• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    SDF-1/CXCR4介導(dǎo)骨髓干細胞歸巢至損傷肝臟的研究進展

    2010-04-12 16:14:54柳曉霞綜述胡堅方審校
    實用臨床醫(yī)學 2010年4期
    關(guān)鍵詞:趨化歸巢肝細胞

    柳曉霞(綜述),胡堅方(審校)

    (南昌大學a.研究生院醫(yī)學部2007級;b.江西省人民醫(yī)院消化科,南昌 330006)

    基質(zhì)細胞衍生因子-1(SDF-1)與其受體CXCR4結(jié)合,所介導(dǎo)的骨髓干細胞遷移歸巢在多種組織器官損傷后的再生修復(fù)中發(fā)揮重要作用。研究表明,在肝損傷及肝細胞再生的過程中,干細胞起著重要的作用[1],而骨髓干細胞是肝細胞的重要的肝外來源[2]。SDF-1及其受體CXCR4組成的功能軸在骨髓干細胞遷移方面的研究進展,為治療肝損傷提供了新的方向。本文主要對SDF-1/CXCR4軸體系統(tǒng)的生物學特性及其在骨髓干細胞歸巢至損傷肝臟的作用進行綜述。

    1 SDF-1及其受體CXCR4的生物學特性

    SDF-1或稱前 B細胞刺激因子(PBSF)或稱CXCL12,SDF-1基因位于10號染色體長臂,通過表達克隆的方法,分離到它的cDNA,長1776 bp,3′端1451 bp的非編碼序列內(nèi)有多個在調(diào)節(jié)細胞因子基因表達中起重要作用的富含A+U序列,編碼區(qū)僅含有1個267 bp核苷酸序列的開放讀框,編碼89個氨基酸多肽,根據(jù)其氨基酸序列含有4個半胱氨酸及N端含2個半胱氨酸被1個其他氨基酸隔開,將其歸為趨化因子CXC亞家族,廣泛地表達于多種細胞和組織中,包括免疫細胞、腦、心臟、腎、肝、肺和脾。SDF-1有在調(diào)節(jié)表達和功能方面均相同的2個異構(gòu)體α和β,是由同一基因編碼的2種不同的拼接變異體,最近發(fā)現(xiàn)其4個新亞型:SDF-1γ、SDF-1δ、SDF-1ε和 SDF-1ф[3]。它們分別比SDF-1α在羧基端多30、51、1和 11個氨基酸,其編碼基因僅在起始的3個外顯子是完全相同的,而且有器官表達差異性。但SDF-1的羧基末端與其結(jié)合受體無關(guān),因此它們的活性無太大差別。鼠和人的SDF-1的氨基酸序列具有高度的同源性。SDF-1主要由低氧誘導(dǎo)表達[3],由基質(zhì)細胞持續(xù)分泌,而其他趨化因子由炎癥介質(zhì)誘導(dǎo),由炎癥細胞表達。

    CXCR4是SDF-1唯一的特異性受體,在人體內(nèi),編碼基因位于人染色體2q21,有1個胞外N端、3個胞內(nèi)環(huán)、3個胞外環(huán)和1個胞內(nèi)C端。其N端區(qū)域(胞外區(qū))與配體結(jié)合,胞內(nèi)區(qū)與G蛋白偶聯(lián),C端含絲氨酸/蘇氨酸,可磷酸化,參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。SDF-1與CXCR4的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合,并與CXCR4的第二胞外環(huán)狀區(qū)相互作用才能啟動下游信號通路。在人的CXCR4細胞外區(qū)N-末端22與25位點間的6H8抗原決定簇對CXCR4的趨化功能是絕對必要的,6H8結(jié)合的特定丟失不能使 CXCR4趨化[4]。

    CXCR4是SDF-1唯一的特異性受體,干細胞歸巢到組織損傷部位包括干細胞的動員、遷移和定植等多個步驟。干細胞首先被動員從其聚集的組織或器官中移出并進入外周血,感受到指引其歸巢的趨化性濃度梯度,然后按信號指引方向遷移到組織損傷部位并黏附于血管內(nèi)皮,通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)穿透微血管壁,定植于新的有利于其增殖和免受程序性細胞死亡的微環(huán)境中,進一步分化成相關(guān)細胞,從而修復(fù)缺損組織。SDF-1/CXCR4軸通過控制這些步驟影響干細胞的整個歸巢過程[5]。

