急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

張苗苗 張淑文 齊文杰

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院(北京100050)

目前認(rèn)為，急性胰腺炎是指由多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)［1］。臨床上以急性上腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱和血胰酶增高等為特點(diǎn)，其發(fā)病率為10～80/10萬人，國外報(bào)道死亡率為5.7% ～10%，國內(nèi)為10%左右，少數(shù)重者的胰腺出血壞死，常繼發(fā)感染、腹膜炎和休克等多種并發(fā)癥，病死率高達(dá)30% ～40%，稱為重癥急性胰腺炎。急性胰腺炎作為臨床常見的急腹癥，近年發(fā)病率有增高趨勢，目前治療仍以西醫(yī)支持療法為主，近年來中醫(yī)藥在其治療中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)將中醫(yī)藥治療急性胰腺炎的研究進(jìn)展綜述如下。

1 急性胰腺炎的病因、發(fā)病機(jī)制

1.1 病因在中國，膽道疾病(膽石癥、膽道感染或膽道蛔蟲等)是急性胰腺炎的主要病因，占58.7%［2］。此外，過量飲酒、暴飲暴食、胰腺腫瘤、病毒感染、腹部創(chuàng)傷、高甘油三酯血癥、腹部手術(shù)、代謝紊亂、遺傳性疾病及藥物副作用等也是常見原因［3］。另有5% ～25%的急性胰腺炎病因不明，稱為特發(fā)性胰腺炎。

1.2 發(fā)病機(jī)制其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前對(duì)其機(jī)制研究主要有以下幾個(gè)學(xué)說:(1)胰腺自身消化學(xué)說。胰蛋白酶原在胰腺細(xì)胞內(nèi)過早激活，活化的胰蛋白酶可以激活其他蛋白酶，如彈性蛋白酶、糜蛋白酶、磷脂酶等，可直接損傷胰腺腺泡?；罨牧字窤2(PLA2)可以將膽汁中的卵磷脂和腦磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂屑?xì)胞毒性的溶血卵磷脂和溶血腦磷脂，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞膜的溶解和破壞，最終發(fā)生胰腺的自身消化。(2)自由基學(xué)說。急性胰腺炎時(shí)自由基生成增多。氧自由基及其攻擊細(xì)胞膜后形成的脂質(zhì)過氧化物(LPO)，可以破壞多不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)、黏多糖等重要的生物分子;可以引起微血管痙攣，損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞，使毛細(xì)血管通透性增加;另外還可以促使白細(xì)胞的黏附，引起胰腺的微循環(huán)紊亂。過多的氧自由基還可使腺泡細(xì)胞破壞，引起胰酶的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)激活，導(dǎo)致急性胰腺炎時(shí)胰腺損傷的一系列惡性循環(huán)。(3)微循環(huán)紊亂。在大鼠的急性壞死性胰腺炎，可見血栓素A2(TXA2)生成明顯增加，胰腺血管異常收縮、痙攣，微血栓形成，血流量下降。在急性水腫性胰腺炎，內(nèi)皮素(ET)能減少胰腺毛細(xì)血管血流量引起胰腺腺泡細(xì)胞壞死，而一氧化氮(NO)可以舒張血管平滑肌，抑制血小板聚集及白細(xì)胞的黏附和活化，清除自由基，增加胰血流量，改善微循環(huán)。ET或NO明顯增加時(shí)，使胰血管的舒縮調(diào)節(jié)失衡，成為其發(fā)展的一個(gè)促進(jìn)因素。(4)胰腺腺泡內(nèi)鈣超載。在各種致病因子的作用下，細(xì)胞膜的完整性遭到損害，細(xì)胞外Ca2+可在電化學(xué)梯度趨勢下，經(jīng)異常開放的鈣通道大量流入細(xì)胞，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷。胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣超載在急性水腫性胰腺炎向出血壞死性胰腺炎的轉(zhuǎn)變中起重要作用。胰腺細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原的過度活化與過量的鈣離子有關(guān)，腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣超載可能是急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的早期環(huán)節(jié)。(5)炎癥介質(zhì)。急性胰腺炎無論病因如何，其最終結(jié)果總是局部和全身性炎癥反應(yīng)，這與炎性介質(zhì)的過度生成有關(guān)。這些炎性介質(zhì)主要包括源于血漿或組織液的，如緩激肽、補(bǔ)體等，以及源于炎性細(xì)胞的溶酶體成分、血管活性胺、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子、血小板活化因子(PAF)等。PAF的主要作用是活化血小板、促使血小板的聚集、導(dǎo)致血栓的形成，具有強(qiáng)烈的血管收縮活性和激活白細(xì)胞、促進(jìn)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的作用。大量的研究表明，急性胰腺炎時(shí)損傷的胰組織可作為抗原或炎性刺激物，激活巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而觸發(fā)炎癥介質(zhì)的瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)。其中，急性胰腺炎時(shí)的主要致炎因子有腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL-1)、IL-6，其主要保護(hù)性細(xì)胞因子為IL-2、IL-10。核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)是一種具有基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的核蛋白，廣泛存在于真核生物中，參與免疫、細(xì)胞凋亡、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等多種生理、病理過程。急性胰腺炎發(fā)生時(shí)，異位激活的胰酶刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放TNF、IL-1 等強(qiáng) NF- κB 激活物［4］。此外，急性胰腺炎發(fā)病時(shí)伴有局部微循環(huán)障礙、缺血再灌注、自由基積聚，這些都可促使NF-κB 活化，而 TNF、IL-1、IL-6、IL-8及細(xì)胞黏附分子等重要炎癥因子的基因上存在NF-κB結(jié)合位點(diǎn)，NF-κB又上調(diào)這些炎癥因子基因的表達(dá)，形成正反饋，進(jìn)一步加重胰腺的損傷［5-6 ］。

