• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    SDF-1/CXCR4介導(dǎo)骨髓干細胞歸巢至損傷肝臟的研究進展

    2010-04-12 16:14:54柳曉霞綜述胡堅方審校
    實用臨床醫(yī)學 2010年4期
    關(guān)鍵詞:趨化歸巢肝細胞

    柳曉霞(綜述),胡堅方(審校)

    (南昌大學a.研究生院醫(yī)學部2007級;b.江西省人民醫(yī)院消化科,南昌 330006)

    基質(zhì)細胞衍生因子-1(SDF-1)與其受體CXCR4結(jié)合,所介導(dǎo)的骨髓干細胞遷移歸巢在多種組織器官損傷后的再生修復(fù)中發(fā)揮重要作用。研究表明,在肝損傷及肝細胞再生的過程中,干細胞起著重要的作用[1],而骨髓干細胞是肝細胞的重要的肝外來源[2]。SDF-1及其受體CXCR4組成的功能軸在骨髓干細胞遷移方面的研究進展,為治療肝損傷提供了新的方向。本文主要對SDF-1/CXCR4軸體系統(tǒng)的生物學特性及其在骨髓干細胞歸巢至損傷肝臟的作用進行綜述。

    1 SDF-1及其受體CXCR4的生物學特性

    SDF-1或稱前 B細胞刺激因子(PBSF)或稱CXCL12,SDF-1基因位于10號染色體長臂,通過表達克隆的方法,分離到它的cDNA,長1776 bp,3′端1451 bp的非編碼序列內(nèi)有多個在調(diào)節(jié)細胞因子基因表達中起重要作用的富含A+U序列,編碼區(qū)僅含有1個267 bp核苷酸序列的開放讀框,編碼89個氨基酸多肽,根據(jù)其氨基酸序列含有4個半胱氨酸及N端含2個半胱氨酸被1個其他氨基酸隔開,將其歸為趨化因子CXC亞家族,廣泛地表達于多種細胞和組織中,包括免疫細胞、腦、心臟、腎、肝、肺和脾。SDF-1有在調(diào)節(jié)表達和功能方面均相同的2個異構(gòu)體α和β,是由同一基因編碼的2種不同的拼接變異體,最近發(fā)現(xiàn)其4個新亞型:SDF-1γ、SDF-1δ、SDF-1ε和 SDF-1ф[3]。它們分別比SDF-1α在羧基端多30、51、1和 11個氨基酸,其編碼基因僅在起始的3個外顯子是完全相同的,而且有器官表達差異性。但SDF-1的羧基末端與其結(jié)合受體無關(guān),因此它們的活性無太大差別。鼠和人的SDF-1的氨基酸序列具有高度的同源性。SDF-1主要由低氧誘導(dǎo)表達[3],由基質(zhì)細胞持續(xù)分泌,而其他趨化因子由炎癥介質(zhì)誘導(dǎo),由炎癥細胞表達。

    CXCR4是SDF-1唯一的特異性受體,在人體內(nèi),編碼基因位于人染色體2q21,有1個胞外N端、3個胞內(nèi)環(huán)、3個胞外環(huán)和1個胞內(nèi)C端。其N端區(qū)域(胞外區(qū))與配體結(jié)合,胞內(nèi)區(qū)與G蛋白偶聯(lián),C端含絲氨酸/蘇氨酸,可磷酸化,參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。SDF-1與CXCR4的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合,并與CXCR4的第二胞外環(huán)狀區(qū)相互作用才能啟動下游信號通路。在人的CXCR4細胞外區(qū)N-末端22與25位點間的6H8抗原決定簇對CXCR4的趨化功能是絕對必要的,6H8結(jié)合的特定丟失不能使 CXCR4趨化[4]。

    CXCR4是SDF-1唯一的特異性受體,干細胞歸巢到組織損傷部位包括干細胞的動員、遷移和定植等多個步驟。干細胞首先被動員從其聚集的組織或器官中移出并進入外周血,感受到指引其歸巢的趨化性濃度梯度,然后按信號指引方向遷移到組織損傷部位并黏附于血管內(nèi)皮,通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)穿透微血管壁,定植于新的有利于其增殖和免受程序性細胞死亡的微環(huán)境中,進一步分化成相關(guān)細胞,從而修復(fù)缺損組織。SDF-1/CXCR4軸通過控制這些步驟影響干細胞的整個歸巢過程[5]。