    2 SDF-1介導(dǎo)造血干細胞歸巢至損傷肝臟

    在對造血干細胞(HSC)動員和歸巢機制的研究中,人們發(fā)現(xiàn)SDF-1及其受體CXCR4在其中發(fā)揮重要作用。1997年,Aiuti A.等[6]首次發(fā)現(xiàn)SDF-1是CD34+造血干細胞的趨化因子,隨后大量的研究不斷證實SDF-1在骨髓干細胞的細胞遷移中起重要作用,并且發(fā)現(xiàn)來源于骨髓、臍血動員的外周血中的CD34+造血干/祖細胞表面表達其相應(yīng)受體CXCR4,而SDF-1能特異性地對CXCR4產(chǎn)生趨化作用[7]。CD34+造血干細胞從骨髓中動員和調(diào)節(jié),SDF-1在此過程中起了重要的作用[8-9]。SDF-1影響造血干細胞動員的機制仍不清楚,盡管是通過調(diào)控黏附分子如極遲活化分子-4(VLA-4)這種特別改變使祖細胞黏附到骨髓微環(huán)境[10]。SDF-1已被證明通過激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3-K)/AKT的途徑來抵消細胞凋亡從而促進循環(huán)中的CD34+的造血干細胞的存活[11]。募集的干細胞必須黏附在損傷部位的內(nèi)皮上,Peled A.等[10]報道,SDF-1激活人造血干細胞整合素淋巴細胞功能相關(guān)抗原LFA-1、VLA-4和VLA-5;SDF-1誘導(dǎo)人CD34+造血干細胞的牢固黏附和跨內(nèi)皮細胞的遷移。Kollet O.等[12]最近研究表明SDF-1/CXCR4介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在人類祖細胞遷移到小鼠肝臟起了關(guān)鍵作用;用抗CXCR4抗體中和CXCR4受體后能明顯抑制人類臍帶血或者動員的外周血CD34+造血干細胞歸巢到經(jīng)放射處理的NOD/SCID鼠的肝臟中。此外,注射人類SDF-1到小鼠肝組織中,進一步增強了人類干細胞向肝遷移。Kollet O.等[12]的研究顯示肝臟受炎癥等損傷后,膽管上皮細胞分泌的SDF-1分泌增加,同MMP-9和肝細胞生長因子(HGF)一樣都有招募CD34+造血干細胞的功能,造血干細胞來到肝臟成簇地聚集在膽管周圍,并分化成表達白蛋白的細胞。在Voermans C.等[13]的研究中,SDF-1誘導(dǎo)CD34+造血干細胞中肌動蛋白快速、短暫聚合并定位于細胞骨架,這可能是SDF-1誘導(dǎo)細胞遷移的分子基礎(chǔ)。然而,在細胞中肌動蛋白快速、短暫聚合前SDF-1/CXCR-4是如何傳遞生化信號目前還不是很清楚,但有關(guān)這方面的研究已取得了不少成果。通過百日咳毒素抑制SDF-1/CXCR-4生物學效應(yīng)的研究中,證實Gi蛋白存在于SDF-1/CXCR-4信號傳導(dǎo)途徑中[13-15]。進一步研究發(fā)現(xiàn)多種激酶參與了Gi蛋白下游信號傳導(dǎo)[16-20],如蛋白激酶C、蛋白激酶 B、PI-3激酶、細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白-2、JAK/STAT家族成員JAK2、MAPK等。上述激酶的活化可以引起CD34+造血干黏附部位的組分中酪氨酸的磷酸化,包括相連部位黏附灶的酪氨酸的磷酸化,銜接分子P130Cas和細胞骨架蛋白小柱的磷酸化,進一步引起核轉(zhuǎn)錄因子如 NF-κ B、ELK-1等磷酸化,從而在核里引起某些核蛋白的磷酸化,改變造血干細胞的遺傳信息。

    3 SDF-1介導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細胞歸巢至損傷肝臟

    最近對肝損傷動物模型的研究表明,SDF-1/CXCR4對調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSC)進入損傷肝組織起主要作用[21]。Ji J.F.等[22]用RT-PCR技術(shù)證實,BMSC也可表達CXCR4,且體內(nèi)外的實驗都表明,SDF-1對BMSC有趨化作用[23-24]。Ding P.等[23]通過Boyden小室法證實趨化因子SDF-1(5、50、500 μ g? L-1)體外可以趨化充質(zhì)干細胞(MSC),并且發(fā)現(xiàn)SDF-1濃度為50 μ g?L-1時趨化作用達到高峰,同時觀察到抗SDF-1多克隆抗體可對抗SDF-1的趨化遷移作用,從側(cè)面證實了SDF-1對MSC體外遷移的特異性。Jung Y.J.等[25]將同種BMSC移植到CCL4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型內(nèi),觀察發(fā)現(xiàn)移植后模型鼠的肝脾腫大及肝壞死均得到改善,肝酶降低,植入的BMSC特異性地遷移到受損肝組織,流式細胞計數(shù)儀及免疫組織化學法檢測發(fā)現(xiàn)損傷肝組織內(nèi)CXCR4和SDF-1的表達增加,從而驗證了SDF-1/CXCR4的相互作用對移植的干細胞定位到受損肝組織起到了關(guān)鍵作用,移植的BMSC在損傷肝組織中正性調(diào)節(jié)SDF-1的表達。唐俊明等[26]的研究結(jié)果提示MSC遷移能力的調(diào)控與磷酰肌醇-3激酶PI3K-MAPK絲裂酶原活化蛋白激酶途徑有一定的關(guān)系,而與PI-PLC途徑關(guān)系密切。提示SDF-1與CXCR4結(jié)合后,通過磷脂酰肌醇特異性磷脂酶PI-PLC和PI3K激活的蛋白激酶C(PKC)亞型不同。近來研究表明,PI3K-MAPK途徑下游所激活的MMP與SDF-1/CXCR4介導(dǎo)的BMSC遷移有密切關(guān)系[12]。

