TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療肝細胞癌的新進展

黃建文 陸驪工

原發(fā)性肝癌（Prim ary liver cancer，PLC）是肝臟最常見的原發(fā)惡性腫瘤，而肝細胞癌(Hepatocellu lar carcinom a，HCC)占90%以上。在全世界最常見的癌癥中，肝細胞癌位居第五，在癌癥相關(guān)死亡原因中排名第三。僅中國就占了全世界病例的55%[1]。手術(shù)切除仍被認(rèn)為是治療H CC的首選方法[2]。但絕大部分患者就診時已是中晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時機。故大多數(shù)病人只能接受非手術(shù)治療。而肝癌細胞通常具有抗藥性，傳統(tǒng)的化療藥物對HCC不敏感[3,4]。

近二十多年來，介入放射學(xué) (In terventional Radiology)的發(fā)展，為肝癌的治療開辟了一條嶄新的道路，它不僅改善了中晚期肝癌患者的生存質(zhì)量、延長其生存期，而且也可和手術(shù)切除的早期肝癌患者治療療效相當(dāng)。經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chem oembolization,TACE)、經(jīng)皮無水酒精注射(PEI)、射頻消融(RFA)、微波凝固(MCT)、激光療法(LITT)、氬氦冷凝等局部療法成為中晚期H CC較為普遍的選擇。而TACE應(yīng)用較為廣泛且療效肯定，根據(jù)隨機對照試驗及M eta分析的結(jié)果，化療栓塞法可將中期患者的中位生存時間從16月延長至19～20月，被認(rèn)為是這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[5]。2005年美國HCC診治規(guī)范將TACE列為不能手術(shù)切除HCC非根治治療中的一線治療方法[6]。然而，雖然以TA CE為主的介入治療方法可延長中晚期肝癌病人的壽命，甚至少部分病人經(jīng)治療后可行Ⅱ期手術(shù)切除病灶，卻始終無法治愈中晚期肝癌。反復(fù)TACE術(shù)及化療藥物的持續(xù)不良反應(yīng)，可加重病人肝功能損害，導(dǎo)致免疫抑制，因此總體療效尚不夠滿意，TA CE的另一缺陷是栓塞治療后未壞死的腫瘤細胞大部分處于增殖活躍狀態(tài),其局部缺血、缺氧狀態(tài)使一些促血管生長因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血清胰島素樣生長因子-2(IGF-2)等活化,從而促進新生血管的形成,新生血管與其它肝內(nèi)血管形成側(cè)支循環(huán),增加了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機會[7]。

近年來，隨著對原發(fā)性肝癌的病因、發(fā)病機制、腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移機制的深入研究，已在分子水平取得突破性進展，一系列針對腫瘤細胞分子標(biāo)志物的靶向藥物相繼問世。與傳統(tǒng)化療藥物不同，分子靶向藥物具有選擇性較高，抗腫瘤譜較廣，不易產(chǎn)生耐藥，不良反應(yīng)亦較小等特點，給中晚期HCC的治療指引新的方向。而分子靶向治療也成為當(dāng)前肝癌治療的熱點。本文就TA CE聯(lián)合分子靶向藥物治療中晚期肝細胞癌的新進展進行綜述。

1 肝細胞癌靶向治療的分子基礎(chǔ)

分子靶向治療是當(dāng)今腫瘤臨床研究熱點。腫瘤分子靶向治療主要包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑、生長因子及受體抑制劑、新生血管生成抑制劑、單克隆抗體、細胞周期調(diào)控和基因治療（反義癌基因寡核苷酸、抑癌基因和基因-病毒治療）等方面。研究表明，H CC組織中表皮生長因子（EGF）受體（EGFR）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）受體(VEGFR)、血小板源性生長因子受體（PDGFR）和Ras/Ra f/M EK/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（AKT）/西羅莫司哺乳動物靶點(m TOR)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均呈高表達，在原發(fā)性肝細胞癌的發(fā)生、發(fā)展起重要作用，因而成為肝癌治療的潛在分子靶點[8,9]。臨床研究表明，近年相繼問世的吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼(er lotinib)、索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、西妥昔單抗（cetux imab）、貝伐單抗（avastin）等分別針對不同的分子靶點，抑制HCC的增殖和血管生成，具有一定的療效[10]。

