基于星形膠質(zhì)細(xì)胞靶點(diǎn)的抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

戴建國(guó)，陳 琳，趙玉男，王中立，黃玉芳

抑郁癥是一種以心境低落為主要特征的情感性精神障礙綜合征，其臨床表現(xiàn)為情緒低落、思維遲鈍、言語(yǔ)動(dòng)作減少、對(duì)工作失去興趣、負(fù)罪感以及自覺(jué)無(wú)用，患者常有自殺傾向。在全球人口中，抑郁癥的患病率約為3%。據(jù)調(diào)查，在我國(guó)抑郁癥患病率約為3%～5%，患病人數(shù)已經(jīng)超過(guò)2600萬(wàn)。在這些抑郁癥患者中，有10% ～15%的人最終有可能死于自殺，因此其發(fā)病機(jī)制研究成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界熱門課題，其中非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制研究倍受關(guān)注，特別是對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，As)功能研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在抑郁癥發(fā)病中起著越來(lái)越重要作用，目前已成為社會(huì)應(yīng)激致抑郁癥病理生理機(jī)制研究的一個(gè)新熱點(diǎn)和防治抑郁癥的新作用靶點(diǎn)。為此本文就As為靶點(diǎn)的抑郁癥發(fā)病機(jī)制最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抑郁癥非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)病機(jī)制的研究

目前，公認(rèn)的抑郁癥發(fā)病機(jī)制是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)，該假說(shuō)認(rèn)為抑郁癥是腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)等功能相對(duì)或絕對(duì)不足所致。臨床治療抑郁癥有效的化學(xué)藥物都是基于抑郁癥單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，一些非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的抑郁癥發(fā)病機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，如下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)亢奮假說(shuō)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)缺乏假說(shuō)、免疫功能異常假說(shuō)和As功能障礙假說(shuō)等。

1.1 下丘腦－垂體－腎上腺軸(HPA)亢奮假說(shuō) 該假說(shuō)建立在社會(huì)心理應(yīng)激假說(shuō)基礎(chǔ)之上，認(rèn)為應(yīng)激可激活HPA軸，HPA軸亢奮可能參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。支持該假說(shuō)的證據(jù)有:臨床上發(fā)現(xiàn)大部分抑郁癥患者體內(nèi)的HPA軸處于亢奮狀態(tài)。CRF高表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠或者直接注射CRF至中樞神經(jīng)均可誘發(fā)嚴(yán)重的抑郁樣行為。在臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，長(zhǎng)期高糖皮質(zhì)激素可損傷神經(jīng)元可塑性，誘導(dǎo)出現(xiàn)抑郁樣行為［1］。

1.2 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏假說(shuō) BDNF屬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成分，對(duì)維持神經(jīng)元的存活、突觸傳遞和突觸重塑有重要的調(diào)節(jié)功能，并與神經(jīng)再生(neurogenesis)也密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)一些抑郁癥患者腦內(nèi)海馬組織中BDNF的水平明顯下降，在動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激可誘導(dǎo)海馬BDNF表達(dá)下調(diào)［2］，而海馬直接注射BDNF在強(qiáng)迫游泳和學(xué)習(xí)獲得無(wú)助測(cè)試中有抗抑郁的效果，臨床使用有效的抗抑郁藥(選擇性5-HT再攝取抑制劑)可上調(diào)BDNF的表達(dá)［3］，這一方面進(jìn)一步證明了BDNF在抑郁癥發(fā)病中的地位，另一方面也從神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的角度闡述了抗抑郁藥的作用機(jī)制，解釋了其服用數(shù)周才能起效的臨床現(xiàn)象。

1.3 免疫功能異常假說(shuō) 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)病與免疫系統(tǒng)的激活有關(guān)。免疫激活參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面:(1)免疫激活劑的應(yīng)用能使人體TNF-α及IL-6等細(xì)胞因子分泌增加，產(chǎn)生抑郁癥狀;(2)免疫治療如IFN-α對(duì)惡性腫瘤的治療能誘發(fā)抑郁癥的產(chǎn)生。谷氨酸系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)在抑郁癥的病理生理過(guò)程中起重要作用，免疫激活能導(dǎo)致谷氨酸系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)的紊亂，從而直接影響抑郁癥狀的產(chǎn)生［4-5］。免疫激活產(chǎn)生的細(xì)胞因子對(duì)抑郁癥病理過(guò)程的調(diào)節(jié)作用已成為眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn)，也是新型抗抑郁藥的潛在靶點(diǎn)。

