荊州市耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目方案不良反應(yīng)中期觀察

劉亞莉，劉金平，陳顯竹，龔 偉

(荊州市傳染病醫(yī)院內(nèi)科，湖北 荊州 434100)

荊州市耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目方案不良反應(yīng)中期觀察

劉亞莉，劉金平，陳顯竹，龔 偉

(荊州市傳染病醫(yī)院內(nèi)科，湖北 荊州 434100)

目的：通過(guò)對(duì)納入全球基金耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目臨床用藥不良反應(yīng)觀察及處理分析，以期對(duì)進(jìn)一步開(kāi)展項(xiàng)目方案提供借鑒參考。方法：收集荊州市2008年11月28日起始納入全球基金項(xiàng)目的耐多藥肺結(jié)核病例38例臨床資料行統(tǒng)計(jì)分析，觀察項(xiàng)目方案不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：38例病例中自動(dòng)放棄3例， 因藥物反應(yīng)不能耐受停藥5例。不良反應(yīng)：尿酸(UA)升高 31例(31/38),促甲狀腺激素(TSH)升高17例(17/38)，惡心、嘔吐、厭食11例(11/38)，腹瀉10例(10/38)，關(guān)節(jié)疼痛 8例(8/38)，頭昏頭痛 8例(8/38)，低血鉀7例(7/38)，肌酐升高 7例(7/38)，蛋白尿5例(5/38)，睡眠障礙4例(4/38)，肝功能異常3例(3/38),白細(xì)胞減少2例(2/38)，耳鳴聽(tīng)力減退2例(2/38)，皮疹1例 1/38。結(jié)論：不良反應(yīng)多為輕度，不需特殊處理，一般患者都能順利堅(jiān)持耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目方案。

肺結(jié)核；耐多藥；全球基金項(xiàng)目；藥物；不良反應(yīng)

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命安全的疾病。2006年我國(guó)成功申請(qǐng)了第五輪全球基金[1]耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目，荊州市傳染病院是第二期執(zhí)行單位之一，2008年4月耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目在我市啟動(dòng)，選擇轄區(qū)范圍內(nèi)涂陽(yáng)、耐多藥肺結(jié)核可疑者痰標(biāo)本送湖北省結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室，其證實(shí)為結(jié)核桿菌，且藥敏示至少耐異煙肼(H)及利福平(R)的病例，納入全球基金耐多藥項(xiàng)目組?，F(xiàn)將納入項(xiàng)目達(dá)1年者共38例的臨床資料進(jìn)行回顧，統(tǒng)計(jì)抗癆藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析處理方法的效果，以期對(duì)項(xiàng)目的進(jìn)一步開(kāi)展提供借鑒參考。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象38例中男22例，女16例。最大年齡68歲、最小年齡19歲，平均年齡44歲。職業(yè)：農(nóng)民25例、農(nóng)民工3例，工人2例，干部2例,商人2例，無(wú)業(yè)2例，職員 2例。納入全球基金項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)：符合耐多藥者；無(wú)肝腎、血液系統(tǒng)功能異常；無(wú)精神病史或家族史；已簽署知情同意書(shū)；經(jīng)地市級(jí)耐多藥項(xiàng)目專(zhuān)家小組討論同意納入項(xiàng)目治療。納入病例耐藥情況：38例中耐異RES者11例，耐HRESO者9例, 耐HRS者10例, 耐HR者3例，耐HRE者 3例，耐HREO者1例,耐HRO者1例。

1.2方法

1.2.1 方案實(shí)施 選用方案如下：標(biāo)準(zhǔn)化方案6ZKmLfx(Ofx)PtoPAS/18ZLfx(Ofx)PtoPAS和補(bǔ)充方案6ZCmLfx(Ofx,Gfx)PtoPAS(Eb)/18ZCmLfx(Ofx.Gfx)PtoPAS(Eb)?。藥敏耐Ofx者選用Gfx替代 Lfx, 不耐Eb者,用Eb替代PAS 送湖北省結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室痰檢后，用過(guò)Km 及Amk時(shí)間大于3月，入院痰厚涂片找抗酸桿菌(+)者以Cm替代Km 。項(xiàng)目早期僅提供Ofx，無(wú)Lfx及PAS口服制劑提供，用 Ofx、PAS針劑(3月后換為PAS口服制劑，Ofx者繼續(xù)使用)。Gfx 為國(guó)產(chǎn)(江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，0.2/片；PAS針劑(遼寧傳奇藥業(yè)有限公司)，2.0/支。全部病例均按體質(zhì)量計(jì)算用藥量。其余藥物均為全球基金項(xiàng)目提供。