    2 SDF-1介導(dǎo)造血干細胞歸巢至損傷肝臟

    在對造血干細胞(HSC)動員和歸巢機制的研究中,人們發(fā)現(xiàn)SDF-1及其受體CXCR4在其中發(fā)揮重要作用。1997年,Aiuti A.等[6]首次發(fā)現(xiàn)SDF-1是CD34+造血干細胞的趨化因子,隨后大量的研究不斷證實SDF-1在骨髓干細胞的細胞遷移中起重要作用,并且發(fā)現(xiàn)來源于骨髓、臍血動員的外周血中的CD34+造血干/祖細胞表面表達其相應(yīng)受體CXCR4,而SDF-1能特異性地對CXCR4產(chǎn)生趨化作用[7]。CD34+造血干細胞從骨髓中動員和調(diào)節(jié),SDF-1在此過程中起了重要的作用[8-9]。SDF-1影響造血干細胞動員的機制仍不清楚,盡管是通過調(diào)控黏附分子如極遲活化分子-4(VLA-4)這種特別改變使祖細胞黏附到骨髓微環(huán)境[10]。SDF-1已被證明通過激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3-K)/AKT的途徑來抵消細胞凋亡從而促進循環(huán)中的CD34+的造血干細胞的存活[11]。募集的干細胞必須黏附在損傷部位的內(nèi)皮上,Peled A.等[10]報道,SDF-1激活人造血干細胞整合素淋巴細胞功能相關(guān)抗原LFA-1、VLA-4和VLA-5;SDF-1誘導(dǎo)人CD34+造血干細胞的牢固黏附和跨內(nèi)皮細胞的遷移。Kollet O.等[12]最近研究表明SDF-1/CXCR4介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在人類祖細胞遷移到小鼠肝臟起了關(guān)鍵作用;用抗CXCR4抗體中和CXCR4受體后能明顯抑制人類臍帶血或者動員的外周血CD34+造血干細胞歸巢到經(jīng)放射處理的NOD/SCID鼠的肝臟中。此外,注射人類SDF-1到小鼠肝組織中,進一步增強了人類干細胞向肝遷移。Kollet O.等[12]的研究顯示肝臟受炎癥等損傷后,膽管上皮細胞分泌的SDF-1分泌增加,同MMP-9和肝細胞生長因子(HGF)一樣都有招募CD34+造血干細胞的功能,造血干細胞來到肝臟成簇地聚集在膽管周圍,并分化成表達白蛋白的細胞。在Voermans C.等[13]的研究中,SDF-1誘導(dǎo)CD34+造血干細胞中肌動蛋白快速、短暫聚合并定位于細胞骨架,這可能是SDF-1誘導(dǎo)細胞遷移的分子基礎(chǔ)。然而,在細胞中肌動蛋白快速、短暫聚合前SDF-1/CXCR-4是如何傳遞生化信號目前還不是很清楚,但有關(guān)這方面的研究已取得了不少成果。通過百日咳毒素抑制SDF-1/CXCR-4生物學效應(yīng)的研究中,證實Gi蛋白存在于SDF-1/CXCR-4信號傳導(dǎo)途徑中[13-15]。進一步研究發(fā)現(xiàn)多種激酶參與了Gi蛋白下游信號傳導(dǎo)[16-20],如蛋白激酶C、蛋白激酶 B、PI-3激酶、細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白-2、JAK/STAT家族成員JAK2、MAPK等。上述激酶的活化可以引起CD34+造血干黏附部位的組分中酪氨酸的磷酸化,包括相連部位黏附灶的酪氨酸的磷酸化,銜接分子P130Cas和細胞骨架蛋白小柱的磷酸化,進一步引起核轉(zhuǎn)錄因子如 NF-κ B、ELK-1等磷酸化,從而在核里引起某些核蛋白的磷酸化,改變造血干細胞的遺傳信息。

