西地那非對(duì)噪聲性聾豚鼠耳蝸外毛細(xì)胞及聽(tīng)功能的影響

梁媛張淑君張勛

1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科(承德　067000) ; 2　河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻咽喉科

西地那非對(duì)噪聲性聾豚鼠耳蝸外毛細(xì)胞及聽(tīng)功能的影響

梁媛1張淑君1張勛2

1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科(承德067000) ; 2河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻咽喉科

【摘要】目的探討5-磷酸二酯酶(phosphodiesterasetype 5，PDE5)抑制劑西地那非對(duì)噪聲性聾豚鼠耳蝸顯微結(jié)構(gòu)的影響。方法30只豚鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、噪聲暴露組和PDE5抑制劑組，每組10只。PDE5抑制劑組和噪聲暴露組豚鼠在110 dB SPL白噪聲暴露2周后分別腹腔注射西地那非10 mg·kg-1·d-1及生理鹽水4 ml·kg-1·d-1，連續(xù)給藥4周;對(duì)照組安靜環(huán)境飼養(yǎng)，不給予噪聲暴露及任何藥物。分別于噪聲暴露前1天、噪聲暴露后給藥前及給藥第1、2及4周各組行ABR檢測(cè)，并通過(guò)光鏡觀察噪聲暴露后4周豚鼠耳蝸外毛細(xì)胞缺失率變化。結(jié)果

與噪聲暴露前相比，PDE5抑制劑組和噪聲暴露組ABR反應(yīng)閾明顯升高，波I潛伏期明顯延長(zhǎng)，但PDE5抑制劑組的增幅均小于噪聲暴露組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。正常對(duì)照組外毛細(xì)胞無(wú)明顯缺失，噪聲暴露組和PDE5抑制組外毛細(xì)胞缺失率分別為39.30%±5.69%和37.13%±7.81%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論P(yáng)DE5抑制劑不能促使壞死脫落的毛細(xì)胞再生，但能在一定程度上恢復(fù)噪聲性聽(tīng)力損失豚鼠的聽(tīng)功能。

【關(guān)鍵詞】西地那非;噪聲性聾;毛細(xì)胞

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間:2015-9-10 16: 47

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噪聲性聾(noise-induced hearing loss，NIHL)是因長(zhǎng)期接觸噪聲刺激所引起的緩慢進(jìn)行性感音神經(jīng)性聾，其機(jī)制尚未明了，主要?dú)w納為機(jī)械學(xué)說(shuō)、血管學(xué)說(shuō)、代謝學(xué)說(shuō)、鈣離子紊亂學(xué)說(shuō)、神經(jīng)遞質(zhì)生物特性變化、一氧化氮(NO)/環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)學(xué)說(shuō)等［1］。許多擴(kuò)血管藥物因其能提高內(nèi)耳血流量和改善血管痙攣而被用于噪聲性聽(tīng)力損失的治療，但噪聲性聾目前仍缺乏真正有效的防治方法。

5-磷酸二酯酶(Phosphodiesterasetype5，PDE5)抑制劑通過(guò)增強(qiáng)NO/cGMP途徑，升高cGMP水平，從而起到擴(kuò)張血管平滑肌的作用。西地那非是選擇性5-磷酸二酯酶抑制劑，到目前為止，已有許多研究探討了PDE5抑制劑在性功能障礙、心血管系統(tǒng)、肺動(dòng)脈、呼吸系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛及協(xié)同抗損失方面的治療作用，但其對(duì)聽(tīng)損傷的作用尚無(wú)系統(tǒng)的報(bào)道。研究證實(shí)PDE5抑制劑能改善內(nèi)皮祖細(xì)胞功能，在一定程度上增加內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量［2］。Jaumamm等［3］首次在耳蝸中發(fā)現(xiàn)PDE5蛋白高表達(dá)，并與環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷依賴(lài)性蛋白激酶-1(Prkg1)編碼基因部分共定位。本研究旨在通過(guò)給予噪聲性聾模型豚鼠應(yīng)用西地那非，觀察其聽(tīng)功能及耳蝸外毛細(xì)胞的變化，探討PDE5抑制劑是否能減輕噪聲對(duì)豚鼠耳蝸聽(tīng)功能的損傷，以期為噪聲性聾的治療提供參考。