1.2.2 藥物不良反應(yīng)觀察及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè) 藥物不良反應(yīng)包括 惡心、嘔吐、腹瀉，頭昏、頭痛，低鉀血癥，胃炎，抑郁，過(guò)敏反應(yīng)等。注射期每月行血、尿常規(guī),肝、腎功能檢查。對(duì)用加替沙星者每月查血糖，用卷曲霉素、卡那霉素者注意觀察電解質(zhì)變化，有癥狀者即時(shí)查，無(wú)癥狀者每月查1次。用丙硫異煙胺及對(duì)氨基水揚(yáng)酸者，治療前查促甲狀腺激素(TSH)，以后據(jù)臨床表現(xiàn)適時(shí)監(jiān)測(cè)。治療期間注意觀察，如視力、視野與色視有異常需進(jìn)一步檢查。

2 結(jié) 果

本組 38例服用項(xiàng)目藥品患者，因胃腸道癥狀及關(guān)節(jié)疼痛退出 5例(5/38)，因感覺(jué)良好自行中斷治療 2例，因交通不便中斷治療1例，堅(jiān)持治療30例。無(wú)精神癥狀發(fā)生，無(wú)視力、視野和色視異常發(fā)生。其他不良反應(yīng)及處理效果如下。

2.1惡心嘔吐、厭食及處理效果胃腸道反應(yīng)11例(11/38)，與口服 PZA、Pto、PAS有關(guān)，在用藥當(dāng)天及1周內(nèi)出現(xiàn)。處理：7例輕者服藥初稍感惡心，進(jìn)食減退，通過(guò)改變服藥時(shí)間，進(jìn)餐時(shí)與食物同服，或進(jìn)餐后即時(shí)服用；從低劑量開(kāi)始服用，癥狀好轉(zhuǎn)再逐漸加至正常劑量，癥狀改善，能堅(jiān)持項(xiàng)目方案治療。重者4例在服藥過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)惡心嘔吐、厭食，除以上措施外，另加用胃復(fù)安5～10mg/次，3次/d，維生素B6口服或靜脈給藥，有劍突下壓痛者予果膠鉍、法莫替丁或奧美拉唑保護(hù)胃粘服藥治療，或停用其中影響最大藥物。輔助用藥后，好轉(zhuǎn)2例，漸能適應(yīng)，并加量到治療量后可以耐受；2例停藥后好轉(zhuǎn)，再服藥又出現(xiàn)，行輔助用藥后仍不能緩解。1例64歲女性患者在用藥1月后退出，另外1例62歲男性患者，在斷續(xù)用藥2月后不能堅(jiān)持退出。發(fā)生上訴反應(yīng)者查肝功能10例正常，僅1例用藥2月時(shí)查肝功能 ALT：82U/L ，AST79U/L，經(jīng)停藥、護(hù)肝治療后癥狀緩解，復(fù)查肝功能正常，再次用藥無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)。

2.2腹瀉及處理效果出現(xiàn)腹瀉10例 (10/38)，均與服用PAS顆粒有關(guān)，均用橙汁及酸性飲料送服。腹瀉2～6次/d，稀便或稀水便，無(wú)腹痛現(xiàn)像。查大便常規(guī)正常，6例稀便，2～4次/d，無(wú)乏力、納差，未行特殊處理，1周后漸適應(yīng)，4例稀水便，4～6次/d，伴乏力納差，低鉀。處理：停藥2～3d，靜脈加口服補(bǔ)達(dá)秀補(bǔ)鉀，支持治療，腹瀉停止。再由2g/d開(kāi)始服用，1至2周加到正常量，3例癥狀緩解，1例64歲男性患者伴有惡心嘔吐、 厭食，退出治療。