    3 SDF-1介導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細胞歸巢至損傷肝臟

    最近對肝損傷動物模型的研究表明,SDF-1/CXCR4對調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSC)進入損傷肝組織起主要作用[21]。Ji J.F.等[22]用RT-PCR技術(shù)證實,BMSC也可表達CXCR4,且體內(nèi)外的實驗都表明,SDF-1對BMSC有趨化作用[23-24]。Ding P.等[23]通過Boyden小室法證實趨化因子SDF-1(5、50、500 μ g? L-1)體外可以趨化充質(zhì)干細胞(MSC),并且發(fā)現(xiàn)SDF-1濃度為50 μ g?L-1時趨化作用達到高峰,同時觀察到抗SDF-1多克隆抗體可對抗SDF-1的趨化遷移作用,從側(cè)面證實了SDF-1對MSC體外遷移的特異性。Jung Y.J.等[25]將同種BMSC移植到CCL4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型內(nèi),觀察發(fā)現(xiàn)移植后模型鼠的肝脾腫大及肝壞死均得到改善,肝酶降低,植入的BMSC特異性地遷移到受損肝組織,流式細胞計數(shù)儀及免疫組織化學法檢測發(fā)現(xiàn)損傷肝組織內(nèi)CXCR4和SDF-1的表達增加,從而驗證了SDF-1/CXCR4的相互作用對移植的干細胞定位到受損肝組織起到了關(guān)鍵作用,移植的BMSC在損傷肝組織中正性調(diào)節(jié)SDF-1的表達。唐俊明等[26]的研究結(jié)果提示MSC遷移能力的調(diào)控與磷酰肌醇-3激酶PI3K-MAPK絲裂酶原活化蛋白激酶途徑有一定的關(guān)系,而與PI-PLC途徑關(guān)系密切。提示SDF-1與CXCR4結(jié)合后,通過磷脂酰肌醇特異性磷脂酶PI-PLC和PI3K激活的蛋白激酶C(PKC)亞型不同。近來研究表明,PI3K-MAPK途徑下游所激活的MMP與SDF-1/CXCR4介導(dǎo)的BMSC遷移有密切關(guān)系[12]。

    4 SDF-1介導(dǎo)骨髓單個核細胞歸巢至損傷肝臟

    孫立影等[27]研究證實SDF-1可以促進骨髓單個核細胞(BMMC)向肝臟遷移,并且遷移至肝臟的骨髓單個核細胞可以向肝細胞分化。研究表明,SDF-1可以促進BMMC的歸巢至受損肝臟,移植BMMC可改善肝功能,且白蛋白表達水平和增殖細胞核抗原的表達,實驗組明顯高于對照組[28]。

    5 SDF-1與其他因子之間的相互作用

    細胞因子是機體防御系統(tǒng)的主要部分,但產(chǎn)生過多亦可損傷肝細胞,它是免疫反應(yīng)的產(chǎn)物,同時又可增強免疫反應(yīng),促進肝細胞損傷。實驗發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ等細胞因子參與了肝細胞損傷。肝細胞生長因子能夠?qū)Ω螕p傷進行正調(diào)節(jié)并促進植入的BMSC向肝細胞分化,且通過與SDF-1的相互作用對干細胞的補充起重要作用[12]。干細胞因子(SCF)可以增加CXCR4的表達而增強SDF-1引起干細胞遷移。胰島素樣生長因子1(IGF-1)可以增加CXCR4在MSC中的表達,并且促進MSC向SDF-1遷移的反應(yīng)能力,IL-8可通過間接激活MMP-9促進造血干細胞釋放。在肝損傷時,SDF-1和基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs能促進肝細胞動員;肝細胞生長因子通過增加人祖細胞的活力并協(xié)同SCF促進SDF-1誘導(dǎo)的定向遷移[29]。Mavier P.等[30]在部分肝切除后使用2-乙酰氨基芴(AAF)治療時發(fā)現(xiàn),門靜脈周圍肝臟橢圓細胞(HOCs)數(shù)目逐漸增加。在新形成的肝小管結(jié)構(gòu)中,HOCs胞漿大量表達SDF-1蛋白,在使用可結(jié)合并抑制SDF-1生物學作用的墨角藻聚糖后,大多數(shù)小鼠門靜脈周圍的 HOCs數(shù)目明顯減少,說明 SDF-1與誘導(dǎo)HOCs參與損傷肝臟修復(fù)有關(guān)??梢姼杉毎ㄟ^自分泌或旁分泌途徑,促進修復(fù)細胞遷移到損傷肝臟。

    6 總結(jié)與展望

    由各種原因引發(fā)的終末期肝病嚴重威脅著人類健康,目前確切治療方法是原位肝移植。但供體不足、危險性高、終生服用免疫抑制劑、致命性感染、費用昂貴等問題嚴重限制了肝移植的廣泛開展。近年來,以肝臟干/祖細胞為種子細胞的基因工程、干細胞工程作為肝移植的替代療法越來越顯示出良好的應(yīng)用前景。SDF-1/CXCR4軸不僅影響干細胞移出原干細胞池,而且可以增強干細胞的運動和黏附能力,通過影響細胞內(nèi)骨架蛋白的重排,增加絲狀肌動蛋白束的數(shù)量和厚度來提高細胞的運動能力;還可以影響干細胞分泌細胞因子,這些因子對干細胞的順利遷移具有重要作用。鑒于骨髓干細胞在損傷肝臟修復(fù)中有潛在的價值,而且骨髓干細胞具有對病灶的趨化特性,很可能是良好的轉(zhuǎn)基因治療的靶細胞,故可望通過調(diào)控SDF-1的局部濃度來控制骨髓干細胞向靶組織的趨化遷移,達到治療目的。隨著對SDF-1/CXCR4軸體研究的不斷深入,相信在不久的將來,SDF-1會更多地應(yīng)用于臨床,挽救更多的肝病患者。

    [1]姚鵬,胡大榮,詹軼群,等.細胞因子在體外對大鼠肝干細胞的影響[J].中華肝臟病雜志,2003,11(1):33-36.

