良性前列腺增生癥的藥物治療進(jìn)展

王夢(mèng)芝

前列腺是位于男性膀胱頸下方，包繞尿道的一個(gè)腺體，它分泌前列腺液，是精液的重要組成部分。良性前列腺增生(BPH)是老年人的常見病，隨著不可避免的人口老齡化，人類的壽命在逐年增大，良性前列腺增生的發(fā)病率較前相比有大幅度的提高，成為我國(guó)老年男性最常見的老年病之一。目前來(lái)看，手術(shù)是最有效的處理手段，但由于該病患者年齡一般過大，生理機(jī)能較弱，雖然手術(shù)效果好，病死率不高，但仍給病人帶來(lái)不同程度的損害。所以，尋找一種有效而又安全的非手術(shù)治療方法，既能防止疾病的發(fā)展，又能減輕患者的癥狀，且對(duì)唯有手術(shù)而別無(wú)選擇的老年患者也將是一個(gè)非常值得慶幸的消息。近幾年BPH的藥物治療在臨床上取得較快的進(jìn)展，現(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1 5α-還原酶抑制劑

BPH的發(fā)生必需具備兩個(gè)條件：①老年；②正常功能的睪丸。前列腺為雄激素依賴器官，它的成長(zhǎng)、發(fā)育、解剖結(jié)構(gòu)與功能的維持都需睪丸供予適當(dāng)水平的雄激素。血液中的雄激素以睪酮為主，睪酮經(jīng)5α-還原酶作用轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT)[1]，在前列腺組織中以DHT為主。隨著年齡的增加，血液中的皋酮水平下降，而前列腺的DHT維持在正常水平。人體中的5α-還原酶分為1型、2型兩種，1型5α-還原酶分布于皮膚、肝臟，2型5α-還原酶主要分布在附睪、前列腺、精囊和肝臟，應(yīng)用5α-還原酶抑制劑治療BPH是通過一類假兩性畸形遺傳性疾病的研究而得到啟發(fā)的[2]。

1.1 非那雄胺(finasteride) 是一種具有特異性，強(qiáng)有力的Ⅱ型5α-還原酶抑制劑，它可阻止睪酮向二氫睪酮轉(zhuǎn)化，使睪酮水平保持正常。減少血液和前列腺中的DHT，且其對(duì)雄激素受體沒有親和力。不引起其他功能障礙。王健[3]等應(yīng)用非那雄胺治療BPH48例隨訪3年，結(jié)果服藥3月后癥狀積分明顯減低，最大尿流率明顯增加，前列腺體積明顯減小，服用3年可維持療效并無(wú)明顯不良反應(yīng)。但使用非那雄胺期間，前列腺仍然受到血清和前列腺內(nèi)由I型5α-還原酶轉(zhuǎn)化而來(lái)的二氫睪酮的刺激。

1.2 度他雄胺(dutasteride) 度他雄胺具有抑制I型酶和Ⅱ型酶的雙重作用.對(duì)I型酶的抑制作用是非那雄胺的60倍，對(duì)Ⅱ型酶的抑制作用也很強(qiáng)。Roehrbom[4]等進(jìn)行了一個(gè)為期2年的關(guān)于度他雄胺的臨床試驗(yàn),并設(shè)法證明度他雄胺在短期可以快速有效的治療BHP。同時(shí)還對(duì)長(zhǎng)期服用度他雄胺的安全性及有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。他們認(rèn)為用度他雄胺治療48個(gè)月的病人是可以耐受的、有效的，能使DHT減少93%而沒有使副作用增加。

1.3 依立雄胺(epristeride) 音譯為愛普列特，是一種新型非競(jìng)爭(zhēng)性5α-還原酶抑制劑。它可與5α-還原酶、還原型輔酶Ⅱ(NADP+)形成三元復(fù)合物，從而非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制5α-還原酶活性，抑制睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)化。愛普列特可選擇性和專一性地抑制Ⅱ型酶，對(duì)I型酶作用微弱[5]，因而僅作用于前列腺，使其雙氫睪酮含量下降，而對(duì)循環(huán)血液中睪酮和雙氫睪酮影響不大。長(zhǎng)期服用可使前列腺體積縮小，從而減輕膀胱流出道梗阻以提高尿流率，減少殘余尿量，改善癥狀[6]。