1　材料與方法

1.1主要試劑和儀器枸櫞酸西地那非(美國(guó)輝瑞，批號(hào): C070652)，Keyponit型4通道聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位儀(Dantec，丹麥)，解剖顯微鏡(Mnler顯微鏡，德國(guó))，光學(xué)顯微鏡(OlympusBX-51，日本)。

1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及記錄電極安放選擇耳廓反射靈敏的健康雜色雄性豚鼠30只(承德醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，體重250～305 g。隨機(jī)分為正常對(duì)照組、噪聲暴露組和PDE5抑制劑組，每組10只。各組豚鼠在經(jīng)戊巴比妥鈉(40 mg/kg)腹腔麻醉及無(wú)菌條件下于顱頂部雙側(cè)皮層聽(tīng)區(qū)硬膜外手術(shù)埋植不銹鋼絲慢性電極(記錄電極)，牙科水泥固定，穩(wěn)定1周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.3噪聲暴露方法噪聲暴露組和PDE5抑制劑組豚鼠予噪聲暴露2周。將豚鼠置于自制小籠內(nèi)(20 cm×20 cm×20 cm)，每籠1只，放入暴露艙(26 m3)中;由信號(hào)發(fā)生器產(chǎn)生20～2000 Hz的白噪聲，經(jīng)GY型400W擴(kuò)音器放大，由揚(yáng)聲器組向暴露艙播放;暴露時(shí)用B＆K 2107型頻率分析儀連續(xù)監(jiān)測(cè)，噪聲聲壓級(jí)為110 dB A，聲強(qiáng)波動(dòng)范圍±1 dB，每日暴露1次，每次1.5 h，連續(xù)暴露2周。對(duì)照組豚鼠安靜環(huán)境中飼養(yǎng)，不給予噪聲暴露。

1.4動(dòng)物給藥方法噪聲暴露組和PDE5抑制劑組豚鼠噪聲暴露結(jié)束后即開(kāi)始給藥，噪聲暴露組腹腔注射生理鹽水(4 ml/kg，每日1次)，PDE5抑制劑組豚鼠腹腔注射西地那非10 mg/kg(將西地那非用生理鹽水稀釋?zhuān)? ml/kg，每日1次)，連續(xù)給藥4周，對(duì)照組不給藥。

1.5聽(tīng)性腦干反應(yīng)(ABR)測(cè)試動(dòng)物保持清醒狀態(tài)，半限制于測(cè)試籠中，置于隔聲電屏蔽室內(nèi)。分別于噪聲暴露前1 d，噪聲暴露2周后給藥前及藥物干預(yù)后第1、2、4周進(jìn)行ABR測(cè)試(Dantec PA800) ;對(duì)照組在相同時(shí)間點(diǎn)測(cè)試，所有動(dòng)物均測(cè)試右耳。測(cè)試時(shí)記錄電極置于顱頂部，參考電極和接地電極分別置于同側(cè)和對(duì)側(cè)乳突部，濾波帶通30～3 000 Hz，疊加1 024次，掃描時(shí)間15 ms;采用0.1 ms方波脈沖刺激聲，頻率20 Hz，以波Ⅲ剛出現(xiàn)時(shí)的刺激強(qiáng)度作為ABR閾值，同時(shí)記錄80 dB nHL刺激強(qiáng)度下波Ⅰ潛伏期。

1.6耳蝸鋪片光鏡標(biāo)本制作采用改良耳蝸鋪片技術(shù)鋪片: 3組動(dòng)物均取其右耳耳蝸鋪片作光鏡觀察。豚鼠完成最后一次給藥及行ABR測(cè)試后斷頭處死，取出顳骨，在解剖顯微鏡下打開(kāi)聽(tīng)泡，蝸尖鉆孔及鐙骨脫位，蝸內(nèi)灌流10%福爾馬林3～5次，并浸入10%福爾馬林溶液中固定30 min，“摘帽”方式將附有基底膜的蝸軸連同顳骨組織塊于10%福爾馬林中固定1小時(shí)，Harris蘇木精染色，分離基底膜。高倍視野下從基底膜起始端起順次記數(shù)20個(gè)視野內(nèi)外毛細(xì)胞數(shù)，計(jì)算外毛細(xì)胞缺失率。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件，ABR測(cè)試數(shù)據(jù)采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析，毛細(xì)胞缺失率采用多個(gè)樣本率比較方法分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組豚鼠一般情況變化實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，豚鼠無(wú)死亡、中耳感染、行走不穩(wěn)等現(xiàn)象，給藥后均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。噪聲暴露組動(dòng)物進(jìn)行相應(yīng)處理后均逐漸出現(xiàn)飲食量下降，活動(dòng)減少，體重下降(表1) ; PDE5抑制劑組動(dòng)物用藥四周后，其體重較噪聲暴露組有顯著性升高(P＜0.05)，但與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，余一般情況與正常對(duì)照組無(wú)明顯差異。