2 中醫(yī)病機(jī)及辨證

中醫(yī)學(xué)中雖無急性胰腺炎這一病名，但“脾心痛、膈痛、肝胃不和、胃脘痛、結(jié)胸、厥心痛”等病證的描述與急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)基本一致?！稄埵厢t(yī)通·諸痛門》“胃心痛者，多由停滯，滯則通之”;《雜病源流犀燭·心病源流》“腹脹胸滿，胃脘當(dāng)心痛，上支兩脅，咽膈不通，胃心痛也”。文獻(xiàn)中對(duì)胃心痛證候的描述與急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)較符合。急性膽源性胰腺炎屬“脅痛”范疇，《傷寒論》中對(duì)此有詳細(xì)記載:“從心下至少腹，硬而痛不可近者，大陷胸湯主之”。與急性重癥胰腺炎類似的癥狀則散在多部論述中，如《靈樞·厥病》篇記載“脹痛滿，心尤痛甚，胃心痛也……痛如心椎針刺其心，心痛甚者，脾心痛也”。經(jīng)過千百年來的臨床實(shí)踐，中醫(yī)治療急性胰腺炎已形成一系列的固定方劑［7］。對(duì)于急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制，中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病部位在肝、膽、脾、胃，常由飲食不節(jié)、過食肥甘厚味或肝氣郁結(jié)濕熱內(nèi)蘊(yùn)，橫逆犯胃，最終導(dǎo)致脾胃功能紊亂。

2.1 病機(jī)本病病機(jī)主要是肝脾氣機(jī)郁滯，導(dǎo)致濕、熱、瘀蘊(yùn)結(jié)中焦。(1)肝郁氣滯。氣機(jī)失常，是指氣機(jī)失調(diào)，氣的升降出入障礙導(dǎo)致的病理變化。氣滯是氣機(jī)失常的常見病機(jī)，即氣的運(yùn)行、流通障礙，如果氣機(jī)郁結(jié)在內(nèi)，不能正常運(yùn)行，人體的臟腑運(yùn)轉(zhuǎn)，物質(zhì)的運(yùn)輸和排泄都會(huì)出現(xiàn)一定程度的障礙。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，肝喜條達(dá)，惡抑郁。肝的疏泄功能是調(diào)暢全身氣機(jī)、推動(dòng)血液和津液正常運(yùn)行的一個(gè)必要條件，而調(diào)暢氣機(jī)是肝主疏泄的基礎(chǔ)。氣的流通障礙，可形成氣機(jī)不暢，疏泄不及，肝氣郁結(jié)，情志抑郁，可有胸脅乳房、少腹脹滿疼痛的癥狀。(2)肝膽濕熱。膽為六腑之一，附于肝，位于脅下，與肝相連，主要功能是貯藏和排泄膽汁。膽汁來源于肝，貯藏于膽。肝的疏泄功能正常，有利于膽汁的排泄。若肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，則膽汁排泄不利，可見脅痛、腹脹。肝失疏泄，則血液、津液不能正常運(yùn)行。長期過食肥甘厚味可生濕助熱，或脾虛不運(yùn)，水濕內(nèi)生，日久化熱，可見頭重體沉，脘腹?jié)M悶，大便溏瀉。(3)脾胃實(shí)熱。脾位于中焦，主運(yùn)化。胃為六腑之一，胃氣主降，只有食物不斷向下傳導(dǎo)，胃的受納功能才能調(diào)和。足太陰脾經(jīng)與足陽明胃經(jīng)相互絡(luò)屬，故脾與胃相表里。故脾失健運(yùn)則影響胃的降濁。若外感六淫之邪，傳里化熱，熱郁于里，形成中焦實(shí)熱;飲食不節(jié)，暴飲暴食，損傷脾胃，積滯于中，生痰生濕，郁而化熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，形成脾胃實(shí)熱。里熱積滯，瘀血凝滯，熱毒血瘀互結(jié)，而致腹部脹滿疼痛。

