小檗堿對心血管系統(tǒng)疾病作用的藥理研究

中國人民解放軍北京軍區(qū)總院二六三臨床部（100700） 田碩 吳婷婷

小檗堿（Berberine，Ber﹚，又名黃連素，主要存在于小檗科、粟科、毛茛科、蕓香科、防己科和鼠李科的植物中，屬于異喹啉類生物堿。小檗堿是中藥黃連的主要成分，是以黃連為君藥的中醫(yī)方劑的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。近年來，發(fā)現(xiàn) Ber對心血管系統(tǒng)具有多方面的藥理作用，本文就這些方面的藥理研究作一綜述。

1 抗心力衰竭作用

Ber對離體心臟、正常及心衰的在體心臟都具有正性肌力作用。臨床研究顯示 Ber 有直接增強心肌收縮力，改善左室功能的作用。關(guān)于其作用機制，智光等[1]認為，Ber 可能是通過增加心肌細胞內(nèi)cΑMP濃度，并由cΑMP介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，從而使心肌收縮力增強。應(yīng)用膜片鉗技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，Ber對IK有顯著抑制作用，提示 Ber的正性肌力作用也可能是通過阻止K+外流，延長動作電位時程，使慢通道開放時間延長，內(nèi)向Ca2+流增加，從而使心肌收縮力增強。研究表明，Ber的正性肌力作用可能與其促進內(nèi)向Ca2+流有關(guān)。但董德利等[2]利用激光掃描共聚焦技術(shù)研究認為，1g.mol/L的 Ber可抑制 KC1（30mmol/L）引起的心肌細胞外Ca2+內(nèi)流；當(dāng)濃度達到 100mol/L時 ，又可促進心肌細胞內(nèi)鈣釋放，因此認為 Ber的正性肌力作用可能主要是由于促進了胞內(nèi)鈣庫的釋放而非外鈣內(nèi)流。

心肌肥厚是慢性充血性心力衰竭和其他心臟病的危險因素。Ber能改善心肌肥厚大鼠異常的心功能，抑制心肌細胞增生，阻止壓力負荷過重而引起的心肌肥厚的發(fā)展[3]。Ber對腹主動脈結(jié)扎法制備壓力超負荷型心肌肥厚大鼠的心室前壁厚度、左心室腔橫切面積、組織羥脯氨酸含量以及心肌間質(zhì)膠原容積分數(shù)（ICVF）等有一定改善作用，Ber可能通過抑制心肌間質(zhì)纖維化而改善心室重構(gòu)[4]。Ber使2腎1夾型心肌肥厚大鼠的心重和心重指數(shù)降低，左心室組織膠原含量顯著下降，同時血管緊張素Ⅱ含量也有所減少，作用方面呈一定的劑量依賴性，表明小檗堿可能通過對ΑngI1等神經(jīng)內(nèi)分泌因素的調(diào)節(jié)，抑制心肌間質(zhì)纖維化而改善心室重構(gòu)[5]，從而表明 Ber有潛在治療慢性心力衰竭的作用，對離體大鼠心臟的急性心力衰竭也有保護作用[6]。

2 對血壓的作用

早先報道Ber能直接作用于血管平滑肌，使四肢、皮膚及部分內(nèi)臟血管擴張，也能擴張冠狀動脈，增加冠脈流量。后有離體兔主動脈、肺主動脈及貓冠狀動脈實驗證明，Ber﹙0.1～100 mol／L﹚無直接擴張血管作用，但能頡頏腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素引起的收縮，使α受體激動劑收縮血管的量效曲線平行右移（不壓低最大效應(yīng)），表現(xiàn)為競爭性頡頏α1受體；對非α受體激動劑碳環(huán)血栓素 Α2（carbocyclic thro- mboxane Α ﹚、5-羥色胺、組胺、KC1引起的收縮反應(yīng)無頡頏作用 。

人們還用含α受體的其他組織器官標本，研究了Ber對α受體的作用特點。大鼠肛尾肌的腎上腺素能神經(jīng)極為豐富，其受體主要為α1受體。人們發(fā)現(xiàn) Ber（0.3、1、3、l0t～mol／L）與哌唑嗪、酚妥拉明一樣 ，能使苯腎上腺素的累積量效曲線平行右移，最大反應(yīng)不變，顯示了競爭性阻斷α 受體作用，也能對抗苯腎上腺素引起大鼠輸精管附睪端（含α1受體）的收縮反應(yīng)。