    4 SDF-1介導(dǎo)骨髓單個核細胞歸巢至損傷肝臟

    孫立影等[27]研究證實SDF-1可以促進骨髓單個核細胞(BMMC)向肝臟遷移,并且遷移至肝臟的骨髓單個核細胞可以向肝細胞分化。研究表明,SDF-1可以促進BMMC的歸巢至受損肝臟,移植BMMC可改善肝功能,且白蛋白表達水平和增殖細胞核抗原的表達,實驗組明顯高于對照組[28]。

    5 SDF-1與其他因子之間的相互作用

    細胞因子是機體防御系統(tǒng)的主要部分,但產(chǎn)生過多亦可損傷肝細胞,它是免疫反應(yīng)的產(chǎn)物,同時又可增強免疫反應(yīng),促進肝細胞損傷。實驗發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ等細胞因子參與了肝細胞損傷。肝細胞生長因子能夠?qū)Ω螕p傷進行正調(diào)節(jié)并促進植入的BMSC向肝細胞分化,且通過與SDF-1的相互作用對干細胞的補充起重要作用[12]。干細胞因子(SCF)可以增加CXCR4的表達而增強SDF-1引起干細胞遷移。胰島素樣生長因子1(IGF-1)可以增加CXCR4在MSC中的表達,并且促進MSC向SDF-1遷移的反應(yīng)能力,IL-8可通過間接激活MMP-9促進造血干細胞釋放。在肝損傷時,SDF-1和基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs能促進肝細胞動員;肝細胞生長因子通過增加人祖細胞的活力并協(xié)同SCF促進SDF-1誘導(dǎo)的定向遷移[29]。Mavier P.等[30]在部分肝切除后使用2-乙酰氨基芴(AAF)治療時發(fā)現(xiàn),門靜脈周圍肝臟橢圓細胞(HOCs)數(shù)目逐漸增加。在新形成的肝小管結(jié)構(gòu)中,HOCs胞漿大量表達SDF-1蛋白,在使用可結(jié)合并抑制SDF-1生物學作用的墨角藻聚糖后,大多數(shù)小鼠門靜脈周圍的 HOCs數(shù)目明顯減少,說明 SDF-1與誘導(dǎo)HOCs參與損傷肝臟修復(fù)有關(guān)??梢姼杉毎ㄟ^自分泌或旁分泌途徑,促進修復(fù)細胞遷移到損傷肝臟。

    6 總結(jié)與展望

    由各種原因引發(fā)的終末期肝病嚴重威脅著人類健康,目前確切治療方法是原位肝移植。但供體不足、危險性高、終生服用免疫抑制劑、致命性感染、費用昂貴等問題嚴重限制了肝移植的廣泛開展。近年來,以肝臟干/祖細胞為種子細胞的基因工程、干細胞工程作為肝移植的替代療法越來越顯示出良好的應(yīng)用前景。SDF-1/CXCR4軸不僅影響干細胞移出原干細胞池,而且可以增強干細胞的運動和黏附能力,通過影響細胞內(nèi)骨架蛋白的重排,增加絲狀肌動蛋白束的數(shù)量和厚度來提高細胞的運動能力;還可以影響干細胞分泌細胞因子,這些因子對干細胞的順利遷移具有重要作用。鑒于骨髓干細胞在損傷肝臟修復(fù)中有潛在的價值,而且骨髓干細胞具有對病灶的趨化特性,很可能是良好的轉(zhuǎn)基因治療的靶細胞,故可望通過調(diào)控SDF-1的局部濃度來控制骨髓干細胞向靶組織的趨化遷移,達到治療目的。隨著對SDF-1/CXCR4軸體研究的不斷深入,相信在不久的將來,SDF-1會更多地應(yīng)用于臨床,挽救更多的肝病患者。

    [1]姚鵬,胡大榮,詹軼群,等.細胞因子在體外對大鼠肝干細胞的影響[J].中華肝臟病雜志,2003,11(1):33-36.