2.2 辨證本病病機(jī)主要是肝脾氣機(jī)郁滯，導(dǎo)致濕、熱、瘀蘊(yùn)結(jié)中焦。肝氣郁結(jié)，肝失疏泄，或肝氣橫逆犯胃克脾，使脾胃氣機(jī)的升降失常。飲食不節(jié)，損傷脾胃，積滯于中，釀濕化熱，邪熱食滯互結(jié)，可形成脾胃實(shí)熱證。濕熱蘊(yùn)蒸肝膽，膽汁逆溢則發(fā)黃?；紫x內(nèi)擾，竄入膽道，使膽汁不循常道，胰臟津液不得外泄，蘊(yùn)結(jié)而致病。腹痛為本病主證，大多屬于氣滯和實(shí)熱。氣滯者，疼痛以腹脹為主，若噯氣、矢氣則痛減，可有情志不暢病史。實(shí)熱者，腹痛拒按，大便秘結(jié)，口干，舌紅，苔黃燥，脈洪數(shù)。

3 治療

3.1 西醫(yī)治療目前對(duì)急性胰腺炎的治療［8］仍以糾正水電解質(zhì)平衡為主的支持療法，同時(shí)給予思他寧(生長抑素，十四肽)［9］及其類似物(善寧，八肽)等抑酶的藥物及對(duì)癥治療，同時(shí)防治各類并發(fā)癥的發(fā)生。由于半數(shù)以上的胰周感染為混合感染，細(xì)菌以大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌和腸球菌及一些厭氧菌等為主，選用能透過血胰屏障并針對(duì)腸道革蘭陰性桿菌和厭氧菌有效的廣譜抗生素，有助于降低腸道細(xì)菌移位的發(fā)生和后期的胰周感染，指南推薦給予喹諾酮類、第3代頭孢菌素及亞胺培南等藥物［10］。周如建等［11］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)B超或CT提示膽總管結(jié)石，或無明確提示膽總管結(jié)石但膽總管擴(kuò)張內(nèi)徑超過8mm的急性膽源性胰腺炎患者，通過內(nèi)鏡逆行胰膽管造影施行鼻膽管引流和括約肌切開術(shù)，可迅速緩解病情，縮短住院時(shí)間，降低病死率，但與操作者的技術(shù)水平密切相關(guān)，因?yàn)樵撝委煼椒ū旧硪部赡苷T發(fā)或加重胰腺炎，而且胰腺組織一旦壞死將不可逆轉(zhuǎn)。劉丕等［12］觀察到患者使用早期高容量血液濾過(EHVHF)，每次治療后患者血清尿素氮、肌酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、動(dòng)脈血氧分壓和氧合指數(shù)均有明顯提高，同時(shí)監(jiān)測血漿TNF-α、IL-1、IL-10均有顯著下降，證明EHVHF能穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，減少病死率，緩解患者癥狀和減少住院時(shí)間。