    [2]Peterseb B E,Bowen W C,Patrene K D,et al.Bone marrow as a potential source if hepatic oval cells[J].Science,1999,284:1168-1170.

    [3]Ceradini D J,Kulkarni A R,Callaghan M J,et al.Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic g radients through HIF-1 induction of SDF-1[J].Nat Med,2004,10(8):858-864.

    [4]Brelot A,Heveker N,M ontes M,et al.Identification of residues of CXCR4 critical for human immunodeficiency virus coreceptor and chemokine receptor activities[J].J Biol Chem,2000,275:23736-23744.

    [5]Chen F,Chen S,Tao K,et al.Marrow-derived osteoblasts seeded into po rous natural coral to prefabricate a vascularised bone graft in the shape of a human mandibular ramus:experimental study in rabbits[J].Br J Oral Maxillofac Surg,2004,42(6):532-537.

    [6]Aiuti A,Webb I J,Bleul C,et al.The chemokine SDF-1 is a chemoattractant fo r human CD34+hematopoietic progenitor cells and provides a new mechanism to explain the mobilization of CD34+progenitors to peripheral blood[J].J Exp Med,1997,185(1):111-120.

    [7]Bleul C C,Farzan M,Choe H,et al.The lymphocyte chemoattractant SDF-1 is a ligand for LESTR/fusin and blocks HIV-1 entry[J].Nature,1996,382(6594):829-833.

    [8]Hatto ri K,Heissig B,Tashiro K,et al.Plasma elevation of stromal cell derived facto r-1 induces mobilization of mature and immature hematopoietic progenitor and stem cells[J].Blood,2001,97(11):3354-3360.

    [9]Gupta S K,Ly sko P G,Pillarisetti K,et al.Chemokine receptors in human endothelial cells.Functional expression of CXCR4 and its transcriptional regulation by inflammatory cytokines[J].J Biol Chem,1998,273(7):4282-4287.

    [10]Peled A,Kollet O,Ponomaryov T,et al.The chemokine SDF-1 activates the integrins LFA-1,VLA-4,and VLA-5 on immature human CD34+cells:role in transendothelial/stromal migration and engraftment of NOD/SCID mice[J].Blood,2000,95(11):3289-3296.

    [11]Lataillade J J,Clay D,Bourin P,et al.Stromal cell derived factor 1 regulates primitive hematopoiesis by suppressing apoptosis and by promoting G0/G1 transition in CD34+cells:evidence for an autocrine/paracrine mechanism[J].Blood,2002,99(4):1117-1129.

    [12]Kollet O,Shivtiel S,Chen Y Q,et al.HGF,SDF-1,and MMP-9 are involved in stress-induced human CD34+stem cell recruitment to the liver[J].J Clin Invest,2003,112(2):160-169.

    [13]Voermans C,Anthony E C,M ul E,et al.SDF-1-induced actin polymerization and migration in human hematopoietic progenitor cells[J].Exp Hematol,2001,29(12):1456-1464.

    [14]Dutt P,Wang J F,Groopman J E.Stromal cell-derived factor-1 alpha and stem cell factor/kit ligand share signaling pathway s in hemopoietic progenitors:a potential mechanism for cooperative induction of chemotaxis[J].J Immunol,1998,161(7):3652-3658.

    [15]Sotsios Y,Whittaker G C,Westwick J,et al.The CXC chemokine stromal cell-derived factor activates a Gi-coupled phosphoinositide 3-kinase in T lymphocytes[J].J Immunol,1999,163(11):5954-5963.

    [16]李自強,劉榮卿,高天文.色素沉著的光生物學機理研究進展[J].重慶醫(yī)學,2001,30(3):257-260.

    [17]Cherla R P,Ganju R K.Stromal cell-derived factor 1 alpha-induced chemotaxis in T cells is mediated by nitric oxide signaling pathways[J].J Immunol,2001,166(5):3067-3074.

    [18]Wang J F,Park I W,G roopman J E.Stromal cell-derived facto r-1alpha stimulates tyrosine phosphorylation of multiple focal adhesion proteins and induces mig ration of hematopoietic progenitor cells:roles of phosphoinositide-3 kinase and protein kinase C[J].Blood,2000,95(8):2505-2513.

