心肌纖維化的主要影響因素分析

王保奇 殷子杰

病毒性心肌炎是一種由病毒所致的以心肌炎癥病變?yōu)橹鞯募膊　４蠹s12.5%的急性病毒性心肌炎可以經(jīng)歷慢性心肌炎而演變成為擴(kuò)張型心肌病。由于慢性期心肌細(xì)胞受病毒持續(xù)感染、細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡等因素影響，易出現(xiàn)心肌細(xì)胞纖維化，進(jìn)而引起舒張功能障礙，可發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病，同時也是頑固性心律失常、慢性心功能不全難以逆轉(zhuǎn)、猝死的重要原因之一。對于心肌炎慢性期的治療，除了調(diào)節(jié)免疫功能、抗病毒、綜合調(diào)節(jié)外，阻逆心肌纖維化是極其重要的治療措施。本文對心肌纖維化的影響因素概述如下：

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

RAAS由血管緊張素原、腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血管緊張素Ⅱ受體（AT）及醛固酮（ALD）等組成。RAAS在心肌纖維化發(fā)生過程中起著重要作用，RAAS激活會促進(jìn)心肌間質(zhì)膠原的生成。

AngⅡ和ALD是RAAS的兩種效應(yīng)分子，二者對心肌纖維化作用機(jī)制不同，對膠原代謝的影響亦存在差別。AngⅡ可刺激成纖維細(xì)胞（F）、肌成纖維細(xì)胞（MF）等分泌轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor beta 1，TGF-β1），引起膠原合成增多；AngⅡ尚可降低膠原酶活性，而有利于膠原沉積。ALD也能刺激成纖維細(xì)胞合成膠原，但對膠原酶無抑制作用。推測ALD誘導(dǎo)心肌纖維化的機(jī)制可能包括：引起心臟局部ALD產(chǎn)生，增加心肌AT1密度，增加局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）表達(dá)及增加內(nèi)皮素（ET）受體表達(dá)等。

AngⅡ?qū)π呐K成纖維細(xì)胞合成和分泌膠原的作用是由AT1介導(dǎo)的，AngⅡ誘導(dǎo)激成纖維細(xì)胞合成是通過TGF-β1產(chǎn)生增加介導(dǎo)的。而AT2拮抗劑PD123177可阻斷膠原酶活性的變化，抑制膠原降解。

2 細(xì)胞因子及其通路傳導(dǎo)因子

2.1 內(nèi)皮素（ET）

ET是一種作用很強(qiáng)的縮血管活性多肽，由心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成和分泌，具有很強(qiáng)的促增殖作用。是ALD合成和釋放的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑。

2.2 一氧化氮（NO）

體內(nèi)NO由L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的催化下生成，是一種作用很強(qiáng)的內(nèi)源性血管舒張劑，主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，NO能明顯抑制SMC和激成纖維細(xì)胞的增生。體內(nèi)NO生成不足所致的LV肥厚和心肌纖維化也涉及RAAS的激活。AngⅡ通過AT1激活PKC，抑制IL-1β引起的iNOS表達(dá)，抑制NO生成。

2.3 TGF-β1

TGF-β1參與體內(nèi)形態(tài)發(fā)生、組織發(fā)育及修復(fù)等過程。心臟中的TGF-β1主要由心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，對心肌細(xì)胞具有多種作用。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：TGF-β1誘導(dǎo)膠原產(chǎn)生和分泌增加，使大鼠心臟成纖維細(xì)胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原mRNA水平提高。TGF-β1在體內(nèi)也刺激ECM蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)心肌纖維化。

Smad是TGF-β超家族信號傳導(dǎo)的下游因子，介導(dǎo)TGF-β信號從胞質(zhì)中傳入細(xì)胞核，特異性調(diào)節(jié)TGF-β靶基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，SMAD蛋白移入核內(nèi)后可激活細(xì)胞核內(nèi)的Ⅰ型前膠原基因5’端特異啟動子來啟動基因的表達(dá)，使Ⅰ型膠原纖維合成增加并通過膠原酶選擇性地破壞Ⅲ型膠原，導(dǎo)致Ⅰ/Ⅲ型膠原比例上升[1]。

