簡述利鈉肽與心房顫動的關(guān)系

朱麗穎（綜述） 程 純*（審校）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院（200011）

心房顫動是常見的慢性心律失常，隨年齡增加發(fā)病率迅速增加。它是各種心臟病的常見臨床表現(xiàn)，也可發(fā)生于無器質(zhì)性心臟疾病的患者。心房顫動會造成血流動力學(xué)不穩(wěn)定，相對于無器質(zhì)性心臟病的患者，這一變化對有器質(zhì)性心臟病的患者危害更大，因此，維持竇性心律十分重要[1]。但目前，臨床上尚缺乏一種高特異性和靈敏度的指標(biāo)來預(yù)測心房顫動的發(fā)生及評價(jià)各種心房顫動治療手段的效果。心房顫動時(shí)，血流動力學(xué)的變化使心肌受到牽張，引起利鈉肽合成與釋放的變化，進(jìn)而影響利鈉肽的血漿水平，因此，血漿利鈉肽水平有可能成為預(yù)測心房顫動發(fā)生的有價(jià)值的生化指標(biāo)。本文就利鈉肽家族中與心血管密切相關(guān)的3種利鈉肽與心房顫動的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 利鈉肽家族

利鈉肽家族包括5個(gè)成員，根據(jù)其氨基酸的排列順序不同分為心房利鈉肽（ANP）、B型利鈉肽（BNP）、C型利鈉肽（CNP）、V型利鈉肽（VNP）和D型利鈉肽（DNP）[2]。其中與心血管密切相關(guān)且研究較多較詳細(xì)的是ANP、BNP和NT-proBNP。

BNP由32個(gè)氨基酸組成，1988年首次由日本學(xué)者Sudoh等從豬腦內(nèi)分離得到，后在人腦及心臟中也有所發(fā)現(xiàn)，但其在心臟的分泌量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于腦[5]。心房和心室肌細(xì)胞合成BNP的前體——前腦鈉肽原（preproBNP），其脫去N端26個(gè)氨基酸的信號肽后變成含108個(gè)氨基酸的BNP前體（proBNP）。proBNP經(jīng)過加工分解為有內(nèi)分泌活性的成熟BNP和無生物活性的N末端腦鈉肽原（NT-proBNP），二者呈等摩爾進(jìn)入血液，其濃度主要是合成水平上的調(diào)節(jié)[6]。BNP的半衰期為20min，而NT-proBNP的半衰期是60～120min，因此后者的血漿濃度比前者更高[7]。臨床上可通過測定血漿NT-proBNP的濃度變化來反應(yīng)BNP的變化。

ANP具有擴(kuò)張血管、利鈉降壓等作用。與之相似，BNP具有較強(qiáng)的舒張血管，降低周圍血管阻力，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，促進(jìn)腎臟排鈉利尿等作用[8,9]。二者的血漿濃度在多種心血管疾病，例如心力衰竭、高血壓、心律失常等中會發(fā)生顯著的變化，發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

2 心房顫動時(shí)血漿利鈉肽水平的變化

早期研究認(rèn)為，心房顫動發(fā)生時(shí)，各種利鈉肽的血漿濃度均會升高，但這種升高的趨勢是由心房顫動本身引起的還是由其他原因引起的，不同的研究則有不同的結(jié)論。近來又有一些研究發(fā)現(xiàn)，并非所有的利鈉肽在心房顫動發(fā)生時(shí)均增加。

Silvet等[10]發(fā)現(xiàn)，心房顫動患者的血漿BNP水平明顯高于無心房顫動患者。而Rossi等[11]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果則顯示，心房顫動組N-ANP水平明顯增高，BNP濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Rossi等[11]的實(shí)驗(yàn)表明，心房顫動是高N-ANP的獨(dú)立決定因素，而與BNP無直接關(guān)聯(lián)，高BNP水平主要由左室功能不全造成，是左室功能不全的重要標(biāo)志。