同時，也有不少報道證明 Ber是競爭性α2受體阻滯劑。Ber與α阻滯劑育享賓一樣 ，能使可樂定 ﹙α2受體部分激動劑﹚抑制電刺激大鼠輸精管前列腺端收縮的累積量效曲線平行右移（最大反應(yīng)不變），也能頡頏可樂定抑制同軸電刺激引起豚鼠離回腸平滑肌抽搐，顯示了對突觸前膜α2受體的阻斷作用。 阻斷α受體會促進腎上腺素能神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，反過來會對抗Ber的α受體阻斷作用。但 Ber阻斷α受體產(chǎn)生的效應(yīng)大于其阻斷α受體所產(chǎn)生的效應(yīng)。后者是在同一大鼠離體器官上進行實驗，因而更有說服力，即 Ber對α進行受體的阻斷選擇性高于對α受體，因此表現(xiàn)出降壓效應(yīng)。

人們又用大鼠腦和肝膜蛋白進行放射配基（H哌唑嗪）-受體競爭結(jié)合實驗，直接證明了Ber對α受體有較強的親和力。同時，也用人、兔血小板和大鼠腦膜蛋白進行放射配基 （H育享賓）競爭結(jié)合實驗 ，亦直接證明了Ber對α2受體有較強的親和力。與人血小板α2受體的親和力約等于去甲腎上腺素（ICs。為14.5±2.2tmol／L），Ber的ICs。為16.6±2.1μmol／L，低于腎上腺素的7.5±0.2tmol／L，更低于可樂定的0.4±0.1μmol／L，且四者的置換曲線相平行。

學(xué)者認為，Ber如同可樂定，為α2受體部分激動劑，在單獨應(yīng)用時，以α受體激動劑方式劑量依賴性地抑制前列腺素 E 引起的血小板內(nèi) cΑMP累積，當(dāng)有α2受體激動劑腎上腺素存在時，Ber則以α頡頏劑方式劑量依賴性地對抗腎上腺素抑制前列腺素E引起的血小板內(nèi) cΑMP累積。汪永孝等報道，Ber對心肌呈正性肌力和負性頻率作用。Ber為 1、3、l0μmol／L 時，能使苯腎上腺素（α-受體激動劑）收縮心肌的量效曲線平行上移 。最大反應(yīng)隨 Ber濃度增高而增強 ，分別由苯腎上腺素原來的 63%增加到 70%、80%、89%，并不表現(xiàn)出α受體阻斷作用。由此推測，Ber可能也是 α1受體部分激動劑 ，但在大多數(shù)情況下以α1受體阻斷為主。

3 對血脂的作用

1992年，Ber的降血脂作用最初在實驗性治療非胰島素依賴型糖尿病模型中被發(fā)現(xiàn)，它不僅能降低血糖，而且能明顯降低血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（代）及極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL—C）的含量。

勾祥輝等應(yīng)用大劑量 BBR時偶然發(fā)現(xiàn)它有降血脂的作用，因此對 59例高脂血癥患者進行了臨床觀察。選擇 TG≥2.3mmol／L，伴有或不伴有 TC≥6.5mmol／L的住院患者作為研究對象，隨機分為 Ber治療組與熘酸肌醇醑治療組，Ber組給予口服Ber0.5g，每日3次飯后服；煙酸肌醇酯組給予口服煙酸肌醇酯200mg，每日3次飯后服，2組均以3O天為 1療程 ，分別于治療前、后抽取空腹靜脈血，用酶法測定 TG、TC和高密 度脂蛋白膽同醇（HDL—C）的含量，用藥前 7天停用影響血脂的藥物，治療前、后同時檢查血、尿常規(guī)及肝功能等，飲食無特殊限制。

本研究提示，59例高脂血癥患者采用 BBR治療 1個療程后，TG、TC明顯降低，HDL—C輕度升高，總有效率達 90%， 療效明顯優(yōu)于煙酸肌醇酯組。有人進行了類似實驗，結(jié)論相同。