2.2各組豚鼠ABR檢測(cè)結(jié)果對(duì)照組豚鼠整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間無(wú)明顯聽(tīng)損傷，噪聲暴露組和PDE5抑制

表1　三組豚鼠不同時(shí)間點(diǎn)的體重(g，珋x±s)

劑組豚鼠均有不同程度的聽(tīng)損傷，表現(xiàn)為ABR反應(yīng)閾升高(表2)，其中噪聲暴露組較為明顯，噪聲暴露組給藥前及給藥1、2、4周后ABR閾值較噪聲暴露前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ; PDE5抑制劑組給藥前及給藥1、2、4周后ABR閾值較噪聲暴露前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其給藥4周后ABR閾值較給藥1、2周后降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。PDE5抑制劑組與噪聲暴露組相比，除噪聲暴露結(jié)束后給藥前這一時(shí)間點(diǎn)以外，給藥后各時(shí)間點(diǎn)ABR閾值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。PDE5組腹腔注射西地那非后第1周至第4周，ABR閾值呈下降趨勢(shì)，而噪聲暴露組腹腔注射生理鹽水后第1～4周ABR反應(yīng)閾仍呈上升趨勢(shì)，給藥4周后與給藥1周后相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

噪聲暴露組和PDE5抑制劑組分別與對(duì)照組比較，ABR波Ⅰ潛伏期均有所延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ; PDE5抑制劑組與噪聲暴露組比較，除給藥前外，給藥1、2、4周后其波Ⅰ潛伏期均較噪聲暴露組縮短(P＜0.05) (表3)。

表2　三組豚鼠不同時(shí)間點(diǎn)的ABR閾值(dB nHL，珋x±s)

表3　三組豚鼠不同時(shí)間點(diǎn)的ABR波Ⅰ潛伏期(ms，珋x±s)

2.3各組豚鼠耳蝸外毛細(xì)胞缺失率比較給藥4周后，正常對(duì)照組外毛細(xì)胞無(wú)明顯缺失(圖1)，噪聲暴露組外毛細(xì)胞缺失嚴(yán)重，缺失率為39.30%± 5.69%(圖2)，PDE5抑制劑組外毛細(xì)胞缺失較噪聲暴露組輕，缺失率為37.13%±7.81% (圖3)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但兩組與正常組相比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

圖1　正常組豚鼠耳蝸鋪片毛細(xì)胞形態(tài)

圖2　噪聲暴露組豚鼠耳蝸鋪片毛細(xì)胞形態(tài)

圖3　PDE5抑制劑組豚鼠耳蝸鋪片毛細(xì)胞形態(tài)

