +長春地辛方案治療,其 3 a總生存率分別為 25%、17%,急性毒性反應(yīng)均可接受。表明術(shù)前同步化放療的可行性和療效均較好,毒性反應(yīng)可接受。

2.2 不可手術(shù)切除 NSCLC的同步放化療和誘導(dǎo)后同步放化療 研究顯示,早期同步化放療可行性好,并可提高療效。1992年 Schaake-koning等比較了低劑量 DDP聯(lián)合分段放療和單純放療的療效,3 a總生存率分別為 26%、13%,野內(nèi)失敗率分別為 70%、81%。Jeremic等比較了卡鉑聯(lián)合VP-16方案 +超分割放療和單純超分割放療的療效,兩組 MS分別為 22、14個月,4 a總生存率 23%、9%,無局部復(fù)發(fā)率分別為 42%、19%,表明同步放化療的療效優(yōu)于單純放療。上述研究對象均為Ⅲ期NSCLC患者。

為提高腫瘤局部控制率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,最新研究主要集中在標(biāo)準(zhǔn)劑量化療(包括新一代化療藥物)方案和全劑量連續(xù)放療。美國中北部腫瘤治療組研究表明,采用DDP+VP-16聯(lián)合胸部加速超分割放療,患者 MS為 18個月。CALGB39801臨床試驗比較了同步放化療和誘導(dǎo)化療后同步放化療的療效,結(jié)果兩組 MS分別為 11.4、14.0個月,1 a總生存率分別為 48%、54%。盡管臨床試驗結(jié)果表明誘導(dǎo)后同步放化療的療效令人鼓舞,但其作為不可切除的Ⅲ期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療模式,還需大量臨床試驗結(jié)果證實。

同步化放療后給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療稱為鞏固化療,其目的是增加微小轉(zhuǎn)移灶的控制率。SWOG的Ⅱ期臨床試驗表明,EP方案聯(lián)合同步放化療后以多西紫杉醇鞏固治療,患者 MS為 22個月,2 a總生存率 50%。Carter等觀察了誘導(dǎo)化療后同步放化療加鞏固化療與不加鞏固化療的療效,結(jié)果加鞏固化療者的MS僅 16.1個月,3 a總生存率和無進(jìn)展生存率分別為 23%、7%；而不加鞏固化療者分別為26.7個月、34%、19%。因此,目前尚無明確證據(jù)支持Ⅲ期NSCLC同步放化療后需行鞏固化療。

2.3 NSCLC的術(shù)后放療 NSCLC患者行單純手術(shù)后,即使在輔助化療下,其局部復(fù)發(fā)率仍達(dá) 20%～40%。而手術(shù)完全切除后行放療可降低局部復(fù)發(fā)率,提高患者生存率。1998年 MRC薈萃分析了 9組 NSCLC術(shù)后放療患者的療效,結(jié)果表明術(shù)后放療患者的生存率不但未提高反而降低；2 a生存率術(shù)后放療組和單純手術(shù)組分別為 48%、55%,無復(fù)發(fā)生存率分別為 46%、50%。分層分析顯示,術(shù)后放療的生存率與術(shù)后分期明顯相關(guān),認(rèn)為對根治術(shù)后Ⅰ、Ⅱ期患者不主張行常規(guī)術(shù)后放療,對Ⅲ期(N2)患者需行進(jìn)一步研究。但多數(shù)放療醫(yī)師對Meta分析結(jié)果提出批評,認(rèn)為該研究存在多處缺陷,包括當(dāng)時的分期技術(shù)落后,N0患者比例(＞30%)較大,N2患者比例較少；放療設(shè)備落后,9組研究中有 7組采用60Co放療；照射時接受照射的肺體積大；放療總劑量和分割劑量不合理等。造成 Meta分析結(jié)果不一致的原因可能是局部控制的生存受益被放療并發(fā)癥所抵消。術(shù)后放療結(jié)果分析的臨床研究采用的照射野為 72～150 cm2,放療劑量不一；多數(shù)研究采用較高的照射劑量,部分為 30～50 Gy,分次劑量 1.8～3.0 Gy/次。有作者認(rèn)為,PORT分析的研究中缺乏同質(zhì)性,對缺乏同質(zhì)性的資料進(jìn)行 Meta分析,其結(jié)果的可信性值得懷疑。

