晚期乳腺癌的治療原則與策略

徐兵河

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京 100021）

雖然由于治療的進(jìn)步，乳腺癌患者的生存率明顯提高，但仍有部分乳腺癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療相當(dāng)困難。本研究結(jié)合近年來晚期乳腺癌（MBC）的治療進(jìn)展，深入探討MBC的合理治療策略和手段，以期規(guī)范MBC的治療，從而達(dá)到延長患者生存期的目的。

1 治療目的

MBC的治療目的在于延長患者的生存時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量。乳腺癌對(duì)化療、放療較敏感，且激素受體陽性的乳腺癌采用內(nèi)分泌治療有效。因此，對(duì)MBC給予合理的治療，確能使部分患者的生存時(shí)間延長。同時(shí)，轉(zhuǎn)移癌所致的癥狀嚴(yán)重干擾患者的日常生活，如能給予合理的處理，就能顯著改善患者的生活質(zhì)量。

2 治療原則

一般認(rèn)為，對(duì)于病變發(fā)展迅速、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（如肝、肺廣泛轉(zhuǎn)移）、皮膚受侵伴淋巴管轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、初治后無病生存期（DFS）較短（＜2 年）、既往內(nèi)分泌治療無效者可首選化療[1-2]。而對(duì)病變進(jìn)展較慢、激素受體陽性、骨和軟組織轉(zhuǎn)移、無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者可首選內(nèi)分泌治療。

3 化學(xué)治療

MBC的化療研究始于20世紀(jì)60年代，經(jīng)歷了非蒽環(huán)類藥的單藥化療到聯(lián)合化療、蒽環(huán)類單藥化療到聯(lián)合化療、紫杉類聯(lián)合化療以及近年來的化療聯(lián)合生物治療，有效率從20%～40%提高到60%～80%，CR從0提高到15%。

3.1 單藥治療

許多藥物對(duì)MBC有效，其中，最有效的藥物是多柔吡星（ADM）、表柔吡星（EPI）、紫杉醇、多西他賽（TXT）[1]。 對(duì)以前未經(jīng)治療的MBC患者，ADM單藥有效率為38%～50%，個(gè)別作者報(bào)道超過50%，對(duì)以前接受過治療的患者的有效率為30%[2]。EPI和ADM的療效相似。

紫杉類藥物（紫杉醇與TXT）也是治療乳腺癌的有效藥物。紫杉醇的有效率為32%～56%，TXT為54%～67%。對(duì)蒽環(huán)類藥耐藥性乳腺癌的有效率分別為6%～47%與19%～57%[3]。

長春瑞濱（NVB）治療MBC的有效率為30%～78%。長春地辛、長春新堿的有效率為20%左右。而烷化劑的有效率為20%～35%?？勾x藥氟尿嘧啶與氨甲喋呤的有效率分別為26%和34%。氟尿嘧啶的口服衍生物卡培他濱能選擇性在腫瘤細(xì)胞內(nèi)活化，對(duì)ADM及紫杉醇治療無效的MBC的有效率為20%，中位緩解期8.1個(gè)月，中位生存期12.8個(gè)月[4]。

3.2 聯(lián)合化療

一般認(rèn)為聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單一藥物治療。聯(lián)合化療作為MBC的一線治療，有效率為45%～80%，其中CR率5%～25%，中位有效時(shí)間4～8周，中位緩解期5～13個(gè)月，有效病例的中位生存期15～33個(gè)月。紫杉醇、TXT、NVB與ADM或順鉑（DDP）組成的化療方案，有效率一般為45%～80%。