1.4 As功能障礙假說(shuō) 關(guān)于As在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中所起的作用，目前認(rèn)為其功能障礙參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床的角度得到病理學(xué)方面的支持。

以上這些機(jī)制的發(fā)現(xiàn)促使研究人員開(kāi)始研究建立在非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)上的抗抑郁藥(non-monoamine-based antidepressants)，以彌補(bǔ)建立在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)上的抗抑郁藥臨床使用中發(fā)現(xiàn)的不足之處。為此，從這些機(jī)制著手進(jìn)一步研究其抗抑郁機(jī)制是下一步研究方向，這對(duì)于闡明其抗抑郁療效以及論證抑郁癥創(chuàng)新性病理機(jī)制理論都極為重要。

2 星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)數(shù)量最多、分布最廣的細(xì)胞，作為神經(jīng)元的支持細(xì)胞，能分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(包括睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等)和多種神經(jīng)元支持物(包括促進(jìn)軸突生長(zhǎng)的糖蛋白、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子膜結(jié)合分子、細(xì)胞粘附分子、層粘連蛋白等)，對(duì)神經(jīng)元起著營(yíng)養(yǎng)支持作用。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞在突觸重塑、神經(jīng)細(xì)胞再生以及對(duì)神經(jīng)元調(diào)節(jié)等方面都起著十分重要的作用［6-7］。

2.1 As對(duì)神經(jīng)元具有營(yíng)養(yǎng)支持作用 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，As是腦內(nèi)能量來(lái)源的“中轉(zhuǎn)站”，由于神經(jīng)元不直接和毛細(xì)血管接觸，因此不直接攝取血液中的葡萄糖，所需的能量來(lái)自As［8］。血液中的葡萄糖首先被As攝取，糖酵解之后轉(zhuǎn)變成丙酮酸，然后在5型乳酸脫氫酶(LDH-5)的作用下，轉(zhuǎn)變成左旋乳酸(L-乳酸)。L-乳酸經(jīng)As膜上的1型單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCT-1)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外液，再經(jīng)神經(jīng)元膜上的MCT-2轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元內(nèi)，然后在LDH-1的作用下重新轉(zhuǎn)化成丙酮酸，而成為神經(jīng)元的能量來(lái)源。腦內(nèi)的能量?jī)?chǔ)備(糖原)幾乎全部保存在As內(nèi)。當(dāng)神經(jīng)元由于興奮所需額外的能量時(shí)，As內(nèi)的糖原會(huì)轉(zhuǎn)變成葡萄糖，而提供能量支持［9］。在低血糖時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的枸櫞酸鹽是神經(jīng)元的重要能源物質(zhì)。而乳酸鹽的釋放是除葡萄糖外的神經(jīng)元的又一重要能源物質(zhì)。

另外，在腦血流量發(fā)生改變后，As可調(diào)節(jié)血糖攝取，調(diào)控對(duì)神經(jīng)元的供能。星形膠質(zhì)細(xì)胞中含有將氨基酸轉(zhuǎn)變成活血管的廿烷類的酶蛋白及相應(yīng)的RNA。星形膠質(zhì)細(xì)胞還表達(dá)將氨基酸催化生成能擴(kuò)張腦血管的環(huán)氧廿烷三烯酸(EETs)的酶，生成的EETs使大腦微循環(huán)血管迅速擴(kuò)張，血液流向那些代謝活躍的神經(jīng)元區(qū)，然后血糖被As攝取，向神經(jīng)元提供能量。

