肺癌微波消融治療進(jìn)展

王強(qiáng) 劉瑞寶 綜述 張立成 審校

肺癌（lung carcinoma）是目前全球死亡率最高的惡性腫瘤，在我國(guó)已成為第一大癌癥，是我國(guó)腫瘤致死的第一大病因。美國(guó)每年大約有170 000人死于肺癌，占整個(gè)癌癥死亡總數(shù)的30%[1]。外科手術(shù)腫瘤切除被公認(rèn)為最為有效的方法。但大多數(shù)的肺癌患者就診時(shí)已是晚期，腫瘤常多發(fā)或貼近血管，加之患者多為老年人，心肺功能差，臨床上僅有15%的患者適合手術(shù)切除達(dá)到根治性治療[2]?；瘜W(xué)治療、放射治療和外科治療手段不斷發(fā)展，基因治療、分子靶向治療、免疫治療也不斷進(jìn)步，但肺癌患者總的生存率仍然沒(méi)有明顯的改善，5年生存率不到15%。近年來(lái)，影像引導(dǎo)下的腫瘤微創(chuàng)消融治療在國(guó)內(nèi)外發(fā)展迅速，成為臨床腫瘤治療的重要手段[3]。目前，常用的微創(chuàng)熱療手段包括射頻、微波、冷凍消融[4]，本文對(duì)近年來(lái)肺癌的微波消融研究進(jìn)展綜述如下。

1 微波對(duì)腫瘤治療原理

微波是一種頻率為300 MHz-300 GHz、波長(zhǎng)為1 mm-1 m范圍的高頻電磁波，臨床上最常用的微波頻率為2 450 MHz，波長(zhǎng)為12.25 cm。微波波束可被適當(dāng)形態(tài)的天線聚焦，使能量集中，這一特性使之用于進(jìn)行局部加溫治療，適于腫瘤局部微創(chuàng)治療。治療原理：①生物物理效應(yīng)：微波作為生物物理效應(yīng)能量，使極性分子隨微波頻率旋轉(zhuǎn)擺動(dòng)，同時(shí)其中的離子及所帶膠狀粒隨微波運(yùn)動(dòng)而產(chǎn)生摩擦和熱，通過(guò)熱凝團(tuán)使細(xì)胞核和染色質(zhì)凝固，蛋白質(zhì)凝固及細(xì)胞染色體畸變而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[5]。從光鏡下可見大片癌細(xì)胞變性、壞死、核固縮、核仁消失。高溫使癌細(xì)胞漿內(nèi)溶酶體的活性增高，并產(chǎn)生新的溶酶體而使其自溶；②調(diào)節(jié)免疫作用：微波熱凝固尚可產(chǎn)生Th-1細(xì)胞（T細(xì)胞和/或NK細(xì)胞）依賴的抗腫瘤免疫，推論腫瘤細(xì)胞經(jīng)微波凝固后釋放出抗原，或產(chǎn)生正常組織抗體，即所謂自身抗體，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)，減弱了腫瘤的遠(yuǎn)隔侵襲作用并破壞了腫瘤細(xì)胞分泌的封閉抑制因子對(duì)免疫系統(tǒng)抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，降低了腫瘤的轉(zhuǎn)移率。熱療還可使熱休克蛋白HSP70的表達(dá)上調(diào)，從而提高抗腫瘤免疫作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[6]。微波熱效應(yīng)可增加局部血液和淋巴循環(huán)，受照射組織代謝加強(qiáng)，使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加，改善營(yíng)養(yǎng)，從而加速了組織的再生和修復(fù)能力，還可以提高組織的免疫反應(yīng)能力；③解剖因素：一般認(rèn)為腫瘤組織的微血管呈不規(guī)則分布，阻力大，散熱慢，且腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞含水量高，可吸入較多的微波能量，加溫后瘤組織升溫較快，腫瘤細(xì)胞在高溫下可發(fā)生血流停滯，淤血缺氧，細(xì)胞色素氧化酶活性降低，內(nèi)呼吸抑制；正常組織微循環(huán)健全，散熱較快。在瘤體溫度升至45oC以上時(shí)，周圍正常組織的溫度仍在40oC以下；④基因水平調(diào)節(jié)：微波還能抑制癌細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成[7]，激活溶酶體酶，紊亂細(xì)胞骨架排列，使細(xì)胞膜的通透性增高，膜內(nèi)低分子蛋白外溢，導(dǎo)致癌細(xì)胞破壞。因此，高溫對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺滅作用，對(duì)正常細(xì)胞則殺傷作用較小。