Tsuchida等[12]研究陣發(fā)性心房顫動（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）患者的心房顫動事件和慢性心房顫動患者的血漿BNP濃度。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，BNP水平在PAF發(fā)生期間明顯高于竇性心律時(shí)（P＜0.0001），其血漿水平可與慢性心房顫動者相同。他們還發(fā)現(xiàn)41%PAF患者雖然BNP已經(jīng)明顯上升卻沒有任何癥狀：血漿BNP水平在心房顫動開始4h內(nèi)已經(jīng)上升，但與陣發(fā)性心房顫動的持續(xù)時(shí)間無明顯相關(guān)性。在心房顫動持續(xù)期間，心室和心房功能的減退以及心房重構(gòu)也會影響血漿BNP水平。

Bakowski等[13]的研究證實(shí)，心房顫動時(shí)升高的利鈉肽水平除與心房顫動本身有關(guān)外，還與心房顫動并發(fā)左室功能不全密切相關(guān)，ANP濃度＞220.7pg/mL，BNP濃度＞74.7pg/mL可作為診斷心房顫動并發(fā)左室功能不全的指標(biāo)，且BNP的特異性和靈敏性均高于ANP。因此，在研究心房顫動與利鈉肽的關(guān)系時(shí)，若能排除左室功能的影響，則能更好地反映二者的關(guān)系。Wozakowska-Kaplon等[14]選擇了23例陣發(fā)性心房顫動、42例持續(xù)性心房顫動和77例永久性心房顫動患者，并在試驗(yàn)前確保這些患者的左室功能均正常。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，3種心房顫動患者血ANP、BNP的平均值均升高，血漿利鈉肽水平在具有正常左室功能的各種心房顫動患者中均有升高。

另外，心房顫動與心力衰竭可相互影響，心房顫動患者易發(fā)生心力衰竭，而心力衰竭患者也常有心房顫動的表現(xiàn)，如此形成惡性循環(huán)。研究已證明，心力衰竭會使血漿利鈉肽濃度升高，心房顫動并發(fā)輕至中度慢性心力衰竭，血漿ANP水平明顯升高，但長期慢性心房顫動患者由于心房纖維化，心房重構(gòu)，心房細(xì)胞分泌ANP 減少，血漿中的ANP濃度反而有所下降[15]。

NT-proBNP作為利鈉肽家族的成員之一，其血漿濃度在器質(zhì)性心臟病和心力衰竭患者中會升高。而心房顫動作為器質(zhì)性心臟病和心力衰竭的常見表現(xiàn)，亦與NT-proBNP水平升高相關(guān)[16]。

Hashweh也強(qiáng)調(diào)教師的PCK是其在教學(xué)實(shí)踐中自主建構(gòu)的，但是他認(rèn)為PCK的本質(zhì)是價(jià)值性和敘事性的：PCK是教師個(gè)人教學(xué)建構(gòu)的結(jié)果，這種建構(gòu)是基于種種教學(xué)事件集合而成的，是教師不斷通過對所教主題的設(shè)計(jì)、教學(xué)和反思發(fā)展而來的[7].因此，他將PCK界定為是一種個(gè)人知識，是教師各種教學(xué)建構(gòu)的集合，即教師教學(xué)建構(gòu)(Teacher Pedagogical Constructions,簡稱TPCs).它是一種創(chuàng)造性的過程，這種過程會受到教師其它知識和信念交互作用的影響，并形成了教學(xué)建構(gòu)不同的分類方式.

