老年退行性心臟瓣膜病發(fā)病機(jī)制的研究概述

朱玉文

老年退行性心臟瓣膜病即老年退行性鈣化性心臟瓣膜病，簡稱老年退行性心臟病。主要表現(xiàn)為心臟瓣膜纖維化及鈣鹽沉著，導(dǎo)致瓣膜增厚、變形及僵硬度增加，引起瓣膜狹窄或關(guān)閉不全。瓣膜受累以主動脈瓣為主，其次為二尖瓣，單純?nèi)獍昙胺蝿用}瓣受累較少。老年退行性心臟瓣膜病的病因尚未完全闡明，本文重點就其發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 臨床類型及特點

1.1 老年退行性主動脈瓣鈣化性心臟病

常見有頑固的心功能不全、嚴(yán)重的心律失常、反復(fù)的暈厥，乃至猝死；聽診主動脈瓣區(qū)有響亮的收縮期雜音和舒張期雜音；心臟彩超對該病的診斷有重要價值。

1.2 老年二尖瓣退行性心臟病

1.2.1 輕度病變

僅在二尖瓣后葉下出現(xiàn)斑點狀或小結(jié)節(jié)狀鈣化，一般不引起血流動力學(xué)改變或引起癥狀。

1.2.2 中重度病變

鈣化小結(jié)組織相互融合使二尖瓣固定，并與相連的腱索牽拉受累，可造成二尖瓣口關(guān)閉不全或狹窄。在心尖部聽診可聞及收縮期雜音或（和）舒張期雜音。中重度患者常有心律失常發(fā)生，尤其是希氏束和（或）其分支的阻滯，是老年人發(fā)生嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯最常見的原因，房性早搏、房撲、房顫發(fā)生率也較高。心臟彩超對該病的診斷及其程度的區(qū)分有特異性診斷價值。

1.3 老年二尖瓣脫垂性心臟病

左室乳頭肌也是鈣化好發(fā)部位，由于乳頭肌是動脈供血終末部位，故最易缺血，引起腱索斷裂，若同時存在二尖瓣區(qū)域的退行性變，則容易造成二尖瓣脫垂，嚴(yán)重者可發(fā)生心內(nèi)膜炎。該型患者在心尖部可聽到典型的喀喇音。心臟彩超同樣是特異性的診斷手段。

2 病 因

年齡是瓣膜鈣化最主要的獨立危險因素，其發(fā)病率隨增齡而增高，65歲人群瓣膜鈣化或硬化為20%～30%，而85歲以上者占48%；高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、男性等動脈粥樣硬化的易患因素也是瓣膜鈣化的易患因素。此外，老年人容易患骨質(zhì)疏松癥，無機(jī)鹽可沉積在心臟瓣膜上，所以老年人瓣膜鈣化性心臟病的發(fā)病率較高，其他影響鈣離子代謝的疾病如慢性腎功能不全導(dǎo)致的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，造成或加速骨鹽向軟組織遷徙沉積于瓣膜引起鈣化，這種鈣化也廣泛分布于心肌層及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)等部位，使心臟其他部位受累。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 鈣磷代謝紊亂學(xué)說

心臟瓣膜鈣化多見于60歲以上的人群，結(jié)合瓣膜退行性變的特點，老年人鈣化瓣膜病的病因可能和老年人全身代謝紊亂，特別是鈣、磷代謝紊亂有關(guān)。有研究結(jié)果顯示，衰老的過程常伴有細(xì)胞內(nèi)鈣含量的增加，鈣跨膜分布梯度降低，鈣從骨骼向軟組織轉(zhuǎn)移，因而骨骼與血鈣梯度、細(xì)胞外鈣與細(xì)胞內(nèi)鈣梯度均降低，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣含量增加而產(chǎn)生功能障礙，這種鈣轉(zhuǎn)移可能與老年人維生素D缺乏有關(guān)。然而這種機(jī)制不足以解釋瓣膜鈣化的發(fā)生、發(fā)展。瓣膜鈣化的組織學(xué)特征與動脈粥樣硬化具有相似之處，這些特征包括瓣膜炎性細(xì)胞浸潤、瓣膜內(nèi)脂質(zhì)蛋白和鈣鹽沉積、骨母細(xì)胞形成及新生毛細(xì)血管增生等。

