心力衰竭的機(jī)制及臨床診治研究進(jìn)展

馮慧遠(yuǎn)

①濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 山東 濟(jì)南 250031

心力衰竭(心衰)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能疾病損傷心室充盈或射血的結(jié)果，主要表現(xiàn)為呼吸困難和乏力，具有愈后差、病死率高的特點(diǎn)，而心衰是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是最主要的死亡原因[1]。

Framingham研究顯示，在45～94歲年齡段，年齡每增加10歲，心衰的發(fā)病率約翻一番[2]。根據(jù)我國(guó)心衰病因譜顯示，高血壓病、冠心病與風(fēng)心病是心衰的主要發(fā)病原因。而目前二者的發(fā)病率均呈逐年增加趨勢(shì)，這一點(diǎn)與我國(guó)目前步入老齡化社會(huì)與人民生活水平提高，膳食結(jié)構(gòu)改變是密不可分的。因此，可以預(yù)計(jì)，我國(guó)的心衰發(fā)病率會(huì)呈明顯上升趨勢(shì)，人群中心衰患者的人數(shù)會(huì)不斷擴(kuò)大，從而對(duì)我國(guó)心血管和老年病防治領(lǐng)域構(gòu)成了新的更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[3]。如何進(jìn)一步降低心衰的發(fā)病率和死亡率，改善心衰患者的生存質(zhì)量，已經(jīng)擺在我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者的面前，成為我們工作的目標(biāo)。

1 心衰的分子機(jī)制研究進(jìn)展

近年關(guān)于心衰發(fā)病機(jī)制的研究在分子生物學(xué)方面有了更進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。[4]從分子生物角度研究認(rèn)為心衰的本質(zhì)是心肌組織細(xì)胞中某些相關(guān)基因表達(dá)與調(diào)控異常而引起的超負(fù)荷心肌病。

1.1 機(jī)械-神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制

心肌的機(jī)械牽拉刺激被認(rèn)為是導(dǎo)致心肌肥厚的主要觸發(fā)機(jī)制之一[5]。心肌細(xì)胞本身具有對(duì)機(jī)械刺激的感受機(jī)制，并可以耦聯(lián)機(jī)械刺激進(jìn)而通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑而誘導(dǎo)心肌肥厚。研究發(fā)現(xiàn)，在心臟對(duì)機(jī)械牽拉刺激的應(yīng)激反應(yīng)中整合素發(fā)揮重要作用。神經(jīng)內(nèi)分泌激活在心衰發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活被認(rèn)為是心衰過程中重要的病理生理因素。腎素-血管緊張素系統(tǒng)在心衰的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。

1.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)

在衰竭的心肌細(xì)胞中活性氧簇(ROS)，如過氧化物、過氧化氫等的產(chǎn)生增加[6]。ROS的過度產(chǎn)生可導(dǎo)致DNA和線粒體的損傷，以及促凋亡信號(hào)激酶的激活進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。心衰過程中ROS產(chǎn)物還會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮源性一氧化氮(NO)的丟失．導(dǎo)致大量的毒性過亞磷酸鹽的形成并導(dǎo)致外周血管功能和冠脈灌注受損。

1.3 細(xì)胞凋亡

心衰被認(rèn)為是與凋亡或程序性細(xì)胞死亡導(dǎo)致心肌細(xì)胞不可逆的丟失有關(guān)[7]。與急性缺血再灌注相比，心衰的心肌細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)是維持在非常低的水平并持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)年。越來越多的證據(jù)表明通過細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的心肌細(xì)胞持續(xù)丟失，即使是低水平的丟失，都能引起心臟的功能失調(diào)，最終導(dǎo)致心衰。

2 藥物治療概況

2.1 利尿劑

NYHA心功能Ⅱ級(jí)以下患者一般不需長(zhǎng)期應(yīng)用[8]。有顯著的體液潴留或腎功能損傷時(shí)宜選用襻利尿劑，而噻嗪類僅適用于輕度體液潴留，腎功能正常的心衰患者。利尿劑用量不當(dāng)有可能改變其他治療心衰藥物的療效和不良反應(yīng)。利尿劑無效時(shí)應(yīng)聯(lián)用或加用擴(kuò)血管藥物。慢性心衰患者常因心衰惡化，終末器官灌注不足而出現(xiàn)低血壓、氮質(zhì)血癥，患者仍有體液儲(chǔ)留，應(yīng)繼續(xù)利尿，并短期使用能增加腎灌注量的藥物。

2.2 阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物

對(duì)血管神經(jīng)性水腫、無尿性腎衰、妊娠婦女禁用，對(duì)腎動(dòng)脈狹窄、血肌酐水平升高、高血鉀癥、低血壓者慎用。遵守16字用藥方針，即“從小量起，不斷遞增，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，長(zhǎng)期維持”。從小量起始，逐漸遞增，直至達(dá)到目標(biāo)劑量，同時(shí)要個(gè)體化。