2.2 As誘導(dǎo)突觸重塑 神經(jīng)元間信息傳遞是通過(guò)神經(jīng)突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)實(shí)現(xiàn)的。神經(jīng)突觸周圍被神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍，在CNS中As是形成突觸連接的必要結(jié)構(gòu)之一，并且As在突觸形成中也起重要作用，CNS中AS分泌膽固醇及其載體(載脂蛋白E)，可調(diào)節(jié)突觸的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)中降低神經(jīng)元周圍膽固醇的濃度，其突觸的形成反應(yīng)明顯減弱［10］。膽固醇還可促進(jìn)皮質(zhì)中突觸的生成［11］。最近的研究表明［12］，AS參與突觸凋亡。在哺乳動(dòng)物CNS中，最主要的神經(jīng)興奮劑Glu也是一種潛在的神經(jīng)毒素，當(dāng)抑制AS內(nèi)Glu載體表達(dá)時(shí)，細(xì)胞外Glu濃度劇增，導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)消失和神經(jīng)元死亡。AS還可通過(guò)酪氨酸激酶受體3(ephrin-A3)影響突觸的凋亡，AS分泌ephrin-A3減少時(shí)，樹(shù)突棘發(fā)生斷裂，突觸隨之凋亡。

2.3 As誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生 成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞在一定條件下仍能不斷產(chǎn)生新的神經(jīng)元的過(guò)程被稱為神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)干細(xì)胞可以在As存在的條件下不斷分化形成新的神經(jīng)細(xì)胞，但分化能力受As來(lái)源而不同，脊髓來(lái)源的As不能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生。大腦皮質(zhì)中神經(jīng)干細(xì)胞在腦內(nèi)幾乎不能分化為神經(jīng)元，雖體外培養(yǎng)可有該作用。來(lái)自新生大鼠海馬的As可促進(jìn)成年大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元［13］，該作用強(qiáng)于新生大鼠大腦皮質(zhì)As促進(jìn)成年大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生，強(qiáng)于成熟大鼠海馬As促進(jìn)成年大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生，雖后者有所增加。大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞與成纖維細(xì)胞或神經(jīng)元共培養(yǎng)時(shí)無(wú)明顯變化。另外，As釋放的IL-1β、IL-6可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生。

2.4 As對(duì)神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用 As直接參與神經(jīng)細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)，影響神經(jīng)元的興奮性。研究表明:As會(huì)釋放D-絲氨酸與谷氨酸一同啟動(dòng)神經(jīng)元膜上的 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，調(diào)節(jié)興奮性突觸傳遞［14］。NMDA受體有兩個(gè)配體結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)是谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)，另一個(gè)是甘氨酸結(jié)合位點(diǎn);必須兩個(gè)位點(diǎn)都結(jié)合后，才能啟動(dòng)NMDA受體。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn):從腦內(nèi)As釋放出的D-絲氨酸才是甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的內(nèi)源性配體。As記憶體在絲氨酸消旋酶(serine racemase)，這個(gè)酶可以將L-絲氨酸轉(zhuǎn)變成D-絲氨酸;As在谷氨酸的刺激下釋放D-絲氨酸，然后和谷氨酸一起作用于NMDA受體，隨后迅速被D-氨基酸氧化酶所降解，而參與完成一次興奮性突觸傳遞［14-15］。

3 As功能障礙參與抑郁癥的發(fā)生

As功能障礙參與抑郁癥的發(fā)生主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面:一是As的膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表達(dá)改變?cè)谝钟舭Y發(fā)病中的的作用;二是As的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(excitatory amino acid transporters，EAATs)功能障礙在抑郁癥發(fā)病中的作用。

3.1 As的GFAP表達(dá)改變?cè)谝钟舭Y發(fā)病中作用 長(zhǎng)期應(yīng)激對(duì)As有損傷作用。近來(lái)的文獻(xiàn)證實(shí)了As在患嚴(yán)重抑郁癥的患者腦內(nèi)出現(xiàn)變化。Czèh等［16］發(fā)現(xiàn)5周的心理應(yīng)激可減少樹(shù)鼩海馬As的數(shù)目及胞體體積。As的特異性細(xì)胞骨架蛋白——GFAP表達(dá)改變?cè)谝钟舭Y的發(fā)病過(guò)程中扮演了重要的角色。GFAP為組成細(xì)胞骨架的一種中間絲蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)為As所獨(dú)有，并可反應(yīng)As的成熟度和活動(dòng)狀態(tài)。GFAP在維持As的結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)能力、As和神經(jīng)元之間的信號(hào)通訊、神經(jīng)元的可塑性以及血腦屏障等方面都發(fā)揮了重要的作用。臨床研究表明［17-18］:As的GFAP的蛋白水平、mRNA水平以及GFAP陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)在抑郁癥患者大腦前皮層和海馬組織內(nèi)明顯降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在母愛(ài)剝奪誘導(dǎo)的抑郁模型［19］、Wistar-Kyoto(WKY)大鼠抑郁模型［20］以及慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型中［21］，均發(fā)現(xiàn) GFAP的表達(dá)或GFAP陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)在海馬組織或前皮層內(nèi)明顯下調(diào)。Banasr等［22］發(fā)現(xiàn)不可知慢性應(yīng)激可降低大鼠前皮層內(nèi)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達(dá)。為此，GFAP水平的下調(diào)也暗示了As功能的下降。在As功能下降或障礙時(shí)，對(duì)神經(jīng)元的可塑性等作用將下調(diào)。我們的預(yù)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果即長(zhǎng)期皮質(zhì)酮注射可降低小鼠海馬GFAP蛋白的表達(dá)及GFAP陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目。

