三陰性乳腺癌的內(nèi)科治療

秦文星,王雅杰,王 寧

(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院腫瘤科,上海,200433)

三陰性乳腺癌(TNBC)約占乳腺癌總體的12%～20%[1-2],常表達(dá)CK5/6,過量表達(dá)表皮生長因子受體(EGFR)。三陰性乳腺癌患者發(fā)病年齡早,常出現(xiàn)在絕經(jīng)前婦女中,腫瘤細(xì)胞分化差,惡性程度高,進(jìn)展快,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移早,病死率高。三陰性乳腺癌所具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征是近幾年研究的熱點之一。傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療及針對Her-2的靶向治療對三陰性乳腺癌無效,而且目前尚無針對三陰性乳腺癌的治療指南,因此只能按乳腺癌常規(guī)化療進(jìn)行。雖然三陰性乳腺癌對化療敏感,但是遠(yuǎn)期效果不佳,因此三陰性乳腺癌患者預(yù)后較差。

1 化 療

三陰性乳腺癌的無進(jìn)展生存期及總生存期均較短。因此,作者亟需探索新的化療方式,尋找對三陰性乳腺癌敏感、有效的細(xì)胞毒性藥物。三陰性乳腺癌患者對化療比較敏感[3-5],且大劑量化療更受益[2-7]。

1.1 鉑類

鉑類化療藥主要是通過引起腫瘤細(xì)胞DNA的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián),破壞DNA,阻止DNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯而起到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。BRCA1通過對同源DNA雙鏈的重組而在DNA雙鏈修復(fù)中起著重要作用。BRCA1正常功能的缺失將導(dǎo)致DNA修復(fù)的錯配、基因的不穩(wěn)定[8]。在大部分三陰性乳腺癌患者中,BRAC1功能減弱或者無功能[9]。P53基因在DNA修復(fù)起著重要作用,約82%的三陰性乳腺癌患者P53基因存在突變[10],腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)功能喪失,從而為可以破壞腫瘤細(xì)胞DNA的鉑類物質(zhì)提供了治療理論依據(jù)。正在進(jìn)行的 Ⅱ期臨床試驗NCT00483223旨在研究順鉑作為一線化療在三陰性乳腺癌中的總緩解率。正在進(jìn)行的Ⅲ期TNT臨床試驗則是為了驗證卡鉑是否比紫杉醇對三陰性乳腺癌患者更有效、更易耐受的設(shè)想。該試驗主要觀察目標(biāo)為客觀緩解率、至進(jìn)展時間、總生存率和毒性等,從而判斷在治療三陰性乳腺癌患者中卡鉑是否比紫杉醇更具優(yōu)勢。

1.2 伊沙匹隆

伊沙匹隆是第一個半合成的epothilone β內(nèi)酰胺類似物,可以導(dǎo)致微管的穩(wěn)定、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞的凋亡,不易產(chǎn)生多藥耐藥蛋白或者P-糖蛋白導(dǎo)致的耐藥。目前,美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其聯(lián)合卡培他濱用于蒽環(huán)或紫杉醇類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性或者局部晚期乳腺癌患者,或者單藥用于蒽環(huán)類、紫杉醇類和卡培他濱治療失敗的患者[11-12]。Thomas等[11]應(yīng)用伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱用于蒽環(huán)類和紫杉醇類治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時,發(fā)現(xiàn)187名三陰性乳腺癌患者中,與卡培他濱單藥相比,伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱組的風(fēng)險比為0.68(95%CI:0.50～0.93),即三陰性乳腺癌患者可以從含伊沙匹隆化療中獲益,而且聯(lián)合化療的療效好于單藥。