2 肺癌微波消融治療的實(shí)驗(yàn)研究

胡海洋等[8]采用組織塊懸液注射法在30只新西蘭大白兔中建立實(shí)驗(yàn)性VX2肺癌模型，隨機(jī)分為對(duì)照組、治療A組（40 W×120 s）、B組（80 W×60 s）。在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺，并按預(yù)設(shè)參數(shù)進(jìn)行微波熱凝治療，對(duì)照組予以假性治療。觀察實(shí)驗(yàn)兔術(shù)后一般狀況，定期CT檢查觀察腫瘤進(jìn)展情況，在治療后第0、1、7天每組隨機(jī)解剖1只實(shí)驗(yàn)兔觀察局部組織學(xué)改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞種植成功率為100%。肺癌模型制備成功率為86.7%（26/30）。對(duì)照組、治療A組和B組的生存期分別為（39.7±5.3）天、（62.2±4.4）天和（61.7±4.5）天（P＜0.01）。氣胸的發(fā)生情況分別為33.3%（2/6）、55.6%（5/9）和33.3%（3/9）（P＞0.10）。證明微波消融治療是一種安全、有效、微創(chuàng)的肺癌治療方法。Furukawa等[9]選用小獵犬行微波消融肺組織實(shí)驗(yàn)，采用的微波頻率為2 450 MHz，電極針直徑約1.6 mm。結(jié)果顯示，消融范圍直徑約2.0 cm，距瘤中心1.0 mm處溫度可達(dá)70oC-80oC；觀察6個(gè)月，無(wú)咳血、氣胸等并發(fā)癥。微波消融即刻電極周圍組織病理學(xué)發(fā)生改變：膠原纖維變性、增厚，6個(gè)月后其消融肺組織被瘢痕纖維組織所取代。耿懷成、陳龍邦等[10]在CT引導(dǎo)下將微波天線插入活體豬肺的不同位置，采用不同的輻射功率/時(shí)間組合進(jìn)行消融，并觀察術(shù)后CT表現(xiàn)。結(jié)果證實(shí)60 W/5 min消融灶均值為31.2 mm×22.3 mm；60 W/10 min為35.4 mm×65.2 mm；80 W/5 min為40.2 mm×32.4 mm；80 W/10 min為45.2 mm×40.5 mm；光鏡下見消融區(qū)出血性壞死，壞死區(qū)外圍有水腫帶、炎細(xì)胞侵潤(rùn)等改變，術(shù)后CT掃描及處死動(dòng)物未見有氣胸、血胸并發(fā)癥。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，采用較大功率的微波、治療時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)，有可能滅活直徑在5 cm以下的腫瘤，但腫瘤組織的血供、含水量與正常肺組織有較大差異，必然導(dǎo)致微波消融范圍的差別。曹冰生等[11]證明組織含水量大微波消融范圍也增大，增加組織中的水分含量可降低微波消融天線的桿溫，減少中心炭化，增大消融范圍，消融形狀更接近球形。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中消融的活體豬肺組織內(nèi)有大量的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，證明微波組織消融治療后能刺激機(jī)體的免疫功能。

3 肺癌微波消融治療的臨床研究進(jìn)展

目前，微波在肺癌中的應(yīng)用主要有兩種形式：經(jīng)纖維支氣管鏡微波消融治療、經(jīng)皮穿刺微波消融治療（percutaneous microwave coagulation therapy, PMCT）。

3.1 經(jīng)纖維支氣管鏡微波消融治療中心型肺癌 中心型肺癌占肺癌的70%，多阻塞大氣道，導(dǎo)致阻塞性肺不張及難治性阻塞性肺炎，解除阻塞為姑息治療的重要辦法。適應(yīng)癥：中心型肺癌伴支氣管阻塞而又不適于手術(shù)治療者；肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)伴有支氣管阻塞者；氣道內(nèi)良性腫瘤或肉芽腫；各種原因所致的氣道內(nèi)狹窄；纖支鏡可視范圍內(nèi)的出血。禁忌證：氣管重度狹窄、氣道外壓狹窄、周圍性病變、彌漫性出血、合并有出血性疾病等。鄧毅書等[12]報(bào)道纖維支氣管鏡下微波消融治療20例中心型肺癌，有效率[完全緩解（complete relief, CR）+部分緩解（partial relief, PR）+好轉(zhuǎn)（minor relief, MR）]為80%，Karnofsky評(píng)分：治療后增加了（12.5±5.72）分。P＜0.05，治療后生存期＞2年的7例。對(duì)管內(nèi)型中心型非小細(xì)胞肺癌，微波消融是一種有效的局部治療方法，能改善癥狀，提高生活質(zhì)量。曹慧等[13]報(bào)道纖維支氣管鏡下微波消融治療46例中心型肺癌所有病例治療后瘤體縮小，癥狀明顯改善，氣管通暢，總有效率為95.6%，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。經(jīng)纖維支氣管鏡微波消融治療中心型肺癌的機(jī)理是通過(guò)特制的袖狀針探頭將高能量密度的微波集中于尖端，其產(chǎn)生溫度達(dá)60oC-120oC，直接作用于癌病灶，由于癌細(xì)胞對(duì)溫度的敏感性較正常細(xì)胞高，通常在42oC-45oC被殺傷，60oC-100oC癌組織炭化，能有效緩解管內(nèi)型中心型肺癌患者局部阻塞表現(xiàn)，減輕痛苦，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。利用微波治療肺癌是控制原發(fā)病灶較理想手段之一，其中經(jīng)內(nèi)鏡微波治療是一種姑息拓通氣道的十分有效方法，表現(xiàn)為臨床癥狀改善、咯血停止、精神好轉(zhuǎn)、呼吸困難消失或減輕、肺不張復(fù)張。近期效果是顯著的，尤其是對(duì)腔內(nèi)腫瘤效果尤甚。且微波消融治療邊界清楚，無(wú)炭化，止血效果好，安全性極佳。