3.2 中醫(yī)藥治療(1)治法治則。根據(jù)辨證結(jié)果，以疏肝理脾，清熱利濕，恢復(fù)胃腸通降之特性為原則。同時(shí)結(jié)合病因，針對(duì)病理產(chǎn)物的不同，采用相應(yīng)的治療。肝氣郁結(jié)者，則疏肝理氣，清熱攻下;肝膽濕熱者，則疏肝利膽，清熱祛濕;脾胃實(shí)熱者，則清泄里熱，攻下腑實(shí);熱去濕留者，則芳香化濕，健脾醒胃。綜上所述，中醫(yī)學(xué)以各種不同治療方法，通過疏通肝膽胃腸氣機(jī)，解除致痛病因，以達(dá)到治療目的。(2)常用方劑。在西醫(yī)常規(guī)治療同時(shí)加用大承氣湯、清胰湯或大柴胡湯，能明顯提高治愈率，降低死亡率。大承氣湯、清胰湯都具有清熱解毒、活血化瘀、通里攻下作用［12～13］。許多研究表明，清熱解毒對(duì)內(nèi)毒素所致溶酶體和線粒體損害有保護(hù)作用，能清除自由基抑制過氧化脂質(zhì)生成。活血化瘀對(duì)內(nèi)毒素血癥引起血循環(huán)障礙導(dǎo)致DIC嚴(yán)重病理變化，改善微循環(huán)，改善血液流變性有較好的作用。通里攻下能排除胃腸積滯，使大量細(xì)菌和內(nèi)毒素隨腸道內(nèi)容物排出體外，有抑菌、改善微循環(huán)、降低毛細(xì)血管通透性作用。而大柴胡湯除改善胰腺微循環(huán)、抗腸道細(xì)菌移位的作用外，還有抑制胰酶、降低括約肌張力、利膽及抗炎作用［14］。(3)常用單藥。采用生大黃胃管注入或灌腸能明顯改善臨床癥狀體征(腹痛腹脹、腹部壓痛、腸鳴音等)及縮短臨床治愈時(shí)間［15］。而其作用機(jī)制，陳德昌等［16］研究認(rèn)為，大黃能提高膿毒癥患者胃腸黏膜的血流量及黏膜內(nèi)pH值，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)功能的恢復(fù)，排泄腸內(nèi)細(xì)菌和毒素，保護(hù)胃腸黏膜屏障，減少腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，這一作用可能是通過拮抗TNF-α、IL-6等炎性介質(zhì)實(shí)現(xiàn)的。孫海燕等［17］用脫氧膽酸鈉逆行膽胰管注射誘導(dǎo)急性胰腺炎模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪總苷可不同程度地減輕疼痛反應(yīng)，對(duì)于急性胰腺炎有鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效果可能與其抑制前列腺素等致痛因子的產(chǎn)生有關(guān)。丹參含有丹參素和兒茶酚胺等多種有效成分，通過擴(kuò)張胰腺微血管、改善胰腺血供，從而減輕胰腺損傷，給予丹參注射液靜脈滴注治療急性胰腺炎的效果也明顯優(yōu)于對(duì)照組［18］。(4)中醫(yī)針灸。李清云等［19］觀察到在西醫(yī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，給予患者針灸雙側(cè)足三里、內(nèi)關(guān)、中脘、上脘、天樞、脾俞、胃俞，可緩解腹痛腹脹、惡心嘔吐等癥狀，減少住院天數(shù)，與單用西醫(yī)治療相比療效較好。

4 現(xiàn)狀及展望

急性胰腺炎是臨床常見急腹癥，病變發(fā)展快，易出現(xiàn)多臟器功能不全，死亡率高，目前多以內(nèi)科保守治療為主。中醫(yī)認(rèn)為，急性胰腺炎的病位主要在脾、胃、肝、膽，并涉及心、肺、腎、腦、腸等。其病因多樣，包括飲食不節(jié)、飲酒、蛔蟲內(nèi)擾、六淫之邪、七情等，肝氣郁滯導(dǎo)致肝膽濕熱、脾胃實(shí)熱為主要病機(jī)。治療上可辨證后采取相應(yīng)的疏肝理脾、清熱利濕等方法。近年來，隨著中西醫(yī)結(jié)合的發(fā)展，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥治療急性胰腺炎能明顯改善預(yù)后，縮短住院時(shí)間。目前關(guān)于中醫(yī)藥治療急性胰腺炎的臨床研究較多，也有某些具有中醫(yī)特色的治療方法，但臨床上尚無一套系統(tǒng)的中醫(yī)理論來進(jìn)行辨證施治，今后可加強(qiáng)中醫(yī)治療急性胰腺炎的辨治規(guī)律的研究。

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