3.3 化療期限

最佳化療期限尚不清楚。Gregory等[5]的研究表明，最長化療期限以6個(gè)月為佳。然而，先前的研究提示CEF化療16個(gè)月優(yōu)于6個(gè)月。Falkson等[6]研究了在獲得CR的患者中維持治療的作用，結(jié)果提示，與對(duì)照組比較，維持治療顯著延長至腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）（19個(gè)月∶8個(gè)月），但也顯著增加了毒性。然而，兩組患者的中位生存期相似。維持治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，與短療程相比，化療至少6個(gè)月可能更為有效。6個(gè)月以上的化療能夠延長TTP 3～6個(gè)月，但也會(huì)增加治療相關(guān)性毒性，而并未顯著延長患者的生存期，因此，確定是否治療6個(gè)月以上應(yīng)依據(jù)腫瘤緩解情況、癥狀是否緩解以及治療相關(guān)性毒性而定。目前的一種治療策略是，在化療取得CR或PR后，再化療1～2個(gè)周期后停用。當(dāng)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展時(shí)，再考慮下一療程化療。隨機(jī)分組試驗(yàn)已證實(shí)這種治療策略的療效與持續(xù)化療的療效相同而毒性較低[7]。另一種治療策略是序貫使用不同的治療手段，例如，在化療取得CR或PR后，再用內(nèi)分泌治療維持。

3.4 耐藥性乳腺癌的治療

MBC常常產(chǎn)生耐藥性，耐藥性乳腺癌的治療是非常困難的。一般來說，如果在輔助治療或一線治療后1年以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，則解救方案仍可考慮使用與原方案相似的方案。如果在輔助或一線方案化療后很快出現(xiàn)進(jìn)展，則應(yīng)考慮更換方案。由于在輔助或一線化療中常常采用含蒽環(huán)類藥的聯(lián)合化療方案，故在解救方案中應(yīng)采用與蒽環(huán)類藥無交叉耐藥且有效的方案。目前，臨床上可采用含紫杉類藥、NVB、吉西他濱、曲妥株單抗的聯(lián)合方案。對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類均耐藥的患者，可采用含卡培他濱單藥或聯(lián)合方案治療。

我們報(bào)道[8-10]以吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療50例蒽環(huán)類耐藥性MBC，可評(píng)價(jià)療效47例，結(jié)果CR 2例（4.3%），PR 18例（38.3%），SD 18例（38.3%），PD 9例（19.1%），總有效率為42.6%，中位TTP 4.5個(gè)月。以TXT聯(lián)合DDP治療31例蒽環(huán)類耐藥性MBC，有效率為54.9%，中位TTP 5個(gè)月，1年生存率為66.7%。以TXT聯(lián)合卡培他濱治療16例蒽環(huán)類藥物耐藥性 MBC，CR 2 例，PR 7 例，SD 4 例，PD 3 例，總有效率（CR+PR）為56.2%。全組中位緩解期5個(gè)月（2～14個(gè)月）。主要毒性為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和手足綜合征，骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主，Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率為18.7%。

4 生物靶向藥物治療

4.1 曲妥珠單抗

HER-2/neu基因擴(kuò)增或過度表達(dá)的乳腺癌患者無病生存期較短，預(yù)后差。目前，已開發(fā)出針對(duì)HER-2的單克隆抗體曲妥株單抗，臨床試用取得明顯療效。Slamon等[11]的研究結(jié)果表明，化療+曲妥珠單抗（235例）與單化療（234例）組的有效率、中位TTP、不良事件發(fā)生率分別為62.0%∶36.2%(P<0.01)、8.6個(gè)月∶5.5個(gè)月(P<0.01)及69%∶66%。提示與單用化療相比，化療加曲妥株單抗能明顯提高療效。另外，Norton等[12]的一項(xiàng)隨機(jī)分組Ⅲ期臨床試驗(yàn)亦表明，對(duì)曾經(jīng)接受蒽環(huán)類藥輔助化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，紫杉醇或紫杉醇加曲妥株單抗治療的有效率、中位TTP和中位緩解期分別為3.6個(gè)月∶6.9個(gè)月（P=0.0001）、17%∶42%（P<0.001）與 4.5 個(gè)月∶10.5 個(gè)月(P<0.01)。

國際乳腺癌研究組（BCIRG）的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了曲妥珠單抗（H）聯(lián)合多西他賽（T）或T+卡鉑（C）一線治療HER2陽性MBC的效果[13]。263例HER2FISH陽性的MBC患者隨機(jī)分為TH(H加T 100 mg/m2)或TCH（H聯(lián)合T 75 mg/m2與C AUC=6）組，化療為每3周重復(fù)，共8個(gè)周期，同時(shí)，每周合用H 2 mg/kg(負(fù)荷劑量為4mg/kg)。此后，改為H 6mg/kg，q3w直至腫瘤進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)是TTP。

