泛耐藥銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌感染的高危因素及預(yù)防對策

龍小華，侯正利，王金龍

（長沙市第四醫(yī)院，湖南長沙410006）

近年來抗菌藥物的廣泛使用 （甚至是濫用）破壞了微生物生存環(huán)境，使微生物暴露于抗生素的選擇性壓力下，大大促進(jìn)和增強(qiáng)了細(xì)菌的耐藥性。長期大量應(yīng)用廣譜抗生素造成機(jī)體內(nèi)的正常菌群和大多數(shù)敏感菌被抑制或殺滅，但耐藥菌則獲得生存優(yōu)勢繼而大量繁殖并致病，而耐藥菌的產(chǎn)生又需要使用抗菌效應(yīng)更強(qiáng)的抗菌藥物，從而形成惡性循環(huán)。近年來泛耐藥菌株的檢出率逐年上升，已對臨床構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌是臨床感染最常見的革蘭氏陰性桿菌。目前銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌的耐藥性已經(jīng)十分嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)了不少泛耐藥菌株。學(xué)者對泛耐藥的定義趨向于認(rèn)為泛耐藥(pan-drug resistance,PDR)是指對治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌感染經(jīng)驗用藥全部耐藥，但多粘菌素類除外[1]。1983年12月英國伯明翰某醫(yī)院ICU病房分離到泛耐藥 （包括對碳青霉烯類耐藥）的不動桿菌，這是全球首次關(guān)于泛耐藥不動桿菌（PDR-Ab）的報道。2005年Hsueh等報道了臺灣出現(xiàn)了第一例泛耐藥銅綠假單胞菌(PDR-Pa)，之后大陸也出現(xiàn)PDR-Pa暴發(fā)流行的報道。在中國北京、上海、浙江等地均報道出現(xiàn)泛耐藥不動桿菌，并有蔓延的趨勢。

因此我們收集泛耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌菌株感染病例并查閱病史，結(jié)合臨床資料，進(jìn)行回顧性研究，統(tǒng)計分析泛耐藥產(chǎn)生的高危因素，為臨床治療泛耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌感染、合理應(yīng)用抗生素提供實驗依據(jù)和指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 菌株來源

收集我院2009年9月～2010年1月臨床分離的泛耐藥銅綠假單胞菌存活株21株，其中18株來自痰標(biāo)本、3株來自分泌物；泛耐藥鮑曼不動桿菌存活株20株，其中16株來自痰標(biāo)本、3株來自分泌物、1株來自血液。所有菌株均經(jīng)法國生物梅里埃公司ATB全自動細(xì)菌鑒定儀鑒定及藥敏條進(jìn)行藥敏試驗。同一患者的相同菌種標(biāo)本，不重復(fù)收集。

1.2 流行病學(xué)分析

對收集的泛耐藥銅綠假單胞菌感染21例及泛耐藥鮑曼不動桿菌感染20例的病案資料進(jìn)行回顧性調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括患者的年齡、科室、是否使用呼吸機(jī)、先期是否使用抗生素及其使用時間、碳青霉烯類及氟喹諾酮類藥物的使用情況和藥敏結(jié)果。所有調(diào)查內(nèi)容時間上都限制在泛耐藥菌株分離鑒定出來以前。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

連續(xù)性變量以mean±s表示，離散型變量以頻數(shù)或率表示。

2 結(jié)果

41例泛耐藥菌株感染病例資料顯示，患者75.6%(31例)診斷患有院內(nèi)肺部感染，其臨床特征詳見表1。

表1 PDR-Pa和PDR-Ab的基礎(chǔ)臨床特征

21例PDR-Pa感染的病案，先期均使用了抗生素，其平均時間為30.0±21.4天，其中有12例使用了碳青霉烯類藥物(主要為美洛培南，少數(shù)為亞胺培南和比阿培南)，平均時間為8.8±5.3天；有15例使用了氟喹諾酮類藥物(主要為帕珠沙星和左氧氟沙星，少數(shù)為依替米星、加替沙星和環(huán)丙沙星)，平均時間為12.7±9.7天。碳青霉烯類藥物和氟喹諾酮類藥物的實驗室藥敏結(jié)果為美洛培南有1株處于中介，亞胺培南、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星耐藥率100%。

20例PDR-Ab感染的病案，先期均使用了抗生素，其平均時間為28.0±18.9天，其中有9例使用了碳青霉烯類藥物(主要為美洛培南，少數(shù)為亞胺培南)，平均時間為8.4±5.6天；有11例使用了氟喹諾酮類藥物(主要為左氧氟沙星，少數(shù)為帕珠沙星和環(huán)丙沙星)，平均時間為10.2±9.5天。碳青霉烯類藥物和氟喹諾酮類藥物的實驗室藥敏結(jié)果為左氧氟沙星有2株處于中介，美洛培南、環(huán)丙沙星耐藥率100%。