    [2]Peterseb B E,Bowen W C,Patrene K D,et al.Bone marrow as a potential source if hepatic oval cells[J].Science,1999,284:1168-1170.

    [3]Ceradini D J,Kulkarni A R,Callaghan M J,et al.Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic g radients through HIF-1 induction of SDF-1[J].Nat Med,2004,10(8):858-864.

    [4]Brelot A,Heveker N,M ontes M,et al.Identification of residues of CXCR4 critical for human immunodeficiency virus coreceptor and chemokine receptor activities[J].J Biol Chem,2000,275:23736-23744.

    [5]Chen F,Chen S,Tao K,et al.Marrow-derived osteoblasts seeded into po rous natural coral to prefabricate a vascularised bone graft in the shape of a human mandibular ramus:experimental study in rabbits[J].Br J Oral Maxillofac Surg,2004,42(6):532-537.

    [6]Aiuti A,Webb I J,Bleul C,et al.The chemokine SDF-1 is a chemoattractant fo r human CD34+hematopoietic progenitor cells and provides a new mechanism to explain the mobilization of CD34+progenitors to peripheral blood[J].J Exp Med,1997,185(1):111-120.

    [7]Bleul C C,Farzan M,Choe H,et al.The lymphocyte chemoattractant SDF-1 is a ligand for LESTR/fusin and blocks HIV-1 entry[J].Nature,1996,382(6594):829-833.

    [8]Hatto ri K,Heissig B,Tashiro K,et al.Plasma elevation of stromal cell derived facto r-1 induces mobilization of mature and immature hematopoietic progenitor and stem cells[J].Blood,2001,97(11):3354-3360.

    [9]Gupta S K,Ly sko P G,Pillarisetti K,et al.Chemokine receptors in human endothelial cells.Functional expression of CXCR4 and its transcriptional regulation by inflammatory cytokines[J].J Biol Chem,1998,273(7):4282-4287.

    [10]Peled A,Kollet O,Ponomaryov T,et al.The chemokine SDF-1 activates the integrins LFA-1,VLA-4,and VLA-5 on immature human CD34+cells:role in transendothelial/stromal migration and engraftment of NOD/SCID mice[J].Blood,2000,95(11):3289-3296.

    [11]Lataillade J J,Clay D,Bourin P,et al.Stromal cell derived factor 1 regulates primitive hematopoiesis by suppressing apoptosis and by promoting G0/G1 transition in CD34+cells:evidence for an autocrine/paracrine mechanism[J].Blood,2002,99(4):1117-1129.

    [12]Kollet O,Shivtiel S,Chen Y Q,et al.HGF,SDF-1,and MMP-9 are involved in stress-induced human CD34+stem cell recruitment to the liver[J].J Clin Invest,2003,112(2):160-169.

    [13]Voermans C,Anthony E C,M ul E,et al.SDF-1-induced actin polymerization and migration in human hematopoietic progenitor cells[J].Exp Hematol,2001,29(12):1456-1464.

    [14]Dutt P,Wang J F,Groopman J E.Stromal cell-derived factor-1 alpha and stem cell factor/kit ligand share signaling pathway s in hemopoietic progenitors:a potential mechanism for cooperative induction of chemotaxis[J].J Immunol,1998,161(7):3652-3658.

    [15]Sotsios Y,Whittaker G C,Westwick J,et al.The CXC chemokine stromal cell-derived factor activates a Gi-coupled phosphoinositide 3-kinase in T lymphocytes[J].J Immunol,1999,163(11):5954-5963.

    [16]李自強,劉榮卿,高天文.色素沉著的光生物學機理研究進展[J].重慶醫(yī)學,2001,30(3):257-260.

    [17]Cherla R P,Ganju R K.Stromal cell-derived factor 1 alpha-induced chemotaxis in T cells is mediated by nitric oxide signaling pathways[J].J Immunol,2001,166(5):3067-3074.

    [18]Wang J F,Park I W,G roopman J E.Stromal cell-derived facto r-1alpha stimulates tyrosine phosphorylation of multiple focal adhesion proteins and induces mig ration of hematopoietic progenitor cells:roles of phosphoinositide-3 kinase and protein kinase C[J].Blood,2000,95(8):2505-2513.

    [19]Majka M,Ratajczak J,Kowalska M A,et al.Binding of stromal derived factor-1alpha(SDF-1alpha)to CXCR-4 chemokine receptor in normal human megakaryoblasts but not in platelets induces phosphorylation of mitogen-activated protein kinase p42/44(MAPK),ELK-1 transcription factor and serine/threonine kinase AKT[J].Eur J Haematol,2000,64(3):164-172.

    [20]Tilton B,Ho L,Oberlin E,et al.Signal transduction by CXC chemokine receptor 4.Stromal cell-derived factor 1 stimulates prolonged protein kinase B and extracellular signal-regulated kinase 2 activation in T lymphocy tes[J].J Exp,2000,192(3):313-324.