2.3 β-受體阻滯劑

當(dāng)心功能稍有降低時(shí)就開始用，短期內(nèi)可使心功能恢復(fù)，達(dá)到正常水平[9]。穩(wěn)定狀態(tài)下使用，即近期不需靜脈使用正性肌力藥，沒有或僅有少量液體潴留除外禁忌證。不需等待ACEI增至大劑量，二藥合用能更大程度地改善癥狀和降低死亡率。從小劑量始用，謹(jǐn)慎遞增至推薦靶劑量。定時(shí)監(jiān)測(cè)β-受體阻滯的“三負(fù)”作用。在用藥前和用藥中，注意監(jiān)測(cè)心功能、體重、心率、水鈉潴留等，避免β-受體阻滯劑驟減驟停，告知病人不要擅自輕易撤藥、減量，保證維持長(zhǎng)期治療。β-受體阻滯劑只適用于慢性心衰的長(zhǎng)期治療，絕不能作為搶救治療用于急性失代償心力衰竭、難治性心衰。β-受體阻滯劑和ACEI從不同角度阻滯心衰時(shí)過度激活的神經(jīng)體液系統(tǒng)，二藥合用，有很好的協(xié)同作用。

2.4 強(qiáng)心藥

目前臨床應(yīng)用的強(qiáng)心藥主要是洋地黃類和磷酸二酯酶類抑制劑。洋地黃類強(qiáng)心藥(洋地黃毒苷、地高辛、甲地高辛)長(zhǎng)期以來一直廣泛應(yīng)用于心力衰竭的治療，但臨床對(duì)其評(píng)價(jià)不一。20世紀(jì)70年代以來屢有報(bào)道稱地高辛與安慰劑相比并無更優(yōu)療效(可能與其適應(yīng)癥選擇不當(dāng)有關(guān))但近年來的大規(guī)模、雙盲臨床研究證實(shí)[10]，地高辛能緩解和消除癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力，改善左室功能，提高生活質(zhì)量，但不能降低遠(yuǎn)期死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活是促使心衰進(jìn)展的重要因素，洋地黃類在心衰治療中的作用不僅在于其正性肌力作用，更重要的是它可抑制心衰時(shí)心肌內(nèi)分泌的過度激活，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性。在心衰合并房顫的治療中，洋地黃的使用價(jià)值已得到公認(rèn)，但在心衰并竇性心律、左室舒張功能障礙為主的心衰及右心衰竭中，洋地黃的使用價(jià)值一直存在爭(zhēng)議。近年來國(guó)外的大規(guī)模臨床研究資料證實(shí)，對(duì)竇性心律中的輕、中度心衰患者，地高辛能增加射血分?jǐn)?shù)，改善左室功能，防止病情惡化，它不僅可用于心衰并竇性心律者，也可用于舒張功能不全者，更適用于心衰伴有快速心室率的心房顫動(dòng)者。但在右心衰中的應(yīng)用目前尚缺乏大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)，資料表明，對(duì)不伴左心衰的單純右心衰者，地高辛不能對(duì)其血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生良好影響。

3 其他非藥物治療方法

3.1 心衰的細(xì)胞療法

目前研究較多的有骨骼肌成肌細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞，處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初期的臨床試驗(yàn)階段，問題是移植的細(xì)胞能否與心肌細(xì)胞相容和缺少間隙連接，以及移植細(xì)胞的數(shù)量及生活環(huán)境等。

3.2 心衰的基因治療

近年來，生物搭橋開始走向臨床[11]。采用病毒、裸核DNA、質(zhì)粒、脂質(zhì)體和細(xì)胞等作為載體，釋放血管生成因子能引起心肌或肢體的血管生成，已行I～Ⅱ期臨床試驗(yàn)，尚待進(jìn)一步證實(shí)。新的研究趨勢(shì)是將基因治療與細(xì)胞治療相結(jié)合，采用干細(xì)胞作為釋放目的基因的載體 。

3.3 自體干細(xì)胞移植

目前細(xì)胞心肌成形(cellularcardi0myoplasty CCM)治療心衰研究中的自體干細(xì)胞移植(骨骼肌成肌細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞移植)進(jìn)展迅速，前景廣闊，國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界研究活躍[12]。細(xì)胞移植途徑包括直視下心肌內(nèi)直接注射、經(jīng)導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射及經(jīng)導(dǎo)管心肌內(nèi)直接注射。

3.3.1 骨骼肌成肌細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖能力、抗缺血能力，可融合成具有收縮能力的肌肉組織，同時(shí)可以作為基因治療的優(yōu)良載體．已成為以自體細(xì)胞移植進(jìn)行CCM治療的重要細(xì)胞源之一。

3.3.2 一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有力支持了骨髓干細(xì)胞可作為CCM治療細(xì)胞源這一觀點(diǎn)。

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