3　討論

許多研究證實(shí)內(nèi)耳中存在一氧化氮/環(huán)鳥(niǎo)苷酸(NO/cGMP)途徑，且該途徑對(duì)耳蝸的微循環(huán)和生理功能有調(diào)節(jié)作用，特別是在聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及微循環(huán)改善方面。Corti器中NO/cGMP通路的關(guān)鍵酶可溶性環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷合酶、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷依賴(lài)性蛋白激酶-1(Prkg1)僅表達(dá)于支持細(xì)胞上［4］，而哺乳動(dòng)物的支持細(xì)胞是潛在的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)體液因子的靶細(xì)胞，豚鼠柱狀細(xì)胞的游離鈣濃度是通過(guò)嘌呤和NO-cGMP-蛋白激酶G通路調(diào)節(jié)的［5］;支持細(xì)胞的位移可調(diào)控聽(tīng)覺(jué)靈敏度，當(dāng)暴露于高強(qiáng)度噪聲時(shí)，可保護(hù)耳蝸功能［4］。支持細(xì)胞間、支持細(xì)胞與外毛細(xì)胞間的縫隙連接，對(duì)小離子的交換和細(xì)胞生理的協(xié)調(diào)具有重要意義。耳蝸中的縫隙連接蛋白主要為Cx26和Cx30，存在于耳蝸內(nèi)的支持細(xì)胞和連接組織細(xì)胞中，cGMP、三磷酸肌醇、ATP和cAMP等陰離子參與細(xì)胞間信號(hào)傳遞、營(yíng)養(yǎng)、能量代謝是通過(guò)連接蛋白26實(shí)現(xiàn)的［6］，從而推測(cè)NO/cGMP通路通過(guò)調(diào)控支持細(xì)胞的功能狀態(tài)，影響基底膜及蓋膜的緊張度，間接影響外毛細(xì)胞的功能;或者通過(guò)支持細(xì)胞與外毛細(xì)胞間的縫隙連接調(diào)節(jié)外毛細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，從而調(diào)節(jié)外毛細(xì)胞的靈敏度。此外，以分離的支持細(xì)胞作為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)，證明了支持細(xì)胞內(nèi)的游離鈣調(diào)節(jié)也與NO-cGMP通路相關(guān)［7］。

PDE5抑制劑在臨床上成功的應(yīng)用，歸結(jié)于PDEs能夠終止環(huán)核苷酸信號(hào)肽的表達(dá)［8］。西地那非作為選擇性5-磷酸二酯酶抑制劑，能夠抑制cGMP降解，進(jìn)一步影響NO的合成，從而起到擴(kuò)張血管的作用;同時(shí)，通過(guò)增強(qiáng)磷酸化Akt和磷酸化ecNOS的表達(dá)，而使內(nèi)皮型NO的釋放增加，進(jìn)而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。強(qiáng)噪聲可引起內(nèi)耳血管收縮，血流量減少［9］。本研究結(jié)果顯示噪聲暴露組和PDE5抑制劑組豚鼠經(jīng)穩(wěn)態(tài)白噪聲連續(xù)暴露后均有ABR閾值升高、波Ⅰ潛伏期延長(zhǎng)，在噪聲暴露后4周，噪聲暴露組ABR平均反應(yīng)閾仍然高達(dá)50 dB nHL以上，波Ⅰ平均潛伏期達(dá)1.98 ms，可認(rèn)為該組動(dòng)物有永久性ABR閾移;而PDE5抑制劑組豚鼠ABR閾移的幅度及波Ⅰ潛伏期延長(zhǎng)的程度明顯低于噪聲暴露組，在給藥4周后，其ABR閾值已基本接近噪聲暴露前水平，波Ⅰ潛伏期也明顯低于噪聲暴露組。Jaumann等通過(guò)實(shí)驗(yàn)首次在耳蝸中發(fā)現(xiàn)PDE5蛋白高表達(dá)，并與Prkg1編碼基因部位共定位，提出耳蝸毛細(xì)胞中存在PDE5-cGMP-Prkg1信號(hào)肽［3］。由此推測(cè)PDE5抑制劑可能是通過(guò)NO-cGMP-Prkg1途徑對(duì)耳蝸微循環(huán)及生理功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而改善其聽(tīng)功能。