    [21]Armbrust T,Batusic D,Xia L,et al.Early gene expression of hepatocyte growth factor in mononuclear phagocytes of rat liver after administration of carbon tetrachloride[J].Liver,2002,22(6):486-494.

    [22]Ji J F,He B P,Dheen S T,et al.Interactions of chemokines and chemokine roleptorsmodiate the mig ration of mesechymal stem cells to the impaired site in the brain after hypoglossal nerve injury[J].Stem,2004,22(3):415-427.

    [23]Ding P,Feng Z T,Yang Z Y,et al.In vitro study of the migration of marrow stromal cells induced by SDF-1[J].Chin J Neuromed,2007,6(3):225-227.

    [24]Bhakta S,Hong P,Koc O,et al.The surface adhesion molecule CXCR4 stimulates mesenchymal stem cell migration to stromal cell-derived factor-1 in vitro but does not decrease apoptosis under serum deprivation[J].Cardiovasc Revasc Med,2006,7(1):19-24.

    [25]Jung Y J,Ryu K H,Cho S J,et al.Syngenic bone marrow cells restore hepatic function in carbon tetrachloride-induced mouse liver injury[J].Stem Cells Dev,2006,15(5):687-695.

    [26]唐俊明,孔霞,陳龍,等.基質(zhì)細胞衍生因子-1對骨髓源間充質(zhì)干細胞遷移的影響[J].鄖陽醫(yī)學院學報,2007,26(1):1-4.

    [27]孫立影,韓明子,金世柱,等.基質(zhì)細胞衍生因子1對骨髓單個核細胞向肝臟遷移分化的影響[J].胃腸病學和肝病學雜志,2008,17(8):632-634.

    [28]Jin S Z,Meng X W,Han M Z,et al.Stromal cell derived factor-1 enhances bone marrow mononuclear cell migration in mice with acute liver failure[J].World J Gastroenterol,2009,15(21):2657-2664.

    [29]馮帥南,黃宏.基質(zhì)細胞衍生因子-1/CXCR4軸的特性及其在損傷修復(fù)中的作用[J].創(chuàng)傷外科雜志,2008,10(5):471-473.

    [30]Mavier P,Martin N,Couchie D,et al.Exp ression of stromal cell derived factor-1 and of its recep tor CXCR4 in liver regeneration from oval cells in rat[J].Am J Pathol,2004,165(6):1969-1977.