2 肝細胞癌（HCC）分子靶向治療現(xiàn)狀

目前H CC的分子靶向藥物主要分為表皮生長因子及其受體(EGF／EGFR)抑制劑、抗血管生成藥物和多激酶抑制劑三大類[11-14]。

2.1 以表皮生長因子及其受體(EGF／EGFR)為靶點的藥物

表皮生長因子（EGFR）是目前研究最多的分子靶點，EGFR具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族。主要靶向藥物包括大分子的單克隆抗體（如西妥昔單抗、尼妥珠單抗）和小分子的化合物(如吉非替尼、厄洛替尼)。許多腫瘤細胞有EGFR的表達或高表達，而這種表達或高表達往往預(yù)示著侵襲性高、進展快、預(yù)后差。EGFR與EGF結(jié)合后可促進細胞的分裂增殖，并可使正常細胞惡變，還可影響腫瘤的血管及間質(zhì)的生長，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。HCC中亦存在EGFR高表達，與肝癌的形成、發(fā)生和進展密切相關(guān)。因此EGFR可能成為H CC治療的靶點。吉非替尼是選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，近年實驗研究表明，將吉非替尼作用于肝癌細胞，可阻止其生長，還能阻止基質(zhì)金屬蛋白酶(M M P)-9的生成，提示可抑制肝癌的轉(zhuǎn)移[15]。厄洛替尼是特異的EGFR酪氨酸激酶A TP競爭性抑制劑，能選擇性抑制EGF介導(dǎo)的腫瘤細胞增殖，具有顯著的抑瘤活性。Ph ilip PA等進行的Ⅱ期臨床試驗初步表明，厄洛替尼對部分H CC患者有一定療效[16]。但肝癌細胞信號傳導(dǎo)是一個復(fù)雜的、多途徑、交叉對話的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，EGFR單克隆抗體及小分子藥物治療靶點過于單一，單藥治療HCC前景有限，目前臨床上較少用于治療HCC。

2.2 抗血管生成分子靶向藥物

肝癌是一種富有血管的惡性實體瘤，血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）在其發(fā)生及轉(zhuǎn)移扮演了重要的角色。A n FQ等[17]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF受體在肝癌細胞和肝癌組織中的內(nèi)皮細胞表面均有表達，表達水平為正常肝組織的7倍。因此，抗腫瘤血管生成在H CC的治療中具有相當(dāng)大的實用性。目前，抗腫瘤血管生成藥分為5大類：①抑制內(nèi)皮細胞增生或遷移，如煙曲霉素醇、沙利度胺(反應(yīng)停，Thalidom ide)、血管抑素(Angiostatin)和內(nèi)皮抑素(En d osta tin)；②阻止血管內(nèi)皮細胞外基質(zhì)降解，如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑巴馬司他(BB94)、馬司他(BB2516)等；③阻斷血管生長因子活性物質(zhì)VEGF和(或)VEGFR的產(chǎn)生，如抗VEGF單克隆抗體Becacizum ab，VEGFR的酪氨酸抑制劑Sunitinib M alate(SU 011248)及Sorafenib(BAY 43-9006)等；④干擾VEGF和VEGFR的相互作用，如VEGFR選擇性抑制劑SU 1498、ZD6474等；⑤抑制胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子從而阻斷VEGF/VEGFR信號通路，如胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子PI-3K抑制劑LY 94002等VEGF/VEGFR是誘導(dǎo)血管生成的強效因子，其結(jié)合后能強有力地誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增生和管狀形成，是血管生成過程中的重要一環(huán)。HCC是富血管腫瘤，肝癌組織中VEGF和微血管密度(m icrovascu lar density，MVD)均顯著升高[18]。癌組織中VEGF的高表達多預(yù)示病人預(yù)后較差[19,20]。在肝癌進展的各階段，癌組織內(nèi)血管內(nèi)皮細胞增生活躍。細胞表面的VEGFR分子表達明顯上調(diào)，癌組織中的血管生成對于腫瘤的侵襲有著重要影響，因此認(rèn)為通過阻斷VEGF／VEGFR，減少組織中的血管生成成為肝癌靶向治療的新思路。目前已有多種抗血管生成的藥物用于臨床。

2.3 多激酶抑制劑

R a f/M A PK-ER K激酶(M EK)和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路在HCC發(fā)病過程中有一定作用[21]。此外，HCC細胞系內(nèi)過度表達的活化M EK 1可通過阻止細胞凋亡而促進腫瘤的生長和存活。HCV核心蛋白也可使肝細胞內(nèi)Ra f-1的基礎(chǔ)活性增高，從而增加細胞惡性轉(zhuǎn)化的危險。H CC是一種富血管性腫瘤，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可促進H CC的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此，阻斷通過Ra f-1的信號傳導(dǎo)及VEGF的作用可能會對HCC起到治療效果[22]。目前代表藥物有索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼及Brivanib（BMS-582664）。