Chen［10］在以大鼠為對(duì)象，探討耳蝸毛細(xì)胞內(nèi)琥珀酸脫氫酶(SDH)的活性與永久性閾移程度的相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)單純暴露于噪聲條件下(100 dB)導(dǎo)致35 dB聽(tīng)力損傷的大鼠，相比較于100 dB白噪聲及CO共同作用下導(dǎo)致高達(dá)50 dB聽(tīng)力損失的大鼠，其毛細(xì)胞缺失數(shù)無(wú)明顯差異，故提出聽(tīng)閾上升與毛細(xì)胞缺失不相關(guān);且聽(tīng)力圖與耳蝸電位圖在所有頻率上也并不總能呈現(xiàn)良好的相關(guān)性［10，11］。本研究結(jié)果也顯示PDE5抑制劑組動(dòng)物聽(tīng)功能雖較噪聲暴露組明顯改善，但兩組間耳蝸毛細(xì)胞缺失率并無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。噪聲暴露后，耳蝸毛細(xì)胞的損傷存在凋亡和壞死兩種截然不同的死亡方式，但以凋亡為主［12］。細(xì)胞凋亡是有機(jī)體消除衰老的、異常的以及存在潛在危害的細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡，是一個(gè)主動(dòng)的、耗能的過(guò)程。主要表現(xiàn)為細(xì)胞核固縮、核碎裂，而細(xì)胞膜保持完整。而壞死是一個(gè)被動(dòng)的、不耗能的過(guò)程，主要表現(xiàn)為早期細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜破裂、胞漿釋出。二者均引起不同程度的細(xì)胞功能損傷。本實(shí)驗(yàn)條件有限，耳蝸硬基底膜鋪片HE染色并不能定量檢測(cè)凋亡和壞死的毛細(xì)胞，也不能區(qū)分發(fā)展為毛細(xì)胞缺失的凋亡及壞死的毛細(xì)胞，只能觀察到毛細(xì)胞存在和缺失兩種狀態(tài)。因此，毛細(xì)胞缺失率無(wú)差異并不意味毛細(xì)胞的凋亡率或毛細(xì)胞損傷程度相同，有可能在本實(shí)驗(yàn)中，PDE5抑制劑組外毛細(xì)胞凋亡率低于噪聲組，但這需要進(jìn)一步研究。

從本實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，腹腔注射PDE5抑制劑雖不能促使已在噪聲性聾造模過(guò)程中壞死脫落的毛細(xì)胞再生，但是它能降低噪聲性聽(tīng)覺(jué)損傷引起的ABR閾值升高，縮短其引起的波Ⅰ潛伏期延長(zhǎng)。由此推測(cè)PDE5抑制劑可能使噪聲所致聽(tīng)力損失有一定的逆轉(zhuǎn)，希望能為噪聲性聾的藥物治療提供一點(diǎn)啟示和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。但對(duì)于PDE5抑制劑如何順利到達(dá)內(nèi)耳微環(huán)境及不同劑量藥物如何影響內(nèi)耳等尚需通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討。

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(2015-03-16收稿)

(本文編輯周濤)

·聽(tīng)力康復(fù)·

The Effect of the PDE5 Inhibitor on Noise-induced Hearing Loss

Liang Yuan*，Zhang Shujun，Zhang Xun
(*Department of Otorhinolaryngology，Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde，067000，China)

【Abstract】ObjectiveTo study the effect of the PDE5 inhibitor on noise-induced hearing loss.Methods 30 guinea pigs were randomly divided into control group，noise exposure group and PDE5 inbibiter group(10 in each).Two weeks after white noise exposure of 110 dB，sildenafil (10 mg·kg-1·d-1) and NS(4 ml·kg-1·d-1) were injected into guinea pigs of PDE5 inbibiter group and the noise group respectively.One week after noise exposure four weeks continuous administration was cavried out.The ABR thresholds and the PL of waveⅠwere measured respectively prior to the experiment，1 week post-noise，1，2 and 4 weeks post-drugs.The changes of cochlea hair cells were also observed by light microscopy.Results The ABR threshold shifts and the PL in sildenafil group were less obvious than that of in the noise group.The number of OHCs loss was relatively stable in the normal group，while the obvious OHC loss was observed in other groups.There was significant difference among the three groups，however，the OHC loss in the sildenafil treatment group was not significantly different from that in the noise exposure (P＞0.05).Conclusion The inhibitor of PDE5 is able to reduce the decrease of ABR thresholds shift，shorten the extension of the PL，and it can significantly protect against noise-induced hearing loss.

【Key words】Sildenafil; Noise-induced hearing loss; Hair cell

通訊作者:張淑君(Email: liangyuan12388@126.com)

作者簡(jiǎn)介:梁媛，女，河北人，主治醫(yī)師，主要研究方向?yàn)槎茖W(xué)。

【中圖分類(lèi)號(hào)】R764.43+3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1006-7299(2015) 06-0622-04

DOI:10.3969/j.issn.1006-7299.2015.06.013