    猜你喜歡
    趨化歸巢肝細胞
    小鳥歸巢
    三維趨化流體耦合系統(tǒng)整體解的最優(yōu)衰減估計
    外泌體miRNA在肝細胞癌中的研究進展
    帶非線性擴散項和信號產(chǎn)生項的趨化-趨觸模型解的整體有界性
    具不同分數(shù)階擴散趨化模型的衰減估計
    小巷
    大理文化(2020年3期)2020-06-11 00:41:51
    歸巢
    肝細胞程序性壞死的研究進展
    肝細胞癌診斷中CT灌注成像的應(yīng)用探析
    一類趨化模型的穩(wěn)定性分析
    少妇的逼水好多| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 一级二级三级毛片免费看| 2021少妇久久久久久久久久久| 丝瓜视频免费看黄片| 人人妻人人看人人澡| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 成人国产av品久久久| 久久久午夜欧美精品| 日日撸夜夜添| 国产精品久久久久成人av| av线在线观看网站| 成人亚洲精品一区在线观看| 美女主播在线视频| 久久6这里有精品| 久久精品夜色国产| 国产高清三级在线| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 深夜a级毛片| 丰满人妻一区二区三区视频av| 精品久久国产蜜桃| 好男人视频免费观看在线| 如何舔出高潮| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲欧洲国产日韩| 性色avwww在线观看| 免费黄色在线免费观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 97精品久久久久久久久久精品| 国产精品国产三级专区第一集| 深夜a级毛片| 永久免费av网站大全| 国产极品天堂在线| 成人国产麻豆网| 国产亚洲最大av| 毛片一级片免费看久久久久| 国产精品99久久99久久久不卡 | 精品一区在线观看国产| 高清不卡的av网站| 五月天丁香电影| 香蕉精品网在线| 国产一区有黄有色的免费视频| 色5月婷婷丁香| 国产高清不卡午夜福利| 在线播放无遮挡| 丰满饥渴人妻一区二区三| 免费看av在线观看网站| 国产精品一区www在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 精品人妻熟女毛片av久久网站| 欧美日韩综合久久久久久| 国产女主播在线喷水免费视频网站| av福利片在线| 国产亚洲欧美精品永久| 日本爱情动作片www.在线观看| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产69精品久久久久777片| 91成人精品电影| 少妇的逼水好多| 少妇被粗大猛烈的视频| 免费av中文字幕在线| 乱系列少妇在线播放| 少妇精品久久久久久久| 国产黄色免费在线视频| 日韩av免费高清视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲人与动物交配视频| 中文在线观看免费www的网站| 99视频精品全部免费 在线| 少妇人妻久久综合中文| 久久国内精品自在自线图片| a级一级毛片免费在线观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲精品国产色婷婷电影| 少妇熟女欧美另类| 亚洲,欧美,日韩| 久久国产乱子免费精品| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 内地一区二区视频在线| 永久网站在线| 久久久久人妻精品一区果冻| 免费看av在线观看网站| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲精品乱久久久久久| av女优亚洲男人天堂| 日韩电影二区| 亚洲真实伦在线观看| 天堂8中文在线网| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 99久国产av精品国产电影| 亚洲第一av免费看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 伦理电影免费视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 人妻一区二区av| 亚洲熟女精品中文字幕| 一区二区三区乱码不卡18| 丁香六月天网| 午夜日本视频在线| 日日爽夜夜爽网站| 国产一区有黄有色的免费视频| 成人毛片60女人毛片免费| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 人人澡人人妻人| 香蕉精品网在线| 久久女婷五月综合色啪小说| 丰满人妻一区二区三区视频av| 成年人午夜在线观看视频| 日韩一区二区视频免费看| 国产av码专区亚洲av| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 2022亚洲国产成人精品| 91在线精品国自产拍蜜月| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲精品aⅴ在线观看| 97在线视频观看| 人妻系列 视频| 午夜福利,免费看| 国产一区二区在线观看日韩| 亚洲四区av| 久热这里只有精品99| 精品熟女少妇av免费看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 成人美女网站在线观看视频| 在线观看免费日韩欧美大片 | 久久精品国产a三级三级三级| 熟女电影av网| 偷拍熟女少妇极品色| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产av精品麻豆| 国产男人的电影天堂91| 婷婷色av中文字幕| 国产av精品麻豆| 有码 亚洲区| 国产乱来视频区| 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲国产欧美在线一区| 少妇 在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 26uuu在线亚洲综合色| 我要看黄色一级片免费的| 赤兔流量卡办理| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 在现免费观看毛片| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 欧美另类一区| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲不卡免费看| 不卡视频在线观看欧美| 欧美精品一区二区免费开放| 成人特级av手机在线观看| 高清欧美精品videossex| 亚洲不卡免费看| 国产欧美亚洲国产| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 大片电影免费在线观看免费| 一本大道久久a久久精品| 伊人久久国产一区二区| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 欧美bdsm另类| 久久久久网色| 国产av一区二区精品久久| 高清黄色对白视频在线免费看 | 欧美日韩综合久久久久久| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲av二区三区四区| 国产一区二区在线观看日韩| 校园人妻丝袜中文字幕| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 成年女人在线观看亚洲视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产成人免费观看mmmm| 美女内射精品一级片tv| 亚洲美女搞黄在线观看| 女人久久www免费人成看片| 观看av在线不卡| 