    [19]Majka M,Ratajczak J,Kowalska M A,et al.Binding of stromal derived factor-1alpha(SDF-1alpha)to CXCR-4 chemokine receptor in normal human megakaryoblasts but not in platelets induces phosphorylation of mitogen-activated protein kinase p42/44(MAPK),ELK-1 transcription factor and serine/threonine kinase AKT[J].Eur J Haematol,2000,64(3):164-172.

    [20]Tilton B,Ho L,Oberlin E,et al.Signal transduction by CXC chemokine receptor 4.Stromal cell-derived factor 1 stimulates prolonged protein kinase B and extracellular signal-regulated kinase 2 activation in T lymphocy tes[J].J Exp,2000,192(3):313-324.

    [21]Armbrust T,Batusic D,Xia L,et al.Early gene expression of hepatocyte growth factor in mononuclear phagocytes of rat liver after administration of carbon tetrachloride[J].Liver,2002,22(6):486-494.

    [22]Ji J F,He B P,Dheen S T,et al.Interactions of chemokines and chemokine roleptorsmodiate the mig ration of mesechymal stem cells to the impaired site in the brain after hypoglossal nerve injury[J].Stem,2004,22(3):415-427.

    [23]Ding P,Feng Z T,Yang Z Y,et al.In vitro study of the migration of marrow stromal cells induced by SDF-1[J].Chin J Neuromed,2007,6(3):225-227.

    [24]Bhakta S,Hong P,Koc O,et al.The surface adhesion molecule CXCR4 stimulates mesenchymal stem cell migration to stromal cell-derived factor-1 in vitro but does not decrease apoptosis under serum deprivation[J].Cardiovasc Revasc Med,2006,7(1):19-24.

    [25]Jung Y J,Ryu K H,Cho S J,et al.Syngenic bone marrow cells restore hepatic function in carbon tetrachloride-induced mouse liver injury[J].Stem Cells Dev,2006,15(5):687-695.

    [26]唐俊明,孔霞,陳龍,等.基質(zhì)細胞衍生因子-1對骨髓源間充質(zhì)干細胞遷移的影響[J].鄖陽醫(yī)學院學報,2007,26(1):1-4.

    [27]孫立影,韓明子,金世柱,等.基質(zhì)細胞衍生因子1對骨髓單個核細胞向肝臟遷移分化的影響[J].胃腸病學和肝病學雜志,2008,17(8):632-634.

    [28]Jin S Z,Meng X W,Han M Z,et al.Stromal cell derived factor-1 enhances bone marrow mononuclear cell migration in mice with acute liver failure[J].World J Gastroenterol,2009,15(21):2657-2664.

    [29]馮帥南,黃宏.基質(zhì)細胞衍生因子-1/CXCR4軸的特性及其在損傷修復(fù)中的作用[J].創(chuàng)傷外科雜志,2008,10(5):471-473.

    [30]Mavier P,Martin N,Couchie D,et al.Exp ression of stromal cell derived factor-1 and of its recep tor CXCR4 in liver regeneration from oval cells in rat[J].Am J Pathol,2004,165(6):1969-1977.