2.3.1 索拉非尼(so ra fen ib)能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶，包括RA F激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2 (VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGFR-3)、血小板衍生生長因子受體-B(PDGFR-p)、K IT和FLT-3。一方面，它可以通過抑制RA F/M EK/ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長，因此具有阻斷腫瘤細胞增殖和抑制新生血管形成的雙重抗腫瘤作用，已被FDA批準(zhǔn)上市，作為治療原發(fā)性肝癌的一線用藥。一項納入137例晚期HCC患者的Ⅱ期臨床試驗表明，索拉非尼可使35%的患者獲得持續(xù)至少4月的疾病穩(wěn)定期，中位總體生存時間達9.7月。部分緩解率不足10%。值得注意的是，RA S/M A PK通路活化的患者（根據(jù)p-E rk免疫染色結(jié)果判斷）至疾病進展時間為78天，而沒有該通路活化的患者僅為46天[23]。隨機雙盲安慰劑對照的III期臨床試驗中，索拉非尼治療晚期HCC患者的生存時間延長了3月，這一結(jié)果不僅有統(tǒng)計學(xué)意義，也更具臨床價值[24]。這一多中心研究評價了索拉非尼（400m g，一天兩次）（299例）與安慰劑（303例）比較治療晚期肝細胞癌患者的療效差異，所有患者既往未接受過系統(tǒng)性藥物治療。研究主要終點為生存時間。索拉非尼治療組的中位總體生存時間為10.7月，安慰劑組為7.9月（死亡風(fēng)險比，0.69；95%可信區(qū)間，0.55-0.87；P＜0.001）。索拉非尼治療組的中位至疾病進展時間為5.5月，而安慰劑組為2.8月（風(fēng)險比為0.58；95%可信區(qū)間0.45-0.74；P＜0.001）。索拉非尼組有7例患者（2.3%）達到部分緩解，而安慰劑組為2例（0.7%）。這項RCT結(jié)果成為肝癌治療中的重大突破：索拉非尼是首個可以延長HCC患者生存時間的系統(tǒng)性治療藥物，因而成為晚期H CC患者治療的新標(biāo)準(zhǔn)。目前索拉非尼已成為其他分子靶向藥物治療晚期患者的試驗中的對照用藥。Orien tal研究(Bay ll849)[25]另一項在亞洲進行的多中心、隨機對照、III期臨床研究。目的是探討索拉非尼對亞太區(qū)人群肝癌治療的安全性和其生存期改善的情況，入組的主要是我國的大陸和臺灣地區(qū)、韓國的患者?？偣?26例晚期HCC患者，以2：1的比例，即索拉非尼組150例，安慰劑組是76例，隨機接受索拉非尼單藥治療或安慰劑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)索拉非尼能顯著改善患者的OS，兩組的m OS分別為6.5個月和4.2個月；索拉非尼組和對照組的m T TP分別為2.8個月和1.4個月。進一步的亞組分析結(jié)果表明，不論患者是否合并H BV感染、基線時的肝功能和甲胎蛋白狀況、既往治療情況、基線時是否有肺部或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,索拉非尼治療同樣安全有效[26]。

2.3.2 舒尼替尼(Sunitinib)

