侵襲性毛孢子菌感染的診斷和治療

叢林 李海濤 王文嶺 楊蓉婭

(北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍皮膚病診治中心，北京100125)

毛孢子菌屬 (Trichasporon spp.)系擔子菌亞門銀耳綱銀耳目真菌，既可引起淺表感染，也可引起侵襲性感染。侵襲性感染主要包括真菌血癥、單個器官感染和播散性毛孢子菌病。播散性毛孢子菌病是一種致死性的機會性感染，常發(fā)生于免疫低下人群，尤其是那些因患有血液病或化療而出現(xiàn)中性粒細胞減少的患者。在惡性血液病患者中，毛孢子菌屬已成為除念珠菌屬外致人類播散性感染第二位的酵母菌［1］。

本文圍繞侵襲性毛孢子菌感染的流行病學、臨床表現(xiàn)、診斷及治療做一綜述。

1 流行病學

毛孢子菌屬在自然界廣泛分布，常存在于土壤和腐敗的木材，有時可為胃腸道固定微生物叢的一部分，也可在皮膚和呼吸道短暫定植［2］。

文獻報道的毛孢子菌屬已達38個種類［3］，可致病的達10余種，但還未得到所有專家的認可。毛孢子菌屬最常引起局部淺表感染，其中因肯毛孢子菌 (T.inkin)和卵圓形毛孢子菌 (T.ovoides)與白色毛結節(jié)菌病相關，皮樣毛孢子菌 (T.cutaneum)和星形毛孢子菌 (T.asteroides)與其他類型的淺表感染相關。隨著免疫缺陷人群的增多，侵襲性毛孢子菌病的報道越來越多。阿薩希毛孢子 菌 (T.asahii)和 粘 性 毛 孢 子 菌 (T.mucoides)是引起免疫低下患者侵襲性毛孢子菌感染的主要病原菌，并有引起免疫功能正?；颊卟ド⑿愿腥镜膱蟮溃?］。

文獻報道的侵襲性毛孢子菌感染已達400余例，但尚無發(fā)病率的確切統(tǒng)計［1］。播散性毛孢子菌病的死亡率在 50% ～ 80% 之間［1，5］。

發(fā)生侵襲性感染的危險因素包括:基礎腫瘤性疾病如白血病、多發(fā)性骨髓瘤及實體腫瘤和中性粒細胞減少。非腫瘤患者的主要危險因素包括皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、心臟瓣膜置換術、器官移植、慢性活動性肝炎和侵入性醫(yī)療裝置的使用等。

Girmenia等［1］回顧性分析了20年間報道的287例侵襲性毛孢子菌病。結果顯示，最常見的基礎疾病為惡性血液病、腹膜透析和實體腫瘤。其中74.7%的患者出現(xiàn)毛孢子菌血癥，50.6%的患者發(fā)生了播散性感染。侵襲性毛孢子菌感染的死亡率達77%。

Fukuda等［5］調(diào)查了67名播散性毛孢子菌病患者的臨床特征和治療結果。他們分別患有急性髓樣白血病 (39名)，急性淋巴細胞性白血病 (8名)，慢性髓樣白血病 (6名)和淋巴瘤 (6名)，其中28名患者 (42%)接受了造血干細胞移植。盡管有56名 (84%)接受了各種抗真菌治療，30 d內(nèi)死亡率仍達到了67%。

一項來自臺灣的臨床研究顯示，32%的侵襲性毛孢子菌感染的患者同時有念珠菌血癥，這可能是由于兩者有相似的危險因素。因此，念珠菌血癥預示著可能發(fā)生毛孢子菌病，反之亦然［6］。

2 臨床表現(xiàn)