    猜你喜歡
    趨化歸巢肝細胞
    小鳥歸巢
    三維趨化流體耦合系統(tǒng)整體解的最優(yōu)衰減估計
    外泌體miRNA在肝細胞癌中的研究進展
    帶非線性擴散項和信號產(chǎn)生項的趨化-趨觸模型解的整體有界性
    具不同分數(shù)階擴散趨化模型的衰減估計
    小巷
    大理文化(2020年3期)2020-06-11 00:41:51
    歸巢
    肝細胞程序性壞死的研究進展
    肝細胞癌診斷中CT灌注成像的應(yīng)用探析
    一類趨化模型的穩(wěn)定性分析
    亚洲真实伦在线观看| 一级av片app| 色吧在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产黄片美女视频| 在线观看免费视频网站a站| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 午夜老司机福利剧场| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 少妇丰满av| freevideosex欧美| 制服丝袜香蕉在线| 一个人看的www免费观看视频| 黄色配什么色好看| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 国产精品99久久久久久久久| 午夜精品国产一区二区电影| 高清欧美精品videossex| 嫩草影院入口| av国产精品久久久久影院| 丰满迷人的少妇在线观看| 精品午夜福利在线看| 97超视频在线观看视频| 亚洲精品视频女| 免费观看av网站的网址| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 少妇人妻精品综合一区二区| 国精品久久久久久国模美| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 成人综合一区亚洲| 18禁动态无遮挡网站| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 少妇人妻 视频| 久久热精品热| 一个人看的www免费观看视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产亚洲一区二区精品| 性色avwww在线观看| 18禁在线播放成人免费| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲真实伦在线观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 91精品一卡2卡3卡4卡| 日韩成人伦理影院| 99久久精品一区二区三区| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲成人一二三区av| 免费在线观看成人毛片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 丰满少妇做爰视频| 91久久精品国产一区二区成人| 欧美一区二区亚洲| 综合色丁香网| 丰满乱子伦码专区| 精品久久国产蜜桃| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 婷婷色麻豆天堂久久| 久久热精品热| 中文天堂在线官网| 欧美xxⅹ黑人| 成人免费观看视频高清| 国产探花极品一区二区| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲三级黄色毛片| 一个人免费看片子| 日本欧美视频一区| 久久久久久久国产电影| 亚洲成人一二三区av| 欧美xxxx性猛交bbbb| 久久久久性生活片| 人妻少妇偷人精品九色| 国产精品伦人一区二区| av在线app专区| 美女中出高潮动态图| 中文资源天堂在线| 国产精品久久久久久久电影| 麻豆成人av视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久久a久久爽久久v久久| 欧美高清性xxxxhd video| 99久久人妻综合| 免费看日本二区| 极品教师在线视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 伊人久久国产一区二区| 性色av一级| 97精品久久久久久久久久精品| 一本一本综合久久| 一本久久精品| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲国产精品一区三区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 欧美精品国产亚洲| 99久久中文字幕三级久久日本| 少妇被粗大猛烈的视频| 最黄视频免费看| 日本vs欧美在线观看视频 | 日本色播在线视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 精品人妻视频免费看| 国产一区二区三区av在线| 亚洲天堂av无毛| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲精品视频女| 深夜a级毛片| 街头女战士在线观看网站| 黄片无遮挡物在线观看| 街头女战士在线观看网站| 亚洲精品日韩av片在线观看| 日韩中字成人| 亚洲国产av新网站| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲欧洲国产日韩| 在线观看一区二区三区| 日韩伦理黄色片| 日本色播在线视频| 国产精品福利在线免费观看| 久久国产乱子免费精品| 国产精品无大码| 久久99精品国语久久久| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 边亲边吃奶的免费视频| 久久人妻熟女aⅴ| 国产av码专区亚洲av| 国产av码专区亚洲av| av.在线天堂| 国产成人精品久久久久久| 精品熟女少妇av免费看| 久久人妻熟女aⅴ| 国产免费一级a男人的天堂| 国产精品久久久久久久电影| 九九在线视频观看精品| av福利片在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 国产av精品麻豆| 精品国产露脸久久av麻豆| 国产高清不卡午夜福利| 熟女电影av网| 日本黄大片高清| 午夜福利网站1000一区二区三区| 三级国产精品欧美在线观看| av在线蜜桃| 欧美精品一区二区大全| 永久免费av网站大全| 久久久亚洲精品成人影院| av国产免费在线观看| 日本vs欧美在线观看视频 | 欧美精品人与动牲交sv欧美| 日韩欧美 国产精品| 在线观看av片永久免费下载| 国产 一区精品| 少妇人妻 视频| 久久久国产一区二区| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产成人精品婷婷| 免费av中文字幕在线| 国产视频首页在线观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲综合精品二区| av女优亚洲男人天堂| 一级黄片播放器| 欧美成人午夜免费资源| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲最大成人中文| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 久久亚洲国产成人精品v| 国产熟女欧美一区二区| 中文欧美无线码| 国产亚洲91精品色在线| 激情五月婷婷亚洲| 青青草视频在线视频观看| 91精品伊人久久大香线蕉| av不卡在线播放| a级毛色黄片| 特大巨黑吊av在线直播| 国产高清三级在线| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲最大成人中文| 身体一侧抽搐| 日本午夜av视频| 精品午夜福利在线看| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日韩亚洲欧美综合| 高清毛片免费看| av专区在线播放| 久久国产精品大桥未久av | 伦理电影大哥的女人| 男女免费视频国产| 亚洲国产精品专区欧美| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲欧美清纯卡通| 