1.3 納米粒蛋白結(jié)合型紫杉醇

納米粒蛋白結(jié)合型紫杉醇是通過納米技術(shù)把紫杉醇和只有紅細(xì)胞1%大小的納米白蛋白顆粒結(jié)合在一起的新一代紫杉醇納米制劑。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Abraxane用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥申請。與紫杉醇相比,Abraxane具有作用時間長,副作用小的優(yōu)勢。在對比Abraxane和傳統(tǒng)的乙醇、蓖麻油溶解的紫杉醇在乳腺癌中作用的Ⅲ期臨床試驗中,Gradishar等[13]發(fā)現(xiàn)Abraxane更有效更安全,并且分析Abraxane可能通過2種途徑到達(dá)腫瘤細(xì)胞:①腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞壁;②受體介導(dǎo)的胞吞作用。而這種胞吞作用受小窩蛋白-1的調(diào)節(jié)。Pinilla等[14]發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者常表達(dá)小窩蛋白-1,從而有利于這種胞吞作用。

1.4 曲貝替定

曲貝替定可能作用于核苷切除修復(fù)或者同源重組修復(fù),目前正在進(jìn)行的二期臨床實驗,將曲貝替定用于三種轉(zhuǎn)移性乳腺癌亞型:三陰性乳腺癌患者;Her-2陽性患者;BRCA突變攜帶患者[15]。

2 內(nèi)分泌治療

對于激素受體陽性的乳腺癌患者,可從傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療中獲益。但三陰性乳腺癌患者其ER和PR均為陰性,對傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療無反應(yīng)。生長激素釋放激素(GHRH)可以促進(jìn)腫瘤的生長、增殖,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Koster等[16]在三陰性乳腺癌的組織標(biāo)本中檢測到GHRH、GHRH受體及其功能片段SV1的mRNA的表達(dá)。這可能為作者提供了1個新的內(nèi)分泌治療的靶點,利用 GHRH類似物封閉GHRH受體,從而終止下游一系列信號傳導(dǎo)活動;或者利用GHRH抑制物,抑制GHRH的作用,從而起到治療三陰性乳腺癌的作用。

3 靶向治療

目前,腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入了一個靶向治療的時代,隨著越來越來的腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)通路的發(fā)現(xiàn),學(xué)者們研發(fā)了一批批針對信號傳導(dǎo)通路關(guān)鍵點的靶向藥物。

3.1 EGFR抑制劑

西妥昔單抗為重組人鼠嵌合的單克隆抗體,可以競爭性抑制EGFR和配體的結(jié)合,從而阻斷受體相關(guān)激酶的磷酸化作用。約三分之二的三陰性乳腺癌患者 EGFR過表達(dá)[2,17],因而針對EGFR的靶向治療成為三陰性乳腺癌治療的方法之一。在O'Shaughnessy等[18]進(jìn)行的1項比較伊立替康(90 mg/m2)、卡鉑(AUC 2)聯(lián)合西妥昔單抗(250 mg/m2)與否的Ⅱ期臨床試驗中,聯(lián)合西妥昔單抗組的緩解率明顯高于非聯(lián)合組(49%VS 30%,P<0.05)。

3.2 血管生長抑制劑

貝伐單抗是重組的人源化的IgG1單克隆抗體,其可與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合,阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用,從而阻礙新生血管的生成。正在進(jìn)行中的CALGB 40603試驗旨在比較在三陰性乳腺癌患者中應(yīng)用紫杉醇為主的化療方案聯(lián)合卡鉑或貝伐單抗,以明確患者是否可以從卡鉑及貝伐單抗中受益。BEATRICE(NCT00528567實驗)三期臨床試驗則是為了評價貝伐單抗對三陰性乳腺癌患者的有效性和安全性?；颊弑环譃榛熃M及化療聯(lián)合貝伐單抗組,試驗的主要終點是無病生存期。