侵襲性毛孢子菌感染的臨床表現(xiàn)與系統(tǒng)性念珠菌病相似，取決于受累器官的種類，常伴有發(fā)熱和寒戰(zhàn)。真菌血癥常見。

播散性感染可為急性或慢性。急性播散性毛孢子菌病發(fā)病突然，進展迅速，主要見于伴有真菌血癥的持續(xù)性中性粒細胞減少者。大約75%的播散性感染會累及腎臟，表現(xiàn)為腰痛、蛋白尿、血尿、紅細胞管型、急性腎功能衰竭及腎小球腎炎。大約33%～60%的患者會出現(xiàn)肺部浸潤，表現(xiàn)為肺實變、支氣管肺炎或網(wǎng)結節(jié)樣改變。皮膚損害見于1/3的患者，初起為累及軀干、四肢的紅色斑丘疹，可進展為大的結節(jié)，伴有中心壞死，還可形成紫癜和出血性損害。整個消化道均可受累，表現(xiàn)為糜爛或潰瘍。正在進行腹膜透析的患者可出現(xiàn)腹痛、腹脹和腹膜透析液混濁。少見的臨床表現(xiàn)包括腹膜炎［7］、感染性休克［8］、心內(nèi)膜炎［9］和腦膜炎［10］、眼內(nèi)炎［11］等。部分患者的毛孢子菌感染僅累及單個器官，如肺、腎、腹膜、心瓣膜、肝、脾、眼、腦、胃等。Fukuda等［5］調(diào)查了67名播散性毛孢子菌病患者，其中35名患者累及肺 (18名)、腎臟 (12名)、心臟(6名)及皮膚 (6名)等各種器官。Girmenia等［1］的回顧性研究顯示，局限在肺部的毛孢子菌感染約為16.2%，肝脾受累約為3.2%。

慢性播散性毛孢子菌病的癥狀與慢性播散性念珠菌病相似，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，常有持續(xù)性發(fā)熱，可累及肝脾，出現(xiàn)堿性磷酸酶升高。如果腹部CT或MRI提示肝脾膿腫，則需要進行活檢以確定診斷。

3 診 斷

侵襲性毛孢子菌感染的診斷需結合臨床表現(xiàn)、組織病理活檢和血培養(yǎng)等。

3.1 實驗室檢查

重要的實驗室檢查包括血培養(yǎng)，血生化及尿培養(yǎng)等。高危人群(例如中性粒細胞減少者)出現(xiàn)尿培養(yǎng)陽性提示播散性毛孢子菌病，而不應認為是污染或定植所致［2］。毛孢子菌表達一種與新型隱球菌葡糖醛木甘聚糖莢膜抗原有交叉反應的細胞壁抗原，所以用于診斷新型隱球菌的乳膠凝集試驗和酶聯(lián)免疫分析試驗有助于播散性毛孢子菌病的早期診斷［12］。在抗真菌治療期間，這些試驗可為陰性，但陰性反應不意味著治療有效［2］。

血清巢式PCR是一種特異、靈敏、快捷的早期診斷手段，且可用于監(jiān)測毛孢子菌病的病程和治療反應［13］。Sano 等［14］發(fā)現(xiàn)使用短期固定 (約 1 d)的組織進行巢式PCR有助于播散性毛孢子菌病的病理診斷。有學者使用實時PCR檢測患者血清中阿薩希毛孢子菌DNA，研究者認為實時PCR比多糖抗原檢測方法具有更高的敏感性，可用于深部毛孢子菌病的診斷［15］。Tsuji等［16］發(fā)現(xiàn)使用定量PCR監(jiān)測播散性毛孢子菌病患者血清中阿薩希毛孢子菌DNA的濃度，與患者的臨床病程一致。

3.2 影像學檢查

包括胸片，肺部、腹部和骨盆CT掃描等。毛孢子菌所致的心內(nèi)膜炎罕見，但死亡率很高，因此對于曾接受心臟瓣膜手術或持續(xù)性血培養(yǎng)陽性的患者應檢查超聲心動圖。