简卡轻食公司| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 内地一区二区视频在线| 一级爰片在线观看| 岛国毛片在线播放| 欧美日韩在线观看h| 亚洲av男天堂| 大片电影免费在线观看免费| 91在线精品国自产拍蜜月| 久久久久网色| 欧美日韩亚洲高清精品| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产伦理片在线播放av一区| 日本免费在线观看一区| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产男女内射视频| 一区二区三区免费毛片| 国产精品99久久99久久久不卡 | 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 91久久精品电影网| 亚洲综合色惰| 成人影院久久| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲综合精品二区| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 99久国产av精品国产电影| 欧美3d第一页| 极品少妇高潮喷水抽搐| 久久鲁丝午夜福利片| 在线观看av片永久免费下载| 久久久亚洲精品成人影院| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产男人的电影天堂91| 91在线精品国自产拍蜜月| 在线免费十八禁| 高清毛片免费看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 久久人妻熟女aⅴ| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产av一区二区精品久久 | 看十八女毛片水多多多| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 少妇丰满av| 久久99热这里只频精品6学生| 精品人妻熟女av久视频| 丝袜喷水一区| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产免费一级a男人的天堂| 草草在线视频免费看| 国产高清国产精品国产三级 | 中国美白少妇内射xxxbb| 在线天堂最新版资源| 只有这里有精品99| 久久久久久久久大av| 亚洲精品久久午夜乱码| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久久久久久久久久丰满| 国产毛片在线视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产男人的电影天堂91| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲国产成人一精品久久久| 尾随美女入室| 交换朋友夫妻互换小说| 中国三级夫妇交换| 卡戴珊不雅视频在线播放| 久久久久久久精品精品| 亚洲精品第二区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 三级经典国产精品| av在线观看视频网站免费| 久久久国产一区二区| 亚洲综合精品二区| 天堂俺去俺来也www色官网| 免费少妇av软件| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| av免费在线看不卡| 美女内射精品一级片tv| 国产在线一区二区三区精| 亚洲国产日韩一区二区| 日韩一本色道免费dvd| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 美女福利国产在线 | 高清在线视频一区二区三区| 大香蕉久久网| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲精品456在线播放app| 久热这里只有精品99| av.在线天堂| 最黄视频免费看| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 直男gayav资源| 亚洲最大成人中文| 欧美bdsm另类| 久久97久久精品| 国产精品久久久久久精品古装| 久久毛片免费看一区二区三区| 日韩一本色道免费dvd| 啦啦啦在线观看免费高清www| 春色校园在线视频观看| 99久久人妻综合| 一个人看的www免费观看视频| 在线观看免费日韩欧美大片 | 久久99热6这里只有精品| 国产成人精品一,二区| 99视频精品全部免费 在线| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲国产精品国产精品| 久久久精品免费免费高清| 91久久精品电影网| 日韩av免费高清视频| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产一区有黄有色的免费视频| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产综合精华液| 色视频www国产| 国产成人午夜福利电影在线观看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 十分钟在线观看高清视频www | 边亲边吃奶的免费视频| 久久久精品94久久精品| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产精品成人在线| 天堂8中文在线网| 极品教师在线视频| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产男女内射视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 婷婷色综合www| 热99国产精品久久久久久7| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 日本一二三区视频观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 边亲边吃奶的免费视频| 免费av中文字幕在线| 久久久久国产精品人妻一区二区| 久热这里只有精品99| 国产亚洲5aaaaa淫片| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | .国产精品久久| 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久韩国三级中文字幕| 国产爽快片一区二区三区| 免费看光身美女| 在线观看一区二区三区| 一二三四中文在线观看免费高清| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 女性生殖器流出的白浆| 26uuu在线亚洲综合色| 午夜免费鲁丝| 久久久久久久国产电影| 九草在线视频观看| 国产精品av视频在线免费观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 成人国产麻豆网| 欧美成人a在线观看| 老女人水多毛片| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 中文资源天堂在线| 亚洲精品日韩av片在线观看| 午夜福利视频精品| 久久久久久久久久久丰满| 国产av精品麻豆| 九色成人免费人妻av| 99热这里只有是精品在线观看| 大香蕉久久网| 大码成人一级视频| 日韩亚洲欧美综合| 一级毛片aaaaaa免费看小| 成人毛片a级毛片在线播放| 有码 亚洲区| 久久人人爽人人片av| 亚洲中文av在线| 日韩大片免费观看网站| 下体分泌物呈黄色| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产精品无大码| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲人成网站在线播| 免费av不卡在线播放| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲欧美清纯卡通| 久久这里有精品视频免费| 