3.3 PARP抑制劑

PARP抑制劑即聚ADP核糖聚合酶抑制劑。PARP是單鏈DNA斷裂修復(fù)過程的關(guān)鍵酶。當(dāng)DNA受到破壞后,PARP與其暴露段結(jié)合,并召集DNA多聚酶、DNA連接酶等來介導(dǎo)單鏈DNA斷裂修復(fù)。PARP抑制劑則抑制了DNA修復(fù)所需酶的聚集,從而抑制了單鏈DNA的修復(fù)。從而在細(xì)胞周期的S期,復(fù)制叉停留在單鏈DNA斷裂位點[19-20]。在正常細(xì)胞,斷裂的單鏈DNA可以通過同源重組而得到修復(fù)。然而在BRCA缺陷的細(xì)胞,這一修復(fù)通路缺失,從而使得DNA斷裂無法得到修復(fù)。DNA斷裂造成了基因的不穩(wěn)定以及細(xì)胞的凋亡[21]。KU-0059436(AZD2281),ABT-888和BSI-201對于三陰性乳腺癌的作用,目前正在研究之中[22-24]。

3.4 Src抑制劑

達(dá)沙替尼是一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,可以通過抑制src而起作用。研究顯示其對三陰性乳腺癌細(xì)胞株有效。Finn等[25]發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌細(xì)胞株對達(dá)沙替尼敏感,而且小窩蛋白-1、膜突蛋白(moesin)和yes蛋白表達(dá)升高與達(dá)沙替尼作用正相關(guān),敏感性和特異性分別為88%和86%。Huang等[26]對乳腺癌、卵巢癌等實體瘤細(xì)胞株進(jìn)行達(dá)沙替尼藥敏實驗,發(fā)現(xiàn)最敏感的腫瘤類型為三陰性乳腺癌。

3.5 mTOR抑制劑

PTEN為腫瘤抑制基因,研究發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌中 PTEN基因的缺失非常頻繁。PTEN基因(磷酸酶和張力蛋白同系物)是哺乳動物中雷帕霉素(mTOR)途徑靶點的負(fù)調(diào)控物。因而可以通過抑制mTOR從而達(dá)到治療三陰性乳腺癌的目的。研究以蒽環(huán)合紫杉為基礎(chǔ)的方案加或不加mTOR抑制劑依維莫司的隨機(jī)新輔助化療治療三陰性乳腺癌的 NCT00499603實驗正在進(jìn)行中。

3.6 多靶點酪氨酸激酶抑制劑

三陰性乳腺癌常表達(dá)c-kit[27]。伊馬替尼為多靶點酪氨酸激酶抑制劑,對c-kit信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有抑制作用,從而可能成為對三陰性乳腺癌有效的藥物。在胃腸道間質(zhì)瘤患者,KIT基因的突變和伊馬替尼的療效呈正相關(guān)。然而,研究表明,在乳腺癌患者中KIT基因很少發(fā)生突變[28]。在一項小型二期臨床試驗中,伊馬替尼對于治療進(jìn)展期三陰性乳腺癌并未顯示有效性[29]。因此伊馬替尼對三陰性乳腺癌的作用有待進(jìn)一步研究來確定。

[1]Dent R,T rudeau M,Pritchard K I,et al.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[M].Clin Cancer Res.United States,2007:4429.

[2]Rakha E A,El-Sayed M E,Green A R,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109:25.

[3]Liedtke C,Mazouni C,Hess K R,et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(8):1275.

[4]Carey L A,Dees E C,Sawyer L,et al.The triple negative paradox:primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[J].Clin Cancer Res,2007,13(8):2329.

[5]Rouzier R,Perou C M,Symmans W F,et al.Breast cancer molecularsubtypes respond differently to preoperative chemotherapy[J].Clin Cancer Res,2005,11(16):5678.

[6]Rodenhuis S,Bontenbal M,van Hoesel Q G,et al.Efficacy of high-dose alkylating chemotherapy in HER2/neu-negative breast cancer[J].Ann Oncol,2006,17(4):588.

[7]Gluz O,Nitz U A,Harbeck N,et al.T riple-negative high-risk breast cancer derives particular benefit from dose intensification of adjuvant chemotherapy:results of WSG AM-01 trial[J].Ann Oncol,2008,19(5):861.

[8]Turner N,Tutt A,Ashworth A.Hallmarks of BRCAness′in sporadic cancers[J].Nat Rev Cancer,2004,4(10):814.