黄色怎么调成土黄色| 色视频www国产| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 街头女战士在线观看网站| 国产综合精华液| 免费黄色在线免费观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 在线观看免费高清a一片| 乱人伦中国视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 欧美bdsm另类| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 日日摸夜夜添夜夜爱| 精品一区二区三区视频在线| 日韩欧美一区视频在线观看 | 一本久久精品| 99久久人妻综合| av天堂中文字幕网| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 91精品国产国语对白视频| 九九爱精品视频在线观看| 国产欧美亚洲国产| 少妇被粗大猛烈的视频| 日日爽夜夜爽网站| 老熟女久久久| 熟女电影av网| 日韩三级伦理在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 免费人成在线观看视频色| 欧美精品一区二区大全| 黑人高潮一二区| 老司机亚洲免费影院| 男人添女人高潮全过程视频| 国产免费一级a男人的天堂| 一边亲一边摸免费视频| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩成人伦理影院| 亚洲美女黄色视频免费看| 91在线精品国自产拍蜜月| 中文字幕久久专区| 少妇人妻久久综合中文| 香蕉精品网在线| 日韩欧美 国产精品| 综合色丁香网| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 一级黄片播放器| 久久精品国产亚洲av天美| 国产在线免费精品| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 老司机影院成人| 国产欧美亚洲国产| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 男人和女人高潮做爰伦理| 欧美激情国产日韩精品一区| 91久久精品国产一区二区三区| 新久久久久国产一级毛片| 免费人妻精品一区二区三区视频| 欧美日韩av久久| 欧美最新免费一区二区三区| 中国国产av一级| 中文在线观看免费www的网站| 国产精品无大码| 在线 av 中文字幕| 精品国产露脸久久av麻豆| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 精品久久久久久久久av| 亚洲av成人精品一区久久| 日韩伦理黄色片| 亚洲人与动物交配视频| 熟女电影av网| 国产免费一区二区三区四区乱码| 女人久久www免费人成看片| 国产精品一区二区在线不卡| 两个人免费观看高清视频 | 午夜视频国产福利| 日韩大片免费观看网站| 亚洲美女搞黄在线观看| 久久精品国产自在天天线| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲精品aⅴ在线观看| 好男人视频免费观看在线| 高清视频免费观看一区二区| 久久影院123| 一级爰片在线观看| 又大又黄又爽视频免费| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲精品视频女| 最近手机中文字幕大全| 色网站视频免费| 国产高清有码在线观看视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产色婷婷99| xxx大片免费视频| 免费黄网站久久成人精品| 久久99精品国语久久久| 99热6这里只有精品| 亚洲成人av在线免费| 欧美精品国产亚洲| 国产黄频视频在线观看| 久久久国产精品麻豆| 成人国产麻豆网| 能在线免费看毛片的网站| 美女中出高潮动态图| 亚洲一区二区三区欧美精品| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲成人av在线免费| 九色成人免费人妻av| 久久99热6这里只有精品| av有码第一页| 成人国产av品久久久| 亚洲中文av在线| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 国产在线视频一区二区| 一本色道久久久久久精品综合| 91精品伊人久久大香线蕉| av免费在线看不卡| 高清不卡的av网站| 狠狠精品人妻久久久久久综合| av国产精品久久久久影院| 又爽又黄a免费视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 99九九线精品视频在线观看视频| 久久久久久人妻| 在线看a的网站| 9色porny在线观看| 国产乱人偷精品视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 人人澡人人妻人| 在线观看人妻少妇| 日日啪夜夜撸| 久久6这里有精品| av专区在线播放| 亚洲怡红院男人天堂| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久久久国产网址| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产精品久久久久成人av| 亚洲成人av在线免费| 美女福利国产在线| 国产欧美亚洲国产| 在线观看免费高清a一片| 亚洲国产日韩一区二区| 国产成人免费无遮挡视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | 欧美bdsm另类| 免费黄网站久久成人精品| 欧美日韩精品成人综合77777| 热re99久久精品国产66热6| 最新的欧美精品一区二区| 欧美xxxx性猛交bbbb| 永久免费av网站大全| 国产精品熟女久久久久浪| av.在线天堂| 一区二区三区乱码不卡18| 久久女婷五月综合色啪小说| 午夜老司机福利剧场| 久久久国产精品麻豆| 黄色毛片三级朝国网站 | 99久久精品国产国产毛片| 99精国产麻豆久久婷婷| 99久久精品国产国产毛片| 插逼视频在线观看| 亚洲四区av| 天堂中文最新版在线下载| 一区二区三区乱码不卡18| 久久国产精品大桥未久av | 亚洲中文av在线| 国产亚洲欧美精品永久| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产精品欧美亚洲77777| av专区在线播放| 大片电影免费在线观看免费| 九九爱精品视频在线观看| 久久热精品热| 国产日韩欧美视频二区| 日韩人妻高清精品专区| 精品国产国语对白av| 欧美+日韩+精品| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 高清视频免费观看一区二区| 一区二区三区四区激情视频| 黄色日韩在线| 高清欧美精品videossex| 欧美三级亚洲精品| 在现免费观看毛片| 精品人妻偷拍中文字幕| 在线免费观看不下载黄p国产| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 最近2019中文字幕mv第一页| 一区二区三区精品91| 国产精品一二三区在线看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产乱来视频区| 国产精品福利在线免费观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 久久精品国产自在天天线| 亚洲人成网站在线播| 国内揄拍国产精品人妻在线| 新久久久久国产一级毛片| 十分钟在线观看高清视频www | 人人妻人人澡人人看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 草草在线视频免费看| 国产在线一区二区三区精| 99热网站在线观看| 日本欧美视频一区| 