3.2 慢性炎癥學(xué)說

主動脈瓣輕度增厚的早期病變組織學(xué)研究中，可見內(nèi)皮下組織增厚，瓣膜內(nèi)的中性細(xì)胞、微量礦物質(zhì)以及基膜破壞。免疫組織化學(xué)染色表明，這些早期病理改變包括由巨噬細(xì)胞（泡沫及非泡沫細(xì)胞）、散在T淋巴細(xì)胞以及少量的平滑肌細(xì)胞組成的炎性浸潤。在外科切除的有淋巴細(xì)胞浸潤的狹窄瓣葉中，輔助性T淋巴細(xì)胞最常見于鈣化沉積附近。Helske等還觀察到，大量激活的肥大細(xì)胞聚集于狹窄的主動脈瓣，通過釋放炎性介質(zhì)、細(xì)胞趨化因子、生長因子和水解酶等發(fā)揮活性作用。已證實，肥大細(xì)胞來源的多種介質(zhì)如腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)化生長因子β1、血管內(nèi)皮生長因子、白細(xì)胞介素1β及基質(zhì)金屬蛋白酶參與瓣膜鈣化與狹窄的發(fā)生過程。在Framingham心臟子代研究的第7周期檢查中也顯示瓣膜鈣化患者的炎性標(biāo)志物水平升高[1]。有研究結(jié)果表明，炎癥在瓣膜鈣化機(jī)制中起著重要的作用，但炎性標(biāo)志物如血漿C反應(yīng)蛋白與瓣膜狹窄的關(guān)系還存在爭議[2,3]。正常與狹窄的主動脈瓣均可發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體，然而其與該病變的聯(lián)系尚不清楚。

啟動炎癥過程的因素還不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為心臟瓣膜及其支架長期經(jīng)受血液不斷沖擊，摩擦力及機(jī)械應(yīng)力作用導(dǎo)致內(nèi)皮損傷可能是觸發(fā)炎癥的機(jī)制。炎性細(xì)胞在黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1及E選擇素的輔助下聚集在瓣膜。臨床研究結(jié)果表明，主動脈瓣狹窄的患者血清可溶性E選擇素升高，瓣膜置換術(shù)后則明顯降低。

3.3 脂質(zhì)聚集學(xué)說

病變早期及持續(xù)進(jìn)展中，來源于血漿脂質(zhì)在瓣膜鈣化處持續(xù)聚集。這種脂質(zhì)進(jìn)入瓣膜間質(zhì)被氧化，具有高度的細(xì)胞毒性，作用于內(nèi)皮細(xì)胞及瓣膜成纖維細(xì)胞，同時激活炎性細(xì)胞并啟動鈣化過程。應(yīng)用高膽固醇飲食喂養(yǎng)Watanabe鼠或兔，均可出現(xiàn)主動脈瓣鈣化[4]。Weiss等[5]證實，低密度脂蛋白受體基因敲除的老齡鼠在表達(dá)載脂蛋白B100后發(fā)生嚴(yán)重的瓣膜鈣化。臨床研究結(jié)果顯示，主動瓣膜鈣化并狹窄的患者體內(nèi)膽固醇濃度明顯高于心臟瓣膜無鈣化患者。

Wnt/低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（低密度脂蛋白受體家族相關(guān)受體）信號途徑通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的增殖分化等功能來影響人體骨量的積累，近來有研究結(jié)果顯示該途徑也存在于瓣膜及瓣膜間質(zhì)細(xì)胞，它的激活可使主動脈瓣鈣化不斷進(jìn)展。Rajamannan[6]的研究結(jié)果證實，人類主動脈瓣狹窄時低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5受體上調(diào)，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5可作為Wnt蛋白的跨膜受體激活Wnt/低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5途徑，引起膽固醇水平增加，誘發(fā)瓣膜間質(zhì)細(xì)胞向骨形成細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

3.4 鈣化及骨化學(xué)說

鈣化致主動脈瓣膜狹窄的主要特征是直接導(dǎo)致瓣膜硬化及狹窄。瓣膜鈣化的程度與主動脈瓣狹窄的發(fā)展及預(yù)后顯著相關(guān)。一般認(rèn)為鈣化發(fā)生在細(xì)胞凋亡或脂質(zhì)氧化聚集的基礎(chǔ)上。主動脈瓣膜鈣化是一個與骨形成相似的主動過程，調(diào)節(jié)骨化的蛋白如骨橋蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等均參與鈣化過程。瓣膜中骨保護(hù)素及其配體（受體激活核因子κB配體，RANKL）失衡可能促進(jìn)瓣膜鈣化發(fā)展。應(yīng)用RANKL刺激培養(yǎng)的主動脈瓣肌纖維母細(xì)胞可導(dǎo)致成骨細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)增加、鈣化小節(jié)形成及基質(zhì)鈣化。

3.5 鈣膜細(xì)胞外基質(zhì)重塑學(xué)說

細(xì)胞外基質(zhì)重塑導(dǎo)致瓣膜纖維層增厚，瓣膜失去彈性。在狹窄的主動脈瓣，瓣膜成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞并長期處于激活狀態(tài)，分泌膠原增加，使細(xì)胞外基質(zhì)聚集導(dǎo)致瓣膜增厚硬化；此外彈力蛋白降解增加，膠原和彈力蛋白比值進(jìn)一步增加，加重瓣膜硬化。

吸煙作為獨立危險因素能預(yù)測該疾病的進(jìn)展，已證實吸煙與膠原和彈力蛋白比值密切相關(guān)。尼古丁通過刺激肥大細(xì)胞來源的促炎性因子及促纖維化介質(zhì)釋放，并通過增加成纖維細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子β1，作用于瓣膜局部，加速瓣膜狹窄的進(jìn)展[7]。