結(jié)果顯示，TH和TCH組患者的TTP分別為11.1個(gè)月與 10.4 個(gè)月，（P=0.57），ORR 均為 73%，緩解期（DR）分別為10.7個(gè)月與9.4個(gè)月，臨床受益率（CBR）均為67%，中位生存期分別為36.4個(gè)月與36.5個(gè)月（P=0.65）。最常見的3/4級(jí)毒性分別是中性粒細(xì)胞減少（34%∶25%）、血小板減少（2%∶15%）、虛弱（5%∶13%）、貧血（5%∶11%）以及腹瀉（2%∶10%）。 TCH 組有2例患者因敗血癥死亡。兩組絕對(duì)LVEF減少>15%的患者分別為5.5%與6.7%。TH組有1例發(fā)生有癥狀性充血性心衰（CHF）。

以上結(jié)果表明，TH和TCH均為治療HER2陽性MBC的非常有效的方案，其有效率高，中位TTP>10個(gè)月。兩組耐受性良好。

4.2 拉帕替尼

在過度表達(dá)HER2的細(xì)胞，同時(shí)抑制EGFR和HER2有相加作用。拉帕替尼（Lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時(shí)作用于EGFR與HER2。在體外試驗(yàn)中，對(duì)HER2過度表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系的生長抑制作用明顯。在HER2過度表達(dá)的進(jìn)展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，拉帕替尼也具有較高的有效率，且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)為小分子,與曲妥珠單抗不同，能夠透過血-腦屏障，對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用。

一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示[14]，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療可提高M(jìn)BC患者的療效。該研究納入321例HER2過度表達(dá)的MBC患者，隨機(jī)分為拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，兩組中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為36.9周和19.7周，聯(lián)合組腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生明顯減少，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似。目前，拉帕替尼已在許多國家被批準(zhǔn)用于HER2陽性MBC的治療。

4.3 貝伐單抗

貝伐單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子的重組人源化單克隆抗體，該藥已經(jīng)獲得歐盟和美國的批準(zhǔn)用于一線治療MBC。在E2100試驗(yàn)中[15]，700余例初治局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合每周紫杉醇治療能夠顯著改善PFS，風(fēng)險(xiǎn)比為0.48，P=0.0001（獨(dú)立核查委員會(huì)評(píng)估結(jié)果）和0.42，P=0.0001（研究者評(píng)估結(jié)果）；中位PFS相似（獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估結(jié)果為11.2個(gè)月∶5.8個(gè)月，研究者評(píng)估結(jié)果為11.4個(gè)月∶5.8個(gè)月，有效率分別為48.9%∶22.2%，P=0.0001），這是第一個(gè)證實(shí)抗血管生成藥物聯(lián)合化療顯著優(yōu)于單用化療的臨床試驗(yàn)。而在AVADO試驗(yàn)中，736例局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)分入低劑量貝伐單抗聯(lián)合TXT組、高劑量貝伐單抗聯(lián)合TXT組以及單藥TXT組。結(jié)果顯示了聯(lián)合組的無進(jìn)展生存優(yōu)勢(shì)。貝伐單抗低劑量組與單藥TXT組比較的無進(jìn)展生存風(fēng)險(xiǎn)比為0.79(P=0.0318)，中位PFS為8.7個(gè)月∶8.0個(gè)月；貝伐單抗高劑量組與單藥組比較的風(fēng)險(xiǎn)比0.72(P=0.0099)，中位PFS 8.8個(gè)月∶8.0個(gè)月。多數(shù)不良事件嚴(yán)重程度為輕至中度?；仡櫺苑治鲲@示，接受TXT聯(lián)合貝伐單抗治療的老年患者耐受性良好[16，17]。

鑒于以上臨床結(jié)果，貝伐單抗聯(lián)合其他化療藥物已成為MBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，廣泛用于MBC的治療。