久久久国产一区二区| 亚洲丝袜综合中文字幕| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 九草在线视频观看| 美女福利国产在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 99久久精品国产国产毛片| 在线看a的网站| 水蜜桃什么品种好| 黄片无遮挡物在线观看| 久久久久久人妻| 少妇人妻久久综合中文| 成人综合一区亚洲| 丰满乱子伦码专区| 99re6热这里在线精品视频| 久久97久久精品| 亚洲成色77777| 人妻人人澡人人爽人人| 在线看a的网站| 国产黄色视频一区二区在线观看| 久久99蜜桃精品久久| 久热久热在线精品观看| 99久久精品热视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| h视频一区二区三区| 国产亚洲最大av| 国产精品99久久久久久久久| 91精品伊人久久大香线蕉| 人体艺术视频欧美日本| 我要看黄色一级片免费的| 大香蕉久久网| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲三级黄色毛片| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产 精品1| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久影院123| 日韩电影二区| 亚洲av男天堂| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久99精品国语久久久| 亚洲国产色片| av.在线天堂| 精品国产国语对白av| 九草在线视频观看| 偷拍熟女少妇极品色| 人妻 亚洲 视频| 国产亚洲欧美精品永久| 国产日韩欧美亚洲二区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产精品久久久久久精品古装| 日韩av不卡免费在线播放| 大香蕉97超碰在线| 黑丝袜美女国产一区| 最近中文字幕高清免费大全6| 91精品一卡2卡3卡4卡| 久久人人爽人人爽人人片va| 高清在线视频一区二区三区| 最黄视频免费看| 丝袜在线中文字幕| 精华霜和精华液先用哪个| 久久久久久久大尺度免费视频| 中文欧美无线码| 深夜a级毛片| 在线免费观看不下载黄p国产| 永久免费av网站大全| 国产精品久久久久成人av| 色网站视频免费| 嫩草影院入口| 五月开心婷婷网| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久精品国产亚洲av涩爱| 一级毛片电影观看| 秋霞伦理黄片| 国产精品免费大片| 久久狼人影院| 亚洲av福利一区| 国产高清三级在线| 美女国产视频在线观看| 老熟女久久久| 搡女人真爽免费视频火全软件| 欧美 日韩 精品 国产| 尾随美女入室| 中文欧美无线码| 少妇人妻精品综合一区二区| 日本黄大片高清| 一区二区三区乱码不卡18| 五月开心婷婷网| av国产精品久久久久影院| 人妻一区二区av| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久久欧美国产精品| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 老女人水多毛片| 十分钟在线观看高清视频www | 99久国产av精品国产电影| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 免费观看无遮挡的男女| 不卡视频在线观看欧美| 天美传媒精品一区二区| 欧美+日韩+精品| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲无线观看免费| 一级毛片久久久久久久久女| 高清视频免费观看一区二区| 一级二级三级毛片免费看| 在线观看人妻少妇| 亚洲综合色惰| 午夜免费观看性视频| 亚洲色图综合在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚州av有码| 人妻一区二区av| 精品久久久精品久久久| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 老熟女久久久| 亚洲精品国产成人久久av| 三级经典国产精品| 91精品伊人久久大香线蕉| av网站免费在线观看视频| 国产一级毛片在线| 五月玫瑰六月丁香| 免费看光身美女| 一本一本综合久久| 国产 一区精品| 久久久a久久爽久久v久久| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲av二区三区四区| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久精品国产自在天天线| 成人综合一区亚洲| 亚洲,一卡二卡三卡| 午夜福利网站1000一区二区三区| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产成人精品婷婷| www.av在线官网国产| 国产精品久久久久久精品电影小说| 2022亚洲国产成人精品| 亚洲成人一二三区av| 欧美bdsm另类| 乱人伦中国视频| 久久免费观看电影| 久久国产亚洲av麻豆专区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 大片免费播放器 马上看| 黄色日韩在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 久久毛片免费看一区二区三区| 成人特级av手机在线观看| 性色av一级| 最新中文字幕久久久久| 久久人人爽人人片av| 91aial.com中文字幕在线观看| 午夜老司机福利剧场| 国产精品一区二区性色av| 一级黄片播放器| 精品国产乱码久久久久久小说| 极品教师在线视频| 国产一区二区在线观看日韩| 亚洲精品一区蜜桃| 各种免费的搞黄视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| 在线观看国产h片| 看免费成人av毛片| 搡老乐熟女国产| 日韩欧美一区视频在线观看 | 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 少妇精品久久久久久久| 欧美另类一区| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产成人免费无遮挡视频| 国产成人精品久久久久久| av国产久精品久网站免费入址| 国产精品久久久久久久电影| 99久久综合免费| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产精品久久久久久久电影| 春色校园在线视频观看| 成人毛片60女人毛片免费| 日本黄色片子视频| www.色视频.com| 国产在线男女| 久久6这里有精品| 亚洲电影在线观看av| 在线 av 中文字幕| av播播在线观看一区| 国产爽快片一区二区三区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲三级黄色毛片| 欧美国产精品一级二级三级 | 我要看日韩黄色一级片| 黄色配什么色好看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 日本黄大片高清| 一级黄片播放器| 视频区图区小说| 精品久久久噜噜| 国产精品一区二区在线不卡| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 精品久久久精品久久久| 在线观看av片永久免费下载| 91精品国产九色| 桃花免费在线播放| av视频免费观看在线观看| 天美传媒精品一区二区| 欧美日韩综合久久久久久| 乱系列少妇在线播放| 亚洲精品日韩av片在线观看| videos熟女内射| 97在线视频观看| 国产成人精品福利久久| 在现免费观看毛片|