無限增殖化可掃除細胞重定向成為 iPS細胞過程中的部分障礙

體細胞過度表達某些特定的轉錄因子可使他們被重定向成為誘導性多能干細胞 (induced pluripotent stem cells,iPSC)。體外重定向過程極低的效率和較慢的動力學特性提示,要生成 iPSC還需要以更多的罕見事件為其發(fā)生的條件。人們注意到,鼠原成纖維細胞重定向成為 iPSC的能力在連續(xù)傳代后及與其相伴的老化程序啟動后下降了。已知復制能力的喪失是重定向的障礙之一,而復制能力的喪失,通常認為是由于培養(yǎng)過程誘導的細胞周期相關激酶抑制物如 p16Ink4a,p19Arf及 p21Cip1的上調與Trp53的激活所致。通過實驗研究者證實了含低水平的內源性 p19Arf(由 Ink4a/Arf位點編碼,也稱作 Cdkn2a位點)蛋白的細胞以及缺乏Arf– Trp53通路的某些部件的永生型成纖維細胞可以3倍于野生型細胞的速度及顯著高于野生型細胞的效率產生 iPSC集落,使幾乎每個體細胞獲得生成 iPSC的潛力。值得注意的是,在通常不能進行重定向的細胞亞群中急性敲除 Trp53 (亦稱為 p53)基因可挽救這些細胞生成 iPSC的能力。綜上所述,獲得無限增殖能力是在體細胞建立起多能狀態(tài)的極重要的限速步驟,誘導多能過程與腫瘤生成過程之間是很相似的。