舒尼替尼是一個多靶點作用的酪氨酸激酶受體小分子抑制劑，能抑制多種信號通路，同時具有抗血管生成和抗腫瘤增殖的活性。靶點包括PDGF-α、PDGF-β、VEGFR-1、v EGFR-2、VEGFR-3、干細胞生長因子受體（K IT）、fm a樣酪氨酸激酶（FLT-3）、集落刺激因子受體1型(CSF-1)和膠質(zhì)細胞原性親神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET），通過干擾信號傳導(dǎo)，達到抑制腫瘤細胞分裂和生長的作用。由于舒尼替尼與索拉非尼的作用機制有所類似，現(xiàn)已試用于晚期肝癌的治療。一項在歐洲、亞洲進行的開放性Ⅱ期臨床研究[27]：病理學(xué)確診的肝癌患者，ECOG評分(0～1)分，肝功能C h ild A級或B級，沒有腦轉(zhuǎn)移、腹水和未進行過肝移植；舒尼替尼50m g/天，連用4周，每6周重復(fù)；共入組了37例患者，中位年齡62歲(34～82)歲，男性占92%，中位治療周期是2個(1～7個)；(3～4)度的不良反應(yīng)有血小板減少43%，粒細胞減少24%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀24%，出血14%；另外，(1～2)度皮膚反應(yīng)也很常見；68%的患者出現(xiàn)腫瘤區(qū)域密度的減低，其中25%的患者治療后腫瘤出現(xiàn)輕度(＜50%)壞死，46%患者出現(xiàn)中度(50%)壞死；按REC IST標(biāo)準(zhǔn)評價有1例確認(rèn)的PR和13例SD。初步的研究結(jié)果提示舒尼替尼在肝癌的治療中具有一定的前景，值得進一步的臨床研究。比較舒尼替尼與索拉非尼治療晚期H CC患者的大型國際多中心的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)進行中，隨機接受索拉非尼400m g B id或舒尼替尼37.5m gQd口服，計劃以1：1的比例共人組1200例，主要觀察終點是OS，次要觀察終點包括比較PFS、TTP和安全性[28]。

2.3.3 拉帕替尼(Lapatinib)是一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑,能夠同時有效地抑制E rb B21和E rb B22酪氨酸激酶活性。其作用的機理為抑制細胞內(nèi)的EG2FR(Erb B21)和HER2(Erb B22)的A TP位點,阻止腫瘤細胞磷酸化和激活,通過EGFR(E rb B21)和H ER2(Erb B21)的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號,起到抑制腫瘤細胞生長的作用。Ram anathan等[29]報告了一項Lapatinib治療肝膽惡性腫瘤的Ⅱ臨床研究∶研究分為膽囊、膽管癌(BTC)和肝細胞肝癌(HCC)兩組,結(jié)果令人期待。

2.3.4 Brivanib(BMS-582664)

B rivan ib阻斷兩條信號傳導(dǎo)途徑。2009年ASCO會議報告了該研究B r iv an ib單藥治療肝癌的Ⅱ期研究修改方案后的結(jié)果，可分析的41例患者中38例索拉非尼治療失敗，3例沙利度胺治療失敗。大多數(shù)A E均為1～2度，常見3～4度AE為高血壓、腹瀉和頭痛；32例可評估療效，DCR為53%。43%的患者AFP下降超過50%。提示Br ivan ib對索拉非尼和沙利度胺治療失敗的患者有效且耐受性良好。B r iv an ib與索拉非尼比較一線治療晚期HCC和Brivanib對照安慰劑治療索拉非尼治療失敗或不能耐受的肝癌的兩項Ⅲ期國際研究也已經(jīng)開展。B r ivan ib有望成為肝癌分子靶向治療的另一個選擇。

3 TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療HCC的優(yōu)勢

介入治療聯(lián)合分子靶向治療、基因治療，甚至干細胞治療已逐步應(yīng)用于臨床，治療效果也較單一方法治療佳。TACE的優(yōu)勢在肝癌供血血管內(nèi)注入化療藥物使癌細胞暴露于高濃度的藥物而又減少藥物的全身毒副作用,栓塞劑導(dǎo)致腫瘤微血管栓塞,可減少血流沖刷帶走化療藥物,減緩化療藥物從腫瘤中溢出從而延長其作用時間。腫瘤供血動脈的栓塞形成導(dǎo)致腫瘤缺血,腫瘤內(nèi)高濃度的化療及一定程度的缺血起協(xié)同作用而導(dǎo)致腫瘤壞死，但TACE導(dǎo)致VEGF表達上調(diào)，使腫瘤血管新生和腫瘤細胞擴散成為可能，最終導(dǎo)致腫瘤的局部復(fù)發(fā)和肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移。大量研究顯示，VEGF與富血供H CC的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及其在TACE術(shù)后治療效果、復(fù)發(fā)、側(cè)支建立等具有高度相關(guān)性，扮演重要的角色，因此聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物可彌補TA CE的不足，使腫瘤滅活徹底、降低復(fù)發(fā)率及腫瘤轉(zhuǎn)移。聯(lián)合分子靶向藥物的介入治療方法大致有：①TACE聯(lián)合口服分子靶向藥物，TACE術(shù)前或術(shù)后口服藥物，一項Ⅱ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗索拉非尼或安慰劑聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療中期肝細胞癌（SPACE）在進行中。②TACE聯(lián)合局部肝動脈內(nèi)灌注分子靶向藥物，此方法雖可提高局部藥物濃度，但不能持續(xù)釋放，療效不確切。③TACE聯(lián)合經(jīng)皮經(jīng)肝途徑門靜脈導(dǎo)入分子靶向藥物或分子靶向藥物基因載體，使其持續(xù)表達[30]④應(yīng)用局部抗癌藥物導(dǎo)入方法。以碘油乳劑或脂質(zhì)體等作為載體，將分子靶向藥物送入靶血管。由于肝癌細胞對碘油具有一定的親嗜性，且腫瘤組織缺乏Kup ffer細胞，因此以碘油為載體不僅有局部持續(xù)高濃度釋放靶向藥物的優(yōu)點；還可以阻斷血流發(fā)揮局部栓塞作用[31]。