5 內(nèi)分泌治療

5.1 內(nèi)分泌治療的歷史及策略

乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史，可以追溯到1896年Beatson首先報(bào)告3例絕經(jīng)前晚期乳腺癌，在切除雙側(cè)卵巢后2例腫瘤明顯縮小。此后100多年以來，隨著對(duì)乳腺癌了解的逐步深入，乳腺癌內(nèi)分泌治療經(jīng)歷了腎上腺切除、卵巢切除、雄激素、雌激素、孕激素、抗雌激素、芳香化酶抑制劑（AI）治療等發(fā)展過程。目前的乳腺癌內(nèi)分泌治療，主要是指藥物治療。

由于內(nèi)分泌治療比化療的毒性低，故對(duì)于適合內(nèi)分泌治療的MBC患者，應(yīng)首選內(nèi)分泌治療。部分作者建議，如果腫瘤生長不快，并且對(duì)患者的生命未構(gòu)成威脅，則應(yīng)至少試用一種內(nèi)分泌治療。

內(nèi)分泌治療的傳統(tǒng)一、二、三線藥物分別是他莫昔芬（TAM）、孕激素和AI。由于近年來的臨床試驗(yàn)結(jié)果，加之TAM已廣泛應(yīng)用于乳腺癌術(shù)后輔助治療，故目前已經(jīng)大大改變了這一傳統(tǒng)用法，臨床上，AI已代替TAM成為絕經(jīng)后MBC的一線治療藥物。

氟維司群是一種新的雌激素受體拮抗劑，它可以和雌激素受體結(jié)合，阻斷受體并促進(jìn)受體降解，從而阻斷刺激腫瘤生長的信號(hào)傳導(dǎo)。這一活性機(jī)制與雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）TAM是不同的。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于曾接受過TAM治療后腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后乳腺癌患者，氟維司群的治療效果至少與阿那曲唑相同，中位TTP為5.5個(gè)月和4.1個(gè)月，客觀有效率分別為19.2%與16.5%[18]。而對(duì)一線非甾體類AI治療失敗后的絕經(jīng)后患者，氟維司群組和依西美坦組TTP無顯著性差異，均為3.7個(gè)月。另外，兩組的客觀緩解率、臨床獲益率與不良反應(yīng)也沒有顯著差別。

5.2 內(nèi)分泌藥物及選擇原則

常用藥物有：①AI（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦）；②氟維司群；③雌激素受體拮抗劑：TAM或托瑞米芬；④孕激素：醋酸甲地孕酮、甲羥孕酮；⑤氟甲睪酮；⑥炔雌醇。

選擇原則：①一般不重復(fù)使用輔助治療或一線治療用過的藥物；②TAM輔助治療失敗的患者首選AI；③AI治療失敗可選孕激素（醋酸甲地孕酮/甲羥孕酮）或氟維司群；④既往未用抗雌激素治療者，仍可使用TAM或托瑞米芬；⑤ER陽性的絕經(jīng)前患者可采取卵巢功能抑制治療，隨后遵循絕經(jīng)后婦女內(nèi)分泌治療指南。

6 雙磷酸鹽

MBC患者如果有骨轉(zhuǎn)移，一般要加用雙磷酸鹽類藥，通常認(rèn)為使用雙膦酸鹽是較理想的增加骨密度的方法。目前的臨床試驗(yàn)支持使用最多2年雙膦酸鹽。延長其治療時(shí)間可能增加獲益，但是尚未經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)。使用雙膦酸鹽治療的婦女在開始治療前需先行牙科檢查及預(yù)防性牙科治療，且應(yīng)補(bǔ)充鈣劑（1200～1500 mg/d）與維生素 D（400～800 IU/d）。

7 結(jié)論與展望

毫無疑問，內(nèi)科治療已經(jīng)成為MBC最重要的治療手段之一，相信隨著對(duì)MBC基礎(chǔ)和臨床研究的深入，新藥的不斷開發(fā)與利用，新的治療手段的合理應(yīng)用，將會(huì)使更多的MBC患者受益，從而能顯著改善晚期患者的生存質(zhì)量，并使患者獲得長期生存的機(jī)會(huì)。因此，對(duì)MBC的治療，不能輕言放棄。

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