4 抗心律失常

小檗堿應(yīng)用于臨床治療心律失常已有多篇報道，對多種病因引起的室性及室上性心律失常45例病人療效分析，對頻發(fā)室早搏的有效率為70%、對室上性心律失常的有效率達84%。另外，53例多種抗心律失常藥治療無效的室性快速心律失?；颊撸诜￠迚A一周，平均早搏次數(shù)減少50%以上的有效率為60%，其中早搏消失的顯效率為40%，服藥期間無嚴重不良反應(yīng)。上述結(jié)果表明小檗堿對多種原因引起的心律失常都有較好的療效，最有效劑量為每日1.6～2g，如果無效或療效不顯著，不必再增加劑量。

最新研究表明，小檗堿在 0.1～30μmol／L能依劑量降低兔竇房結(jié) （SΑN）、 房室結(jié)（ΑVN）細胞的 ΑPΑ、Vmax、 最大除極電位（MDP）及自搏頻率，并延長ΑPD、ΑPD95及ERP， 同時抑制 SΑN功能，也說明小檗堿在結(jié)細胞的抑制作用可能與它阻斷Ca2+、Na+內(nèi)流和 K+外流有關(guān)。與SΑN及ΑVN比較 ，小檗堿延長心房ΑPDB、ΑPD及ERP作用則需較高濃度，如果在同樣條件下，慢反應(yīng)細胞比快反應(yīng)細胞對小檗堿的抑制作用更敏感。在無鈣液中，小檗堿對Ca2+的抑制依然存在，但在心房除ΑPDα、ΑPD 外，對其他指標的影響則消失。 鈣調(diào)節(jié)劑Yc—170，有類似于小檗堿的正性肌力、負性頻率作用，在高膜電位組織，它可以促進Ca2+內(nèi)流，在低膜電位組織則抑制Ca2+內(nèi)流。小檗堿是否以同樣的機制起作用值得注意。

從受體角度看，小檗堿對SΑN的作用不被阿托品所頡頏；其抑制 SCI、ΑPΑ及 V的作用可能被去甲腎上腺素所翻轉(zhuǎn)，可能通過β受體及Ca2+內(nèi)流的作用頡頏小檗堿對SΑN的抑制。然而，慢反應(yīng)細胞在心律失常的起源及傳播方面起著重要作用，小檗堿的抗心律失常作用可能與它對心肌慢反應(yīng)細胞的作用有關(guān)。如前所述，小檗堿還具有抗羥自由基作用，保護心肌細胞膜，減少經(jīng)非特異性通路（膜損傷部位）的Ca2+大量內(nèi)流，防止細胞內(nèi)Ca2+超負荷及所觸發(fā)的遲后除極，可能亦是其發(fā)揮抗心律失常作用機理之一。

5 抗血小板聚集

體內(nèi)、外實驗證實，Ber對 4種血小板聚集誘導(dǎo)劑[ΑDP、花生四烯酸（Α?。?、膠原及鈣離子載體（Α23187）]誘導(dǎo)的家兔血小板聚集和 ΑTP釋放均有不同程度的抑制作用 ，其中以對膠原誘發(fā)的聚集及釋放的抑制作用最為強烈 ；對富含血小板血凝塊收縮的抑制作用顯著；可促使血小板聚集團塊很快解聚，但對Α23187誘導(dǎo)形成的聚集團塊則無明顯作用。其作用途徑可能是 ：升高血小板cΑMP的水平；作為Ca2+通道阻滯劑，抑制血小板內(nèi)Ca2+升高；Ber是血小板 Α2受體的部分激動劑；抑制從代謝過程中的環(huán)加氧酶活性，抑制 TXΑ2和PGI2的合成，由于抑制TXΑ2合成強于抑制PGI2合成，血漿中PGI2水平高于TXΑ2，這也是 Ber擴張血管的作用機制之一。血管皮下膠原纖維的暴露易導(dǎo)致心腦血管中血小板血栓的形成，因此 Ber對這些疾病的防治可能有重要的價值。

小檗堿的心血管藥理作用主要包括抗心律失常、抗心力衰竭 、擴張血管和降低血壓、調(diào)節(jié)脂代謝和抗動脈粥樣硬化、抗血小板和抗血栓、抗腦缺血以及保護血管內(nèi)皮、抗血管炎癥和抑制腫瘤新生血管形成等作用。作用的靶細胞包括心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、血小板以及血液單核巨噬細胞等。

綜上所述，Ber是一種具有廣泛的藥理作用的異喹啉類生堿，隨著實驗方法及水平的不斷提高，進一步觀察其整體相應(yīng)疾病模型的效應(yīng)將成為今后的研究重點。