2 α-腎上腺素能受體阻滯劑

α-受體阻滯劑的原理是基于在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)膀胱頸與前列腺基質(zhì)中有大量的α-腎上腺素能受體，當(dāng)其受到阻斷時(shí)，該部位松弛，壓力下降，從而使排尿更加通暢。其主要作用機(jī)制是通過阻滯在膀胱頸、前列腺包膜、尿道及腺體平滑肌中α受體，降低前列腺和尿道平滑肌的張力及前列腺尿道的壓力，從而解除因BPH引起的膀胱出口梗阻(BOO)的動(dòng)力學(xué)因素，改善梗阻癥狀。進(jìn)一步的研究還證實(shí)α-受體又分為α1、α2，其中α1中又分為α1A、α1B、α1D，該部位又以αlA為主。近來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)αlA受體阻斷劑的擴(kuò)張血管作用可使陰莖動(dòng)脈和海綿體血流增加，有利于陰莖勃起和性功能的改善。

2.1 非選擇性α1受體阻滯劑 酚芐明(phenoxybezamine)為一種αl和α2受體阻滯劑，阻滯αl受體可以使膀胱頸前列腺和前列腺部尿道平滑肌松弛，而對(duì)膀胱逼尿肌的收縮無(wú)太大影響，能夠緩解梗阻，順暢排尿.。因此可以使患者的尿頻、尿急、排尿困難癥狀改善，殘余尿量減少。但由于其能引起血壓降低、鼻塞等不良反應(yīng)，目前已經(jīng)很少使用。

2.2 選擇性αl受體阻滯劑

2.2.1 哌唑嗪(prazonsin)作為一種選擇性αl受體阻滯劑，不僅能有較好的療效，而且副作用少，大多數(shù)患者可耐受，偶爾可能會(huì)有體位性低血壓?，F(xiàn)在有文獻(xiàn)[7]報(bào)告如果與前列康配伍，能獲更好的臨床效果。在臨床上使用廣泛，每天劑量2～3mg。

2.2.2 阿呋唑嗪(alfuzosin)是一種高選擇性αl受體阻滯劑，在治療劑量時(shí)能選擇性阻斷角后位及血管壁上的αl受體，作為一種緩解尿路刺激癥狀方面用藥已得到廣泛應(yīng)用。有學(xué)者研究表明，阿呋唑嗪能明顯改善BPH患者的梗阻及刺激癥狀，IPSs評(píng)分(國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分)有有益變化，最大尿流率明顯提高，殘留尿量減少(P＜0.01)，起效迅速，不良反應(yīng)發(fā)生率低且癥狀輕[8]。

2.2.3 特拉唑嗪(terazosin)市面上亦稱作高特靈，是一種長(zhǎng)效、選擇性αl受體阻滯劑。其療效與劑量有關(guān)，個(gè)體之間存在差異，應(yīng)用時(shí)藥物首劑應(yīng)從小劑量開始，逐漸調(diào)整增加，以求達(dá)到最大效應(yīng)[9]。

2.2.4 萘哌地爾(naftopidil)是一種α1A和α1D受體阻滯劑。Niebch等通過研究萘哌地爾的代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，在人體內(nèi)其主要代謝產(chǎn)物為苯羥基萘哌地爾、萘羥基萘哌地爾、去甲基萘哌地爾。此3者對(duì)α受體具有與原形藥相似的親和力[10]。呂堅(jiān)偉[11]等通過8周用藥前后的觀察認(rèn)為萘哌地爾片50mg，每晚臨睡前口服。IPSS評(píng)分、最大尿流率、生活質(zhì)量、殘余尿量治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)且不良反應(yīng)少。

2.2.5 坦索羅辛(tamsulosin)此藥亦是長(zhǎng)效α1受體阻滯劑，對(duì)α1受體有高度選擇性，其通過減少前列腺平滑肌張力，減輕膀胱流出道梗阻的動(dòng)力因素，使尿流率增加，減少殘余尿量，改善IPSs評(píng)分和生活質(zhì)量。坦索羅辛與特拉唑嗪的療效相似，而坦索羅辛的副作用相比較而言小，且復(fù)發(fā)率低[12]。

3 前列腺藥物聯(lián)合應(yīng)用

目前治療BPH的兩大藥物5α-還原酶抑制劑和α-受體阻滯劑，是分別針對(duì)構(gòu)成前列腺增生癥狀的前列腺體積和平滑肌張力這兩個(gè)因素進(jìn)行治療的，因此在理論上，同時(shí)針對(duì)多種BPH發(fā)病機(jī)制的治療會(huì)更有效。所以聯(lián)合應(yīng)用兩類藥治療BPH能否更好地改善臨床療效受到了廣泛的關(guān)注，并且一直存在爭(zhēng)論。以往的聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究，包括退伍軍人聯(lián)合會(huì)良性前列腺增生研究(VA)和歐洲多沙唑嗪及聯(lián)合治療前瞻性研究(PREDICT)等多認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用并不比單用α-受體阻滯劑的臨床療效更好[13]。但越來(lái)越多的研究表明，聯(lián)合用藥的研究前景還是很可觀的。