2.3頭昏頭痛及處理效果頭昏頭痛8例(8/38)，多為服藥后1h后出現(xiàn)，3h后自行緩解。未予特殊處理，多在7～10d頭昏頭痛癥狀好轉(zhuǎn)，能堅(jiān)持治療。與用丙硫異煙胺及吡嗪酰胺有關(guān)。

2.4睡眠障礙及處理效果睡眠障礙4例 (4/38)，與Ofx 及Lfx 有關(guān)，表現(xiàn)有入睡困難及睡眠時(shí)間縮短。未經(jīng)特殊處理逐漸好轉(zhuǎn)。

2.5耳鳴聽(tīng)力減退及處理效果耳鳴聽(tīng)力減退2例，1例為使用Km 4月后出現(xiàn)耳鳴，停藥好轉(zhuǎn)。1例為使用Cm 2月后出現(xiàn)耳鳴并聽(tīng)力障礙，停藥并加用長(zhǎng)春西汀注射液 20mg/次，2次/d靜脈點(diǎn)滴，連用1周后好轉(zhuǎn)。

2.6皮疹及處理效果出現(xiàn)皮疹1例 (1/38)，為PAS 針劑所致，為四肢及軀干皮膚斑丘疹，停藥并加用西替利嗪口服1周后好轉(zhuǎn)，改為EB替代 。

2.7關(guān)節(jié)疼痛及處理效果關(guān)節(jié)疼痛8 例 (8/38)，與用PZA、Lfx、Ofx、Gfx有關(guān)，伴有尿酸不同程度升高，最高達(dá)1111.8μmol/L。關(guān)節(jié)痛時(shí)間出現(xiàn)在服藥后1～4月，表現(xiàn)為四肢大小關(guān)節(jié)痛，嚴(yán)重者影響患者步態(tài)、 蹲下站起、穿衣梳頭。6例經(jīng)別嘌呤醇 0.1g/次，3次/d治療，并囑患者多飲水，注意不進(jìn)食高嘌呤食物，尿酸下降后關(guān)節(jié)痛好轉(zhuǎn)。痛劇者加用消炎痛輔助治療。1例56歲女性和1例42歲男性，除關(guān)節(jié)疼外尚有四肢肌肉酸疼，不能耐受，在用藥4月時(shí)退出治療，堅(jiān)持治療者疼痛逐漸緩解。

2.8實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)的監(jiān)測(cè)結(jié)果及處理①38例中 TSH升高者17例，僅1例有臨床癥狀。其升高值在5.82～100.00μIU/ml之間，其中TSH 在 5.82～9.73μIU/ml之間7 例未予特殊處理，后復(fù)查轉(zhuǎn)為正常；10例在10.00μIU/ml以上 并連續(xù)每月復(fù)查往上攀升，最高達(dá)100.00μIU/ml，加用左旋甲狀腺素片口服，1月后復(fù)查都有不同程度下降。②血常規(guī)檢查：2例白細(xì)胞輕度下降，白細(xì)胞在(3.1～3.24)×109個(gè)/L，予復(fù)方阿膠漿口服，繼續(xù)復(fù)查恢復(fù)正常，無(wú)血小板減少發(fā)生。③肝功能異常3例，其中2例ALT在40～80U/L之間，繼續(xù)治療同時(shí)加強(qiáng)護(hù)肝；1例ALT在80～120U/L并有消化道癥狀，停藥護(hù)肝治療，2周后復(fù)查肝功能均好轉(zhuǎn)或正常，繼續(xù)原藥物治療。④血糖監(jiān)測(cè)：服用Gfx患者10例，血糖監(jiān)測(cè)中無(wú)低血糖或高血糖發(fā)生。⑤腎功能檢查：尿酸(UA)升高者31例(31/38)，其中尿酸400～600μmol/L者10例，601～800μmol/L 者13例，大于801μmol/L者8例，多為無(wú)癥狀高尿酸血癥，8例伴關(guān)節(jié)疼痛。有癥狀及UA高于800μmol/L者加用別嘌呤醇口服，并注意飲食，多飲水， 尿酸均有不同程度下降。隨著尿酸下降關(guān)節(jié)疼痛也好轉(zhuǎn)。⑥肌酐(Cr)監(jiān)測(cè)：用Km、Cm者腎功能檢查Cr升高者7例，92～133.1μmol，伴尿常規(guī)出現(xiàn)異常者5例，蛋白在～之間，紅細(xì)胞～，1例既往有腎結(jié)石者停用Km，其余腎臟超聲檢查無(wú)異常，無(wú)尿素氮升高，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)Cr無(wú)繼續(xù)升高，征得患者同意后繼續(xù)使用，Cm由每日注射改為6次/周。⑦血電解質(zhì)：發(fā)生低鉀者7例(7/38)，輕度下降4例，中度下降3例，均口服或加靜脈補(bǔ)鉀及進(jìn)食高鉀食物后恢復(fù)正常，可口服補(bǔ)達(dá)秀，或口服氯化鉀溶液。