4 TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療HCC現(xiàn)狀

4.1 基礎(chǔ)研究

當(dāng)前TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療HCC，靶向藥物主要是腫瘤血管生成抑制劑。錢駿等[32]初步應(yīng)用介入技術(shù)局部定向?qū)胫亟M人血管內(nèi)皮抑制素注射液(商品名：恩度)、煙曲霉素衍生物(TNP-470)、反應(yīng)停(沙利度胺)等腫瘤血管生成抑制劑及血管抑素(an giosta tin)基因片段進行基礎(chǔ)研究。初步研究結(jié)果顯示，與單純TACE組相比，TACE聯(lián)合局部靶向藥物組介入治療后外周血VEGF、局部瘤體積、瘤組織周圍VEGF和M VD表達較對照組明顯減低，聯(lián)合治療技術(shù)較單一技術(shù)可明顯抑制腫瘤生長。M aataoui等[33]發(fā)現(xiàn)在肝癌的動物模型中，TACE聯(lián)合免疫治療(OK-32)和抗血管生成治療(TN P-470)與單純TACE治療相比均可以明顯延緩腫瘤的生長 而聯(lián)合抗血管生成治療效果更為顯著。近年有研究顯示，TACE術(shù)中常用的化療藥物（如多柔比星、順鉑、吉西他濱等）與分子靶向藥物（血管內(nèi)皮抑制素、貝伐珠單抗、索拉非尼等）具有一定的協(xié)同增效作用[34-37]。

4.2 臨床研究

郭鵬等[38]將32例不能切除的肝癌患者隨機分為T A CE組(單純介入組，17例)及與沙利度胺聯(lián)合介入組(聯(lián)合組，15例)，常規(guī)肝動脈插管超化碘油栓塞化療，化療藥物為順鉑、5-Fu、阿霉素；口服沙利度胺的起始劑量為100m g/d，逐漸加量至300m g/d，持續(xù)服用84d，結(jié)果單純介入組近期有效率為52.9%，聯(lián)合組為73.3%，雖兩組有效率比較無顯著性差異(P＞0.05)，但聯(lián)合治療組降低A FP更顯著，治療前后對比有顯著性差異(P＜0.05)。多普勒血流數(shù)據(jù)提示聯(lián)合組腫瘤內(nèi)徑縮小、最大流速下降，壓力指數(shù)增高，腫瘤內(nèi)血流明顯減少。證明沙利度胺聯(lián)合介入治療中晚期肝細胞癌有協(xié)同抑制腫瘤新生血管生成的作用，不良反應(yīng)可以耐受。戚曉軍等[39]將68例原發(fā)性肝癌患者隨機分為單純TACE治療組及反應(yīng)停與TACE聯(lián)合治療組，TACE采用Seld inger改良法行肝動脈化療栓塞術(shù)，化療藥物選擇5-Fu1.0g、H CPT20m g和DDP100m g治療，反應(yīng)?？诜椒門ACE治療前1周開始200m g/d至術(shù)后2周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純TACE治療組治療后血清VEGF含量較治療前顯著升高（P=0.05），而反應(yīng)停聯(lián)合組治療后血清VEGF含量無論是同治療前還是同單純TACE治療組的比較，均較好地抑制了VEGF的表達（P＜0.01）。韓國宏等[41]報道了17例TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細胞肝癌(H CC)的初步療效和毒性反應(yīng)。17例患者,行TACE治療,術(shù)后口服索拉非尼, 400m g/次,每日2次,每4～6周根據(jù)REC IST標(biāo)準(zhǔn)進行腫瘤應(yīng)答的評價，結(jié)果近期療效無部分緩解病例,進行獨立評價的12例患者中,共10例獲得疾病穩(wěn)定，觀察時間內(nèi)的患者總體存活率為76.15%，評價存活時間為26.9周，且安全性較好。本單位亦做過類似研究，在收治的經(jīng)病理證實或臨床確診的符合入排標(biāo)準(zhǔn)的中晚期肝細胞癌（H CC）患者36例中，行肝動脈栓塞化療（TA CE）治療后3至7天內(nèi)連續(xù)口服索拉非尼（400m g Q12h）。每4～8周為一個療程，根據(jù)m REC IST標(biāo)準(zhǔn)進行療效評價，主要觀察患者的腫瘤進展時間（TTP）及生存期（OS），結(jié)果：36例患者，死亡14例，存活22例，中位腫瘤進展時間（m T TP）為8.62個月（95%C I：6.51～10.24個月），中位生存期（m OS）為12.41個月（95%C I：9.57～14.80個月）。一項Ⅱ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗索拉非尼或安慰劑聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療中期肝細胞癌（SPACE）正在開展。以上的研究結(jié)果表明，TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療H CC可以提高患者的生存率，改善治療效果。然而，TACE與分子靶向藥物聯(lián)合治療HCC的臨床研究尚處于起步階段，沒有更多的循證學(xué)支持TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療H CC有1+1＞2的療效，但無可否認(rèn)這種治療方法的廣闊前景。