ANITA采用隨機(jī)對照研究,評價術(shù)后長春瑞濱聯(lián)合DDP方案輔助化療和放療的療效,結(jié)果放療組生存率低,pN1術(shù)后放療組與觀察組比較,生存率提高(MS 50.2 vs 25.9個月),對p N1輔助化療患者術(shù)后放療所帶來的生存易被術(shù)后放療的毒副反應(yīng)所抵消,兩組患者的 MS及 5 a生存率分別為 94個月、56%,47個月、40%。然而,p N2患者術(shù)后放療能明顯提高生存率,PORT+化療與化療比較,患者 MS分別為 47.4、23.8個月,5 a生存率分別為 47.4%、34.0%；PORT與觀察組比較,其 MS分別為 22.7、12.7個月,5 a生存率分別為 21.3%、16.6%。該研究還顯示,對不適于術(shù)后輔助化療的 N1、N2患者術(shù)后放療,可能使其獲益。

SEER、ANITA研究顯示,對經(jīng)手術(shù)完全切除(規(guī)范的縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù))的 pN0、N1患者不推薦術(shù)后放療；而對p N2患者術(shù)后放療則能提高其生存率。目前,對 NSCLC術(shù)后放療的共識是:NSCLC完全切除術(shù)后不需常規(guī)輔助放療；對縱隔淋巴結(jié)清掃不符合標(biāo)準(zhǔn)、淋巴結(jié)包膜外侵犯、多站 N2轉(zhuǎn)移或腫瘤距支氣管切緣 ＜2 cm、切緣陽性、肉眼殘存的患者,應(yīng)行術(shù)后放療。

3 NSCLC腦轉(zhuǎn)移的放療

NSCLC腦轉(zhuǎn)移是常見的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤,進(jìn)展期發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率高,約 40%首診肺癌患者伴有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,其預(yù)后差,未經(jīng)治療者 MS僅 4周,即使采用激素及全腦放療(WBRT),仍無法達(dá)到良好的局控效果。根據(jù)患者一般情況、腦轉(zhuǎn)移灶多少、原發(fā)灶控制與否,其治療選擇有激素治療、手術(shù)切除、放療。NSCLC腦轉(zhuǎn)移的放療包括 WBRT、立體定向放療(SRS)、放療 +手術(shù)的綜合治療(如 S+WBRT、SRS+WBRT)或較好的支持治療等。肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是 WBRT,但其療效較差,MS僅 3～6個月。單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除后是否需行 WBRT,目前的研究結(jié)果不一致,總的傾向顯示增加手術(shù)治療未能提高其生存率。

SRS可使小的腦轉(zhuǎn)移灶得到很好的劑量分布和控制率,與手術(shù)比較具有損傷小、住院時間短(可門診治療)、治療費用小的特點。雖然目前尚無SRS與手術(shù)治療的隨機(jī)比較研究,但SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤的作用已得到臨床肯定,其療效與手術(shù)治療相似；一般對鄰近或位于功能區(qū)的腦轉(zhuǎn)移瘤行手術(shù)切除受限,但對轉(zhuǎn)移瘤引起的阻塞性腦積水、腦水腫的治療價值比較大。SRS受轉(zhuǎn)移瘤大小的限制,最大徑應(yīng)小于4.0 cm。

因 NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差,故對一般狀況差、年齡 ＞60歲、MS約為 4周的患者行 WBRT,療效不佳。Rodrigus等報道 250例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者,總 MS為 3.1個月；其中 32例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移行手術(shù)切除者的 1 a生存率為 58%,89例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移未行手術(shù)者為14%,兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異。