3 討 論

耐多藥結(jié)核病人的項(xiàng)目藥物治療主要為二線藥物，其不良反應(yīng)的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)是患者順利進(jìn)行治療的保證。不良反應(yīng)處理及時(shí)將增加患者的依從性 。本組病人不良反應(yīng)發(fā)生比率由高到低依次為UA升高(31/38)，TSH升高(17/38)，惡心嘔吐及厭食(11/38)，腹瀉(10/38)，關(guān)節(jié)疼痛(8/38)，頭昏頭痛(8/38)，低血鉀(7/38)，肌酐升高(7/38)，尿常規(guī)異常(5/38)，睡眠障礙(4/38)， 肝功能異常(受損)(3/38)，白細(xì)胞減少(2/38)，耳鳴聽(tīng)力減退(2/38)，皮疹(1/38)。無(wú)神經(jīng)精神癥狀發(fā)生。

UA升高大部分無(wú)需特殊處理。胃腸道反應(yīng)和關(guān)節(jié)疼痛是比較明顯而容易引起患者焦慮，需加以重視。而低鉀和甲狀腺功能減退是比較隱蔽的不良反應(yīng)，醫(yī)生必須提高警惕，及時(shí)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)并采取措施。在接受含對(duì)氨水楊酸和丙硫異煙胺方案治療的患者中，10%將出現(xiàn)有臨床癥狀的甲狀腺功能低下[2]。對(duì)這種患者補(bǔ)充甲狀腺素即可，患者甲狀腺功能在治療完成后1～2個(gè)月可恢復(fù)正常，此后可停用甲狀腺素。低血鉀是一種與二線抗結(jié)核藥物相關(guān)的顯著不良反應(yīng)，卷曲霉素最易發(fā)生。納差、惡心和嘔吐可以引起或加重電解質(zhì)紊亂，有這種不良反應(yīng)的患者可能發(fā)生感覺(jué)異?；蚣∪獐d攣，通常見(jiàn)于血鉀低于30mg/L時(shí)，但也可能無(wú)癥狀，建議每月檢查血鉀一次[3]，不正常者給予持續(xù)補(bǔ)充鉀鎂，并增加電解質(zhì)監(jiān)測(cè)次數(shù) 。

本組項(xiàng)目用藥的不良反應(yīng)多為輕度[4]，不需特殊處理，部分經(jīng)過(guò)輔助用藥能改善癥狀堅(jiān)持用藥，隨著治療的進(jìn)展不良反應(yīng)漸減少減輕，少數(shù)病人不能耐受退出治療，少數(shù)病人依從性差，跟病例選擇有關(guān)[5]。大多數(shù)耐多藥項(xiàng)目藥品引起的不良反應(yīng)都是暫時(shí)的和輕微的，DOT是及時(shí)識(shí)別不良反應(yīng)的最好方法，并可以發(fā)現(xiàn)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)危險(xiǎn)的患者。只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)和積極處理不良反應(yīng)，給予患者充分的鼓勵(lì)，加上良好的管理，全球基金耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目是可以較順利開(kāi)展的。

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[5]高翠南. 肺結(jié)核病人規(guī)則服藥依從性的探討[J]. 中國(guó)防癆雜志，2002，24(5)：273-274.

[編輯] 一 凡

2010-11-03

第五輪中國(guó)全球基金結(jié)核病項(xiàng)目

劉亞莉(1961-)，女，湖北荊州人，副主任醫(yī)師，從事結(jié)核病的臨床診治工作。

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2010.04.003

R521；R978.3

A

1673-1409(2010)04-R007-03