幾項研究結(jié)果均表明了基質(zhì)金屬蛋白酶在瓣膜細(xì)胞外基質(zhì)重塑中的作用。主動脈瓣膜發(fā)生狹窄時，基質(zhì)金屬蛋白酶1、2、3表達(dá)明顯增加，并出現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)。

3.6 新生血管生成學(xué)說

正常瓣膜無血管，不同程度病變瓣膜中可見新生毛細(xì)血管。局部血管生長因子與血管生長抑制因子不平衡導(dǎo)致瓣膜新生血管形成。瓣膜病變時，血管內(nèi)皮生長因子以及新近發(fā)現(xiàn)的血管生長因子-富含半胱氨酸的酸性分泌糖蛋白與骨連接蛋白（SPARC）增加，而血管生長抑制因子軟骨調(diào)節(jié)素1（chondromodulin-1 ）表達(dá)減少。新生血管為炎性細(xì)胞和血漿脂質(zhì)進(jìn)入瓣膜提供條件，還可以促進(jìn)瓣膜軟骨化引起瓣膜異位鈣化。

3.7 腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化學(xué)說

最近證實狹窄主動脈瓣膜中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶表達(dá)和活性增加。瓣膜血管緊張素轉(zhuǎn)化酶主要存在巨噬細(xì)胞內(nèi)及鈣化處。在鈣化處血管緊張素轉(zhuǎn)化酶與載脂蛋白B共表達(dá)，因此O' Brien等認(rèn)為循環(huán)中低密度脂蛋白進(jìn)入瓣膜同時也攜帶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶進(jìn)入瓣膜病損處。病變瓣膜鈣化處還表達(dá)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ ）及AngⅡⅠ型受體（AT-Rs）。瓣膜狹窄過程中激活靡蛋白酶及組織蛋白酶G，隨后AngⅡ形成增加[8]。因AngⅡ可能具有促炎及促纖維化特征，推測AngⅡ可能在主動脈瓣膜狹窄中扮演重要角色。目前已有多項大型臨床試驗研究對應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑能否延緩或阻斷主動脈瓣狹窄的發(fā)生、發(fā)展。

3.8 中性內(nèi)肽酶激活學(xué)說

瓣膜狹窄發(fā)展過程中，促纖維化系統(tǒng)（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、糜蛋白酶和組織蛋白酶G）激活同時也伴有抗纖維化效應(yīng)分子（如緩激肽）失活。Helske等[9]研究發(fā)現(xiàn)狹窄瓣膜中降解緩激肽的中性內(nèi)肽酶的激活。

3.9 維生素D受體基因型多態(tài)性學(xué)說

主動脈瓣膜退行性變與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展具有相似性，但它們也有顯著的區(qū)別，瓣膜病變早期即出現(xiàn)鈣化并分布廣泛，病變中無明顯的平滑肌細(xì)胞增殖。臨床上嚴(yán)重主動脈瓣膜狹窄的患者僅40%有顯著的冠狀動脈疾病，而冠狀動脈疾病患者則大部分沒有主動脈瓣狹窄。這些均表明仍有其他重要因素影響瓣膜疾病的發(fā)生、發(fā)展。目前發(fā)現(xiàn)一些基因與早期發(fā)生主動脈瓣鈣化相關(guān)。Ortlepp等證實，維生素D受體基因型多態(tài)性是鈣化性主動脈瓣狹窄的遺傳標(biāo)志，他們通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，主動脈瓣狹窄組患者編碼維生素D受體基因多為B而不是正常b等位基因。這種患者骨丟失更多，更容易發(fā)生營養(yǎng)不良性鈣化。Garg等亦證實，特定的信號途徑Notch為鈣化性主動脈瓣狹窄及先天性心臟異常發(fā)展的重要因素。而載脂蛋白AⅠB、E的多態(tài)性可能是瓣膜鈣化與狹窄發(fā)展的易患因素，但是迄今為止大量的實驗結(jié)果仍無法證實載脂蛋白E等位基因與主動脈瓣狹窄間的聯(lián)系[10]。目前這些基因的多態(tài)現(xiàn)象及與炎癥、脂質(zhì)的相互關(guān)系對主動脈瓣狹窄發(fā)生、進(jìn)展的影響仍不明確。

總之，鈣磷代謝紊亂、炎性細(xì)胞、脂質(zhì)與鈣鹽的沉積、瓣膜細(xì)胞外基質(zhì)重塑、新生血管形成及腎素-血管緊張素系統(tǒng)、中性內(nèi)肽酶、維生素D受體基因型多肽性均參與心臟瓣膜鈣化及狹窄的過程。每種因素間的聯(lián)系、啟動因素及機(jī)制還有待發(fā)現(xiàn)。盡管如此，就目前對老年退行性心臟瓣膜病的發(fā)病機(jī)制的研究結(jié)果，給臨床上對該疾病的預(yù)防、治療措施提供了理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)已證明，按上述理論指導(dǎo)實施對老年退行性心臟瓣膜病的預(yù)防治療方案，臨床效果滿意。

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