2.4 肝細(xì)胞生長因子（HGF）

HGF對肝細(xì)胞和多種上皮細(xì)胞具有很強(qiáng)的促增生作用，而對肝、肺損傷模型能防止和（或）逆轉(zhuǎn)纖維化。AngⅡ能明顯降低局部HGF產(chǎn)生，HGF明顯增加MMP-1和尿激酶樣纖溶酶原激活劑（uPA）產(chǎn)生，而且明顯減少AngⅡ誘導(dǎo)的MMP-1活性減退；HGF明顯降低AngⅡ刺激TGF-β1mRNA表達(dá)，并減少TGF-β1蛋白的基礎(chǔ)水平。

2.5 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）

正常情況下心肌間質(zhì)膠原處于不斷更新的過程中，既有膠原的新生，又有膠原的降解，以保持ECM的穩(wěn)定。在心肌中存在著能降解ECM 的MMPs及其內(nèi)源性生理抑制劑TIMPs，MMPs、TIMPs及其調(diào)節(jié)因子之間的相互作用決定了心肌纖維化的進(jìn)程。MMPs不僅在基質(zhì)成分的降解中起作用，而且還調(diào)節(jié)膠原蛋白的合成，升高M(jìn)MPs的活性使纖維化增加。

2.6 血小板衍化生長因子（PDGF）

PDGF是一種強(qiáng)效的絲裂原和趨化因子，它在早期發(fā)育、組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合中起著重要作用。PDGF能夠促進(jìn)肌纖維樣母細(xì)胞產(chǎn)生膠原，尤其是Ⅰ型及Ⅲ型膠原。PDGF還可通過上調(diào)組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP-1）抑制膠原酶的作用，以減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而導(dǎo)致各器官的纖維化[2]。研究發(fā)現(xiàn)PDGF-BB參加了心肌纖維化的發(fā)病過程，并且阻滯PDGF-BB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以減輕肌纖維化[3]。

3 兒茶酚胺（CA）

CA包括由交感-腎上腺系統(tǒng)分泌的腎上腺素和去甲腎上腺素，具有增強(qiáng)心肌收縮力、收縮血管等作用。CA主要引起心肌細(xì)胞壞死和修復(fù)性纖維化；CA促進(jìn)膠原形成作用可能與AngⅡ有關(guān)。

4 細(xì)胞內(nèi)Ca2+與鈣通道

細(xì)胞內(nèi)鈣信號系統(tǒng)對一系列生理活動起調(diào)控作用，并與血管收縮和細(xì)胞增殖有密切關(guān)系，許多與生長有關(guān)的因子都通過鈣信號系統(tǒng)發(fā)揮作用。AngⅡ可增加細(xì)胞內(nèi)鈣庫（如肌漿網(wǎng)）的Ca2+釋放入胞液。而且AngⅡ還可刺激Ca2+通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。AngⅡ和ALD對細(xì)胞內(nèi)Ca2+有協(xié)同作用。細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+水平增加和F樣細(xì)胞增殖有關(guān)。細(xì)胞內(nèi)Ca2+可通過影響MF生長和膠原代謝而參與心肌纖維化的調(diào)節(jié)。

5 緩激肽（BK）

BK是一種具有擴(kuò)張血管、降低血壓、改善心肌供血、保護(hù)心肌作用的血管活性肽。在培養(yǎng)的大鼠F中發(fā)現(xiàn)BK降低膠原合成，增加膠原降解，這些作用是由β2受體介導(dǎo)，提示BK可能是一種纖維化形成的抑制劑[4]。

6 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡現(xiàn)象存在于多種有心肌纖維化的心臟疾病。在病毒感染、高血壓、心肌病以及超氧化物作用等情況下出現(xiàn)的心肌纖維化過程中，細(xì)胞凋亡參與其中.有人認(rèn)為多種病毒可以觸發(fā)細(xì)胞凋亡從而加快了心肌纖維化進(jìn)程。

7 哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）

mTOR促進(jìn)心肌纖維化作用的機(jī)制主要為調(diào)控膠原蛋白的合成與穩(wěn)定，并與TGF-β和avβ3整合素信號通路相互作用，影響細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[5,6]。

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