3.3 侵入性檢查

當出現(xiàn)肺部浸潤時，可進行支氣管鏡檢查，支氣管灌洗液培養(yǎng)陽性支持毛孢子菌病的診斷［17］。由于病毒、細菌等多種病原體均可引起肺部浸潤，可能需要肺組織活檢來確定診斷。對于伴有發(fā)熱的免疫低下患者的可疑皮損應進行活檢，這有助于早期診斷。肝臟等其他器官也可能需要活檢以幫助診斷及優(yōu)化治療方案。

3.4 組織病理學改變

肉眼觀，感染組織可形成微結節(jié) (0.5～1.0 cm)，有時可見到周圍紅色邊緣。胃腸道可出現(xiàn)伴有出血的糜爛、潰瘍及出血性梗死。鏡下可見一壞死中心，真菌成分在周圍呈星狀或更疏松的排列?？捎^察到真菌侵犯脈管系統(tǒng)。組織切片中看到關節(jié)孢子，芽生孢子、菌絲和假菌絲支持侵襲性毛孢子菌感染的診斷［2］。真菌成分周圍可有炎細胞浸潤，伴出血。

4 治 療

毛孢子菌屬對常規(guī)抗真菌藥物耐藥的報道越來越多。由于毛孢子菌屬種間鑒定的困難和標準化體外藥敏試驗的缺乏，毛孢子菌病的最佳治療方案尚未確定。

高劑量的兩性霉素B脫氧膽酸鹽 (1～1.5 mg/(kg·d))曾用于侵襲性毛孢子菌感染的常規(guī)治療，但是許多患者出現(xiàn)了突破性感染。臨床也常使用脂質(zhì)體兩性霉素B(5 mg/(kg·d))治療毛孢子菌病，但也有失敗的報道［18］。

棘球白素類藥物如卡泊芬凈抗毛孢子菌的體外活性很低［19］。文獻報道，惡性血液病患者使用米卡芬凈、卡泊芬凈等經(jīng)驗性治療發(fā)生了阿薩希毛孢子菌突破性感染［19，20］。聯(lián)合使用卡泊芬凈和兩性霉素B有效，米卡芬凈和兩性霉素B顯示出體外抗毛孢子菌的協(xié)同作用［18］。臨床也常聯(lián)合使用高劑量的兩性霉素B和5-氟胞嘧啶或氟康唑，但失敗率也很高。

新型三唑類是很有潛力的治療藥物，體外藥敏試驗提示毛孢子菌屬對新型三唑類(尤其是伏立康唑)敏感［6，17，21］，然而，也可見到使用新型三唑類發(fā)生突破性感染的報道［20，22］。國內(nèi)研究顯示，毛孢子菌藥敏譜不同于臨床常見其他酵母菌，氟康唑和兩性霉素B對其活性差，伏立康唑具有良好的體外抗菌活性［23］。Matsue等［19］報告了 4 例阿薩希毛孢子菌引起的侵襲性毛孢子菌病，患者伴有急性白血病和骨髓異常增生綜合征，應用米卡芬凈治療無效，直到中性粒細胞恢復和使用伏立康唑治療后病情才出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。Fukuda等［5］的研究顯示，接受唑類治療的生存率要高于兩性霉素B。多變量分析提示，未應用唑類治療和接受過造血干細胞移植的患者死亡率較高。研究者認為，大多數(shù)播散性毛孢子菌感染為突破性感染，且更易出現(xiàn)在使用米卡芬凈的患者。早期給予唑類治療可提高生存率。

除抗真菌藥物治療外，患者免疫低下狀態(tài)的恢復也很重要。中性粒細胞減少者可給予粒細胞集落刺激因子，應用糖皮質(zhì)激素的患者應盡量降低劑量［12］。使用兩性霉素B過程中血培養(yǎng)持續(xù)陽性提示耐藥，應及時更換抗真菌藥，或聯(lián)合應用唑類或5-氟胞嘧啶。與中心靜脈導管相關的感染，應移除導管。

毛孢子菌屬對抗真菌藥物的敏感性存在較大的種間差異，因此體外藥敏試驗對于毛孢子菌病患者制定個體化的治療方案具有重要意義。

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