亚洲真实伦在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 新久久久久国产一级毛片| 高清黄色对白视频在线免费看 | av国产免费在线观看| 一级毛片我不卡| h视频一区二区三区| 少妇被粗大猛烈的视频| 午夜激情福利司机影院| 亚洲中文av在线| 91久久精品国产一区二区三区| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产伦理片在线播放av一区| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产成人a∨麻豆精品| av线在线观看网站| 国产成人精品久久久久久| 免费av中文字幕在线| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产精品99久久久久久久久| 国产成人91sexporn| 国产人妻一区二区三区在| 久久久久久久久久成人| 99热网站在线观看| 精品一区二区三区视频在线| a级一级毛片免费在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲综合精品二区| kizo精华| 在线观看三级黄色| av女优亚洲男人天堂| 国产午夜精品一二区理论片| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 免费大片18禁| 国产乱人偷精品视频| 高清黄色对白视频在线免费看 | 精品久久久久久久久亚洲| 毛片一级片免费看久久久久| 久久婷婷青草| 久久国产乱子免费精品| 在线 av 中文字幕| 亚洲,欧美,日韩| 成人国产av品久久久| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 免费观看的影片在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产亚洲精品久久久com| 在线播放无遮挡| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲精品日本国产第一区| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产 一区精品| 深夜a级毛片| 国产精品熟女久久久久浪| 大香蕉久久网| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美bdsm另类| 在线免费十八禁| 日本黄色日本黄色录像| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 欧美3d第一页| 天堂中文最新版在线下载| 偷拍熟女少妇极品色| 观看免费一级毛片| 久久99蜜桃精品久久| 日本欧美国产在线视频| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产一级毛片在线| 国产免费福利视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产伦精品一区二区三区四那| 看非洲黑人一级黄片| 三级国产精品片| 波野结衣二区三区在线| 国国产精品蜜臀av免费| 18禁动态无遮挡网站| av在线蜜桃| 亚洲,一卡二卡三卡| 久久久精品免费免费高清| 99久久精品热视频| 妹子高潮喷水视频| 男女免费视频国产| 精品久久久久久久末码| kizo精华| 国产亚洲91精品色在线| 99热这里只有精品一区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲精品国产av成人精品| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲国产精品国产精品| 91aial.com中文字幕在线观看| 在现免费观看毛片| 女性生殖器流出的白浆| 成人特级av手机在线观看| 97在线人人人人妻| 少妇人妻一区二区三区视频| 在现免费观看毛片| 国产黄片美女视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲第一av免费看| 成人国产麻豆网| 99热这里只有是精品在线观看| 久久人妻熟女aⅴ| 高清不卡的av网站| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 中文字幕av成人在线电影| 成人无遮挡网站| 一个人看视频在线观看www免费| 国国产精品蜜臀av免费| 久久久a久久爽久久v久久| 在线观看一区二区三区| 日韩一区二区三区影片| 边亲边吃奶的免费视频| 毛片一级片免费看久久久久| 内射极品少妇av片p| 丰满迷人的少妇在线观看| 午夜视频国产福利| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 中文字幕制服av| 久久久午夜欧美精品| av不卡在线播放| 波野结衣二区三区在线| 高清不卡的av网站| 伊人久久精品亚洲午夜| 日韩强制内射视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 99久久中文字幕三级久久日本| av线在线观看网站| 亚洲成人中文字幕在线播放| 麻豆乱淫一区二区| 国产永久视频网站| 久久国内精品自在自线图片| av福利片在线观看| 美女福利国产在线 | 一个人看的www免费观看视频| 高清不卡的av网站| 十八禁网站网址无遮挡 | 22中文网久久字幕| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 美女中出高潮动态图| 日本vs欧美在线观看视频 | 美女高潮的动态| 国产黄色免费在线视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 亚洲av成人精品一二三区| 日本黄色片子视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 精品一区二区三区视频在线| 国产有黄有色有爽视频| 美女内射精品一级片tv| 伦理电影大哥的女人| 精品少妇久久久久久888优播| 国产精品人妻久久久久久| 精品久久国产蜜桃| 美女中出高潮动态图| 大码成人一级视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产精品av视频在线免费观看| 高清毛片免费看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 欧美bdsm另类| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 下体分泌物呈黄色| 日本黄大片高清| 国产人妻一区二区三区在| 午夜福利网站1000一区二区三区| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 精品酒店卫生间| 一级毛片久久久久久久久女| 欧美高清成人免费视频www| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 免费观看在线日韩| 插阴视频在线观看视频| 久久人妻熟女aⅴ| 日本欧美国产在线视频| 国产精品一区二区性色av| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲第一区二区三区不卡| 2021少妇久久久久久久久久久| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲国产色片| av网站免费在线观看视频| 久久精品夜色国产| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲欧美日韩无卡精品| 香蕉精品网在线| 又大又黄又爽视频免费| 99久久人妻综合| 国产成人免费观看mmmm| 在线观看人妻少妇| 亚洲自偷自拍三级| 男女无遮挡免费网站观看| 夫妻午夜视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久ye,这里只有精品| 久久av网站| 免费观看性生交大片5| 精品酒店卫生间| 一区二区三区免费毛片| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲国产精品成人久久小说|