5 問題和展望

HCC患者確診時往往已到晚期，絕大多數(shù)喪失手術(shù)機會，且肝癌患者大多合并有肝硬化，其肝功能和體力狀況較差，傳統(tǒng)的化療和放療收益很少。隨著對肝癌發(fā)病機制的深入研究和新的分子靶向藥物的研發(fā)，給晚期肝癌患者提供了新的靶向治療的機會。分子靶向治療在理論上較傳統(tǒng)的化學(xué)治療有明顯的優(yōu)勢。主要體現(xiàn)在分子靶向藥物是針對可能具有抗癌作用的分子機理而研發(fā)。因此抗癌效率較傳統(tǒng)藥物高，對腫瘤有特異性，且毒性相對較??；不過原發(fā)性肝癌的分子靶向治療在實際應(yīng)用中還存在許多問題：首先肝細胞癌細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路極其復(fù)雜，而針對單一轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)展的分子靶向藥物可能只對少部分患者有效。而且篩選有效患者的生物學(xué)標(biāo)志和適應(yīng)證尚不明確，目前研究并提出的特異性原發(fā)性肝癌治療靶點還十分有限。

TACE聯(lián)合多靶點分子靶向藥物治療H CC在理論上兩者具有協(xié)同作用，目前的研究表明兩者聯(lián)合應(yīng)用在緩解腫瘤進展、延長病人生存時間收到一定效果。但同樣面臨很多問題：①口服生物靶向制劑索拉非尼的治療周期較長、客觀有效率仍較低、治療費用較高；②TACE術(shù)中使用的化療藥物與分子靶向藥物是否有協(xié)同增效作用；③TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療H CC客觀緩解率仍較低，部分患者受益不確切；④分子靶向藥物怎樣才能持續(xù)釋放；⑤治療過程中隨著腫瘤生長，可能帶來新的基因突變，影響療效。

分子靶向藥物的出現(xiàn)毫無疑問改變了腫瘤治療的模式，目前，我們尚需進一步深入了解分子靶向藥物及其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，加速推進靶向治療領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化性研究：①確定合適的評價體系和評估手段。分子靶向藥物是細胞穩(wěn)定劑，許多患者并不能達到完全或部分緩解，但病情穩(wěn)定和生活質(zhì)量改善。因此，需要探索的新的療效評價體系，還需要借助一些新的評估手段，如PET-C T、MRI和監(jiān)測特異的分子標(biāo)志物等。②尋求分子靶向藥物的最佳用法。包括給藥途徑、最佳時機和給藥方式等：與化療藥物合用時是同步使用還是序貫使用。③尋找預(yù)測療效和毒性的分子標(biāo)志物，達到個體化靶向治療。④聯(lián)合不同作用途徑和機制的藥物多靶點聯(lián)合阻斷信號傳導(dǎo)。⑤針對可能與分子靶向治療耐藥性有關(guān)的信息傳導(dǎo)通路設(shè)計靶點藥物。

面對方興未艾的分子靶向治療，我們也必須客觀地認(rèn)識到，大部分分子靶向藥物仍處在臨床試驗階段，分子靶向治療任重而道遠。

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