3.2 經(jīng)皮穿刺微波消融治療（PMCT）周圍型肺癌 對(duì)于周圍型肺癌，在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺微波消融治療周圍型肺癌對(duì)早期原發(fā)性肺癌（I期）可達(dá)根治效果，對(duì)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤亦有很好療效。Wolf等[14]報(bào)道CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺微波消融治療50例82個(gè)轉(zhuǎn)移性肺癌，平均隨訪10個(gè)月、腫瘤直徑＞3 cm的患者，26%微波消融部位有腫瘤殘余，22%的患者有腫瘤復(fù)發(fā)，1年局部控制率為67%，第1次復(fù)發(fā)時(shí)間平均為16.2個(gè)月。Kaplan-Meier生存曲線：消融1年存活率為65%，2年為55%，3年為45%。腫瘤特異死亡：1年存活率為83%，2年為73%，3年為61%，與腫瘤大小及有無(wú)腫瘤殘留無(wú)明顯關(guān)系?？斩葱纬桑ㄖ委熌[瘤43%有空洞）與降低腫瘤特異死亡有關(guān)。馮威健等[15]使用針式單極微波輻射天線在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺微波消融周圍型肺癌，以2 450 MHz的微波、65 W輻射60 s，對(duì)20例患者（原發(fā)性肺癌 8例、轉(zhuǎn)移性肺癌12例）的28個(gè)病灶進(jìn)行治療。隨訪（3-24）個(gè)月，16例患者健在。全部腫塊均縮小，13個(gè)病灶縮小50%以上，3例病灶消失，有效率為57.1%。CT表現(xiàn)為即刻消融灶呈約 3.5 cm× 2.5 cm的軟組織影，1周后消融區(qū)域內(nèi)見氣化灶，外周有高密度反應(yīng)區(qū)，1個(gè)月后消融區(qū)進(jìn)一步縮小，3個(gè)月后實(shí)變，1年后幾乎消失，治療后細(xì)胞學(xué)證實(shí)腫瘤組織壞死，無(wú)明顯副作用及并發(fā)癥。He等[16]用超聲引導(dǎo)微波消融治療12例病人的16個(gè)腫瘤，并進(jìn)行（6-40）個(gè)月隨訪（平均20個(gè)月），7人無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥存活，5人死于消融后轉(zhuǎn)移。 12例病人腫瘤體積均有縮小，彩色多普勒血流成像顯示腫瘤血流量減少，造影劑增強(qiáng)性計(jì)算機(jī)斷層X(jué)線照相證明9個(gè)腫瘤無(wú)增強(qiáng)，7個(gè)腫瘤部分增強(qiáng)降低。Padda[17]報(bào)道肺癌微波消融治療的并發(fā)癥有腫瘤殘留、形成易于感染的空洞。Wasser等[18]認(rèn)為肺癌微波消融治療的主要理論優(yōu)點(diǎn)包括腫瘤內(nèi)連續(xù)的高溫、較大的消融體積、治療時(shí)間的縮短和改良的熱傳導(dǎo)元件優(yōu)于當(dāng)前的熱消融技術(shù)。