3.1 多沙唑嗪和非那雄胺聯(lián)用 近期由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所發(fā)起的前列腺癥狀藥物治療(MToPS)研究，因其設(shè)計(jì)較完美、觀察時(shí)間長(zhǎng)受到關(guān)注。這是一項(xiàng)有前瞻性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的多中心大規(guī)模長(zhǎng)期研究，有3047例BPH患者參加，分為安慰劑、多沙唑嗪、非那雄胺、多沙唑嗪和非那雄胺聯(lián)合治療4個(gè)組，平均隨訪4.5年。該項(xiàng)研究對(duì)患者的年齡、種族、癥狀指數(shù)(AUA—SI)、前列腺體積(PV)、移行帶體積、最大尿流率(Qmax)、剩余尿量(Ru)、PSA、并發(fā)癥、手術(shù)干預(yù)機(jī)會(huì)、性功能、生活質(zhì)量等方面進(jìn)行全方位評(píng)價(jià)。首先，在聯(lián)合治療方面，通過將近5年的觀察統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在降低臨床進(jìn)展率方面，聯(lián)合治療較單一藥物治療更有效，且多沙唑嗪和非那雄胺療效相近。對(duì)于需手術(shù)干預(yù)的機(jī)會(huì)，多沙唑嗪組與安慰組差異無(wú)顯著性，而非那雄胺和聯(lián)合治療兩組則分別下降64%和67%。所以，可以斷定減少手術(shù)干預(yù)機(jī)會(huì)主要是由于非那雄胺的作用，多沙唑嗪無(wú)明顯作用。而在副作用方面，聯(lián)合治療組的副作用包括兩個(gè)單一藥物治療組的副作用，主要為5α-還原酶抑制劑的與性相關(guān)的副作用和α—受體阻滯劑的心血管的副作用，且發(fā)生率也相似。通過上述研究可以發(fā)現(xiàn)，該聯(lián)合治療能比單一治療更有效地改善癥狀，減少了急性尿潴留和手術(shù)干預(yù)的機(jī)會(huì)，且抑制BPH的進(jìn)展；但考慮到聯(lián)合治療的副作用相對(duì)較多和較高的費(fèi)用，該項(xiàng)治療更適合那些對(duì)于BPH的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大的患者[14]。

3.2 愛普列特和特拉唑嗪聯(lián)用 湖北省新華醫(yī)院泌尿外科胡勇波[15]等對(duì)聯(lián)合使用愛普列特和特拉唑嗪治療良性前列腺增生癥進(jìn)行了研究和統(tǒng)計(jì)。特拉唑嗪為長(zhǎng)效選擇性腎上腺素能α1受體阻滯劑，具有松弛膀胱頸、前列腺和減小尿道平滑肌張力的作用，減輕膀胱流出道梗阻，增加尿流率，減少RU，改善IPSS和患者的生活質(zhì)量，但對(duì)PV無(wú)明顯影響。愛普列特是一種新型非競(jìng)爭(zhēng)性5α-還原酶抑制劑，可選擇性和專一性地抑制Ⅱ型酶，對(duì)I型酶作用微弱，因而僅作用于前列腺，使其雙氫睪酮含量下降，長(zhǎng)期服用可使PV縮小，從而減輕膀胱流出道梗阻以提高Qmax，減少RU，改善癥狀，解決了BPH的靜力性因素。但對(duì)主要由動(dòng)力性因素引起的下尿路癥狀，愛普列特可能仍有一定的局限性。而聯(lián)合應(yīng)用α受體阻滯劑，針對(duì)動(dòng)力性因素，起到協(xié)同作用。愛普列特的特點(diǎn)是起效慢，但作用持久，可長(zhǎng)期應(yīng)用。經(jīng)本研究臨床觀察，用藥6個(gè)月時(shí)半數(shù)以上患者顯效，其遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步觀察。認(rèn)為愛普列特可以顯著地縮小PV，聯(lián)合應(yīng)用特拉唑嗪，可改善BPH患者癥狀，是一種安全、有效的藥物治療方案[16]。

4 結(jié)語(yǔ)

BPH的發(fā)生顯然與雄激素密切相關(guān)，但為什么在老年人雄激素下降的情況下，前列腺反有增生，至今仍缺乏完滿的解釋，睪丸中的非雄激素因子起到什么作用，還待繼續(xù)研究。而通過藥物治療BPH已經(jīng)成為對(duì)抗該疾病的一種有效手段，而同時(shí)對(duì)于藥物的劑型改進(jìn)和如何減少副作用等也正在研究，值得進(jìn)一步關(guān)注?？傊?，藥物治療BPH已取得了一定的效果，但由于BPH的發(fā)病原因，至今未能完全闡明，故仍待繼續(xù)研究提高。

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