[9]Potemski P,Kusinska R,Watala C,et al.Prognostic relevance of basal cytokeratin expression in operable breast cancer[J].Oncology,2005,69(6):478.

[10]Nitz U A,Gluz O,Herr A,et al.Retrospective analysis of WSG AM01 tandem high dose chemotherapy trialin high risk primary breast cancer:A hypothesis generating study[M].J Clin Oncol(Meeting Abstracts),2006:665.

[11]T homas E S.Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment[J].J Clin Oncol,2008,26(13):2223.

[12]Thomas E S,Gomez H L,Li R K,et al.Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment[J].J Clin Oncol,2007,25(33):5210.

[13]Gradishar W J,Tjulandin S,Davidson N,et al.PhaseⅢtrial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(31):7794.

[14]Pinilla S M,Honrado E,Hardisson D,et al.Caveolin-1 expression is associated with a basal-like phenotype in spo-radic and hereditary breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2006,99(1):85.

[15]Pommier Y,Kohlhagen G,Bailly C,et al.DNA sequenceand structure-selective alkylation of guanine N2 in the DNA minor groove by ecteinascidin 743,a potent antitumor compound from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata.[J].Biochemistry,1996,35:13303.

[16]Koster F,Engel J B,Schally A V,et al.Triple-negative breast cancers express receptors for growth hormone-releasing hormone(GHRH)and respond to GHRH antagonists with growth inhibition[J].Breast Cancer Res Treat,2009,116:273.

[17]Tischkowitz M,Brunet J S,Begin L R,et al.Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer[M].BMC Cancer,2007:134.

[18]O′Shaughnessy J,Weckstein D,Vukelja S J,et al.Preliminary results of a randomized phaseⅡstudy of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2007,106(suppl 1):S32.

[19]Hoeijmakers J H.Genome maintenance mechanisms for preventing cancer[J].Nature,2001,411:366.

[20]D′Amours D,Desnoyers S,D′Silva I,et al.Poly(ADP-ribosyl)ation reactions in the regulation of nuclear functions[J].Biochem J,1999,342(Pt 2):249.

[21]Tutt A,Ashworth A.The relationship between the roles of BRCA genes in DNA repair and cancer predisposition[J].Trends Mol M ed,2002,8:571.

[22]Yap T A.First in human phase I pharmacokinetic(PK)and pharmacodynamic(PD)study of KU-0059436(Ku),a small molecule inhibitor of poly ADP-ribose polymerase(PARP)in cancer patients(p),including BRCA1/2 mutation carriers[J].ASCO Meeting Abstracts,25:3529.

[23]Kummar S,Kinders R,Gutierrez M E,et al.Phase 0 Clinical Trial of the Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibitor ABT-888 in Patients With Advanced Malignancies[M].J Clin Oncol,2009:124.

[24]Helleday T,Bryant H E,Schultz N.Poly(ADP-ribose)polymerase(PARP-1)in homologous recombination and as a target for cancer therapy.[J].Cell Cycle,2005,4:1176.[25]Finn R S,Dering J,Ginther C,et al.Dasatinib,an orally active small molecule inhibitor of both the src and abl kinases,selectively inhibits growth of basal-type/”triple-negative”breast cancer cell lines growing in vitro[J].Breast Cancer Res Treat,2007,105:319.

[26]Huang,Fei,Reeves,et al.Identification of Candidate Molecular Markers Predicting Sensitivity in Solid Tumors to Dasatinib:Rationale for Patient Selection[J].Cancer Res,2007,67(5):2226.

[27]Nielsen T O,Hsu F D,Jensen K,et al.Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res,2004,10:5367.

[28]Simon R,Panussis S,Maurer R,et al.KIT(CD117)-positive breast cancers are infrequent and lack KIT gene mutations[J].Clin Cancer Res,2004,10:178.

[29]Modi S,Seidman A D,Dickler M,et al.A phase II trial of imatinib mesylate monotherapy in patients with metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2005,90:157.