4 肺癌微波消融聯(lián)合其它治療的應(yīng)用

Grieco等[19]將內(nèi)鏡微波治療聯(lián)合放射療法治療肺癌，認(rèn)為聯(lián)合治療的療效明顯高于單純一種治療，Kaplan-Meier生存曲線：生存率和局部復(fù)發(fā)率作為主要終點(diǎn)值。中位隨訪時(shí)間為19.5個(gè)月，6個(gè)月總生存率達(dá)97.6%，1年生存率達(dá)86.8%，2年生存率達(dá)70.4%，3年生存率57.1%。＜3 cm的腫瘤11.8%平均在（45.6±4.1）個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，＞3 cm的腫瘤33.3%平均在（34.0±7.8）個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)（P=0.03）。李球兵等[20]聯(lián)合局部放療與單純局部放療相關(guān)免疫指標(biāo)變化，在纖維支氣管鏡（纖支鏡）引導(dǎo)下微波組織消融聯(lián)合局部放療，治療晚期中央型肺癌58例，治療后1、2周內(nèi)外周血樹突狀細(xì)胞數(shù)量、T淋巴細(xì)胞亞群、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率明顯提高，癌胚抗原、腫瘤相關(guān)生長(zhǎng)因子明顯下降；治療組30例，1周內(nèi)氣道阻塞完全緩解18例，部分緩解12例，有效率95%[CR+PR+無(wú)變化（normal control, NC）]，明顯高于對(duì)照組（P＜0 05）。纖維支氣管鏡介導(dǎo)微波熱消融療法加局部放療治療晚期中心型肺癌能快速解除氣道阻塞，并有效改善患者機(jī)體細(xì)胞的免疫功能。認(rèn)為微波治療可有效改善患者機(jī)體細(xì)胞的免疫功能。均取得了顯著的療效，與單用其它療法比較效果明顯提高，差異顯著。胡鴻濤等[21]用微波聯(lián)合放療治療周圍型肺癌，其有效率、1年、2年、3年生存率均高于單純放療者。石寒冰等[22]將微波聯(lián)合化療與單用化療治療非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行療效比較，均認(rèn)為聯(lián)合療法的客觀療效及癥狀緩解均優(yōu)于單純化療（兩者化療方案不同），可以提高患者近期生存率。經(jīng)纖支鏡介入微波并局部化療能較快地使腫瘤縮小或消失，肺不張復(fù)張。

5 問(wèn)題和展望

近年來(lái)，影像引導(dǎo)下腫瘤熱消融已證實(shí)是一種有發(fā)展前途且安全有效的治療手段。目前，國(guó)內(nèi)外常用的肺癌熱消融手段除了微波還有射頻和激光等。微波、射頻及激光治療肺癌均可對(duì)病灶原位有效滅活，減輕腫瘤負(fù)荷，近期療效確切，中、遠(yuǎn)期療效待觀察分析。肺癌微波、射頻及激光消融常見并發(fā)癥有氣胸、咳血、胸腔積液，少見并發(fā)癥有肺出血、支氣管胸膜瘺、肺部感染。射頻消融不宜用于靠近大血管的腫瘤[23]。治療費(fèi)用高于微波消融。激光消融特別適用于大小為2.0 cm-3.0 cm位于肺中上部的病灶。其消融形狀比射頻合理，肺出血并發(fā)癥低于射頻。經(jīng)皮穿刺微波消融治療周圍型肺癌或經(jīng)纖維支氣管鏡微波消融治療中心型肺癌，其優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)病灶原位滅活的同時(shí)，能限制對(duì)正常含氣肺組織的損傷，微波熱消融還可以增加局部血流和淋巴循環(huán)，加快組織再生和修復(fù)能力，提高機(jī)體免疫反應(yīng)。氣胸、皮膚燙傷、肺出血等并發(fā)癥發(fā)生率已明顯降低，無(wú)治療相關(guān)死亡病例。微波消融治療肺癌的缺點(diǎn)是雖然取得良好的腫瘤局部消融效果，但因腫瘤不規(guī)則或腫瘤體積較大存在消融不完全的可能，這些存活腫瘤細(xì)胞將成為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的隱患。微波聯(lián)合放療治療肺癌可以消滅微波消融的腫瘤殘留問(wèn)題并減少腫瘤細(xì)胞的熱耐受性，提高微波消融治療效果[24]。微波消融治療肺癌是一種新興肺癌微創(chuàng)熱消融治療模式，屬局部治療手段，進(jìn)一步研究其與放療、化療、生物治療、基因治療等全身治療手段的協(xié)同或互補(bǔ)作用機(jī)制，其理論將為肺癌治療提供科學(xué)依據(jù)，以肺癌微波消融為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方法將有希望成為減輕肺癌患者腫瘤負(fù)荷、減少腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、提高肺癌治療療效、延長(zhǎng)癌癥患者生存期和提高生活質(zhì)量有效方法。