3 討論

鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌同樣都是需氧的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，廣泛分布于自然界，屬于條件致病菌，并且是住院病人常見的病原體。近年來隨著廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等的應(yīng)用以及介入性醫(yī)療操作的廣泛開展，泛耐藥鮑曼不動桿菌和泛耐藥銅綠假單胞菌發(fā)生率逐年增加。41例泛耐藥菌株感染病例調(diào)查顯示：PDR-Pa和PDR-Ab分離株分別有85.7%（18例）和80%(16例)以上來自于痰標(biāo)本，有14.3%和15%分離株來自分泌物，75.6%(31例)診斷患有醫(yī)院內(nèi)肺部感染。這說明泛耐藥菌株主要引起呼吸系統(tǒng)和傷口感染，并且是引起醫(yī)院內(nèi)肺部感染的主要病原菌。

從病室分布來看，以ICU最多，PDR-Pa和PDR-Ab分別為46.7%和50.0%，其次燒傷科、神經(jīng)外科也呈較高分布，上述科室的共同特征是大部分為危重患者，住院時間長且免疫功能低下，存在有手術(shù)切口或燒傷等局部皮膚粘膜受損，同時往往聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗菌藥物時間較長，這說明本菌在臨床的分布可能與病人的疾病類型、病情危重程度、免疫力低下、創(chuàng)傷、氣管內(nèi)插管、呼吸機(jī)的使用及各種介入導(dǎo)管較多等因素相關(guān)。

研究結(jié)果顯示有70.0%的PDR-Ab感染患者和52.4%的PDR-Pa感染患者使用了呼吸機(jī)輔助呼吸，表明呼吸機(jī)的應(yīng)用是PDR感染的重要途徑。由于建立人工氣道干擾了呼吸道正常屏蔽作用和生理功能，呼吸道防御功能降低，且支氣管黏膜纖毛運(yùn)動減弱使呼吸道分泌物不易排除而造成淤積，易導(dǎo)致細(xì)菌滋生引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。結(jié)果還顯示：41例泛耐藥菌株感染病例均先期大劑量、長期使用了抗菌藥物，藥物種類為碳青霉烯類或氟喹諾酮類，且PDR-Pa和PDR-Ab感染患者使用抗菌藥物平均時間分別為30.0±21.4天和28.0±18.9天。

國內(nèi)外多項研究報道[2-4]顯示機(jī)械通氣、長期聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物等都是發(fā)生PDR感染的高危因素。趙子文等人的研究顯示Logistic多因素回歸分析機(jī)械通氣、抗菌藥物數(shù)量是PDR-Pa醫(yī)院感染性肺炎的重要獨立危險因素[5]。研究表明碳青霉烯類和氟喹諾酮類藥物是細(xì)菌耐藥的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，大量使用可導(dǎo)致PDR的增加，但二者聯(lián)合用藥而且保證足夠的劑量能夠增加療效和減少耐藥菌株的發(fā)生；不適當(dāng)?shù)难娱L用藥時間可進(jìn)一步誘導(dǎo)耐藥株的產(chǎn)生，且環(huán)丙沙星與亞胺培南在體外均可誘導(dǎo)銅綠假單胞菌交叉耐藥菌[6-7]，其耐藥機(jī)制可能與OprD2的缺失和β-內(nèi)酰胺酶高誘導(dǎo)表達(dá)共同作用、藥物主動外排、外膜蛋白通透性改變等有關(guān)。

中國CHINET監(jiān)測網(wǎng)2008年數(shù)據(jù)統(tǒng)計 (包括國內(nèi)主要地區(qū)12所教學(xué)醫(yī)院)，銅綠假單胞菌臨床分離株對頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟、阿米卡星、頭孢他啶的耐藥率在15%～21%，對美洛培南、亞胺培南的耐藥率分別為24.5%和30.5%，對其他測試藥的耐藥率多數(shù)在20%～40%，泛耐藥株占2.1%；Ab臨床分離株對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率較低（為14.6%，但中介株較多），對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為48.1%和49.3%，對多數(shù)其他藥物耐藥率均在50%～70%。泛耐藥株占10.9%[8]。由此可見泛耐藥菌株的感染非常棘手。國內(nèi)外研究顯示目前的治療方案有：①多藥聯(lián)合對部分菌株有效，例如氟喹諾酮類+氨基糖苷類、亞胺培南+氨基糖苷類或利福平、第三代頭孢菌素+氨基糖苷類、美洛培南+舒巴坦；②靜脈用多粘菌素E；③亞胺培南、多粘菌素B及利福平三藥聯(lián)合治療[9-15]。

鑒于泛耐藥菌株感染的難治性，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)將對策放在預(yù)防為主上。我們應(yīng)采取積極有效的措施防止泛耐藥菌株的產(chǎn)生，如密切觀察機(jī)械通氣患者的感染苗頭，及時送檢標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗，做到針對性用藥，將疾病控制在初始階段，提高呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治愈率。同時嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物臨床應(yīng)用原則，科學(xué)合理應(yīng)用抗菌藥物，不亂用、濫用，時刻注意防止院內(nèi)泛耐藥菌的出現(xiàn)和播散，杜絕爆發(fā)的出現(xiàn)，全力保護(hù)已有的抗菌藥物，盡可能延長他們的使用期，同時進(jìn)一步加強(qiáng)新藥的開發(fā)和臨床運(yùn)用。

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