此外，有證據(jù)表明:僅GFAP陽(yáng)性細(xì)胞丟失足以誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為［23］。陳紅霞等［24］研究慢性應(yīng)激模型發(fā)現(xiàn)MAP2和GFAP表達(dá)明顯減弱，海馬神經(jīng)元突起長(zhǎng)度和數(shù)目以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和突起數(shù)量明顯降低，氟西汀和胍丁胺可改善此病理變化。認(rèn)為海馬神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞共同參與抑郁癥發(fā)生，胍丁胺可逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，發(fā)揮抗抑郁作用。三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明和選擇性5-HT再攝取抑制劑氟西汀均可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激致抑郁癥大鼠海馬組織內(nèi)GFAP表達(dá)下調(diào)，從調(diào)節(jié)GFAP的角度進(jìn)一步闡述了其臨床抗抑郁的新機(jī)制［25］。

3.2 As的EAATs功能障礙在抑郁癥發(fā)病中的作用 As

除對(duì)神經(jīng)元起營(yíng)養(yǎng)支持作用外，還負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)興奮性突觸傳遞及清理由于神經(jīng)興奮突觸間隙中增加的谷氨酸［26］。在機(jī)體應(yīng)激使糖皮質(zhì)激素升高的同時(shí)，也使腦中谷氨酸升高200%以上。谷氨酸濃度和作用時(shí)限超出生理范圍，則會(huì)產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性，損傷神經(jīng)元。這就是有關(guān)社會(huì)應(yīng)激如何導(dǎo)致情感障礙的病理生理機(jī)制之一的興奮性氨基酸機(jī)制。

谷氨酸作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，由谷氨酸能神經(jīng)元釋放到突觸間隙中，然后再通過(guò)EAATs被As或神經(jīng)元重吸收，而維持胞外谷氨酸于穩(wěn)態(tài)水平。EAATs有5個(gè)亞型，分別為 EAAT1、EAAT2、EAAT3、EAAT4 和 EAAT5。EAAT1 和EAAT2主要存在于As膜表面，EAAT3在As和神經(jīng)元中都有表達(dá)，EAAT4主要存在于小腦的肯野細(xì)胞中，而EAAT5主要表達(dá)在視網(wǎng)膜。研究證實(shí)［27］，As通過(guò)EAAT1和EAAT2承擔(dān)了80% ～90%的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)任務(wù)，因此As在維持突觸間隙低谷氨酸濃度以及避免產(chǎn)生興奮性氨基酸毒性中發(fā)揮了重要作用。另外［28］，獲得性無(wú)助應(yīng)激可降低大鼠海馬和皮層EAAT1和EAAT2的表達(dá)。上述這些研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)激可導(dǎo)致As損傷及EAATs功能障礙，從而不能抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的突觸間隙中谷氨酸水平的升高，進(jìn)而誘發(fā)興奮性氨基酸毒性，對(duì)神經(jīng)元的可塑性產(chǎn)生破壞。

4 展望

綜上所述，抑郁癥非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)病機(jī)制研究已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙在其中起重要作用，并已成為社會(huì)應(yīng)激致抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的一個(gè)新熱點(diǎn)和防治抑郁癥的新作用靶點(diǎn)。從該機(jī)制著手進(jìn)一步研究其抗抑郁機(jī)制、闡明其療效以及對(duì)抑郁癥的防治和新藥開(kāi)發(fā)將產(chǎn)生較大影響。

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