孤立性心房顫動患者無器質(zhì)性心臟病，能更準(zhǔn)確反映心房顫動本身對利鈉肽的影響。Ellinor等[17]選擇了150例心電圖顯示為心房顫動、心臟超聲顯示心臟結(jié)構(gòu)正常的人作為實(shí)驗(yàn)組，并排除因患過心肌梗死、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、明顯瓣膜疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)及高血壓引起的心房顫動，對照組為各項(xiàng)指標(biāo)均正常的門診患者，用免疫法測定實(shí)驗(yàn)組竇性心律時(shí)、心房顫動時(shí)及正常對照組血漿pro-ANP和NT-pro-BNP濃度。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組在心房顫動發(fā)生時(shí)NT-proBNP濃度與對照組相比顯著升高（P=0.0003），而pro-ANP在實(shí)驗(yàn)組和對照組間無明顯差異（P=0.90），因此他們認(rèn)為，NT-proBNP與pro-ANP濃度的非同步變化可用于預(yù)測孤立性心房顫動的發(fā)生。

由于人體內(nèi)復(fù)雜的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，利鈉肽水平受到許多因素的影響。心房顫動發(fā)生時(shí)升高的血漿利鈉肽水平是由心房顫動本身引起的還是心房顫動時(shí)血流動力學(xué)變化，抑或是其他因素引起的，尚需要進(jìn)一步研究。但目前，絕大多數(shù)研究認(rèn)為，心房顫動是導(dǎo)致血漿利鈉肽水平升高的重要因素。

3 血漿利鈉肽水平在心房顫動治療中的價(jià)值

大量試驗(yàn)證實(shí)，心房顫動時(shí)利鈉肽的血漿水平上升，而恢復(fù)竇性后，血漿利鈉肽水平又迅速下降。因此，在排除混雜因素后，血漿利鈉肽有可能成為預(yù)測心房顫動發(fā)生的有效指標(biāo)。

一些研究認(rèn)為，NT-proBNP作為BNP的監(jiān)測等價(jià)物，其高血漿水平將成為預(yù)測竇性心律者發(fā)生心房顫動的有效因子。心房顫動患者復(fù)律后若能保持基線水平的NT-proBNP，則可維持竇性心律，而另一些研究則未得出同樣的結(jié)論[6]。

Horie等[18]觀察了病態(tài)竇房結(jié)綜合征（sick sinus syndrom，SSS）患者在安裝單腔心室起搏器（VVI）前后血漿ANP和BNP水平，以心房顫動發(fā)生為終點(diǎn)，平均隨訪5.1年。經(jīng)多變量Cox分析顯示，術(shù)后高BNP水平和陣發(fā)性心房顫動史是SSS患者安裝VVI型起搏器術(shù)后發(fā)生慢性心房顫動的獨(dú)立預(yù)測因子。血漿BNP水平的增加可能反映潛在的血流動力學(xué)異常，所以VVI起搏器植入術(shù)后1～3個(gè)月測定血漿BNP水平可預(yù)測心房顫動發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

Yamada等[19]對無器質(zhì)性心臟病的陣發(fā)性心房顫動患者行肺靜脈電隔離術(shù)（pulmonary vein isolation，PVI），測定術(shù)前及手術(shù)成功者術(shù)后3個(gè)月血漿ANP和BNP水平。結(jié)果表明，無器質(zhì)性心臟病的陣發(fā)性心房顫動患者，術(shù)前ANP和BNP水平均增高，而成功施行PVI恢復(fù)竇性心律后，血漿ANP和BNP水平明顯下降，心房顫動未復(fù)發(fā)的患者術(shù)后ANP和BNP水平恢復(fù)至正常范圍。因此，BNP可作為評估陣發(fā)性心房顫動患者施行PVI手術(shù)有效性的重要因子。

曹華等[20]通過研究陣發(fā)性心房顫動PVI術(shù)前、術(shù)后24h和術(shù)后3個(gè)月的血漿NT-proBNP水平發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性心房顫動患者血漿NT-proBNP水平顯著升高，血漿NT-proBNP≥423.20μg/L是心房顫動復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因子，升高的NT-proBNP水平不僅可預(yù)測發(fā)生心房顫動的風(fēng)險(xiǎn)，還是早期預(yù)測術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)的重要生物標(biāo)志物。

Kurosaki等[21]研究了無心力衰竭的心房顫動患者藥物治療失敗行射頻消融前后血漿ANP和BNP水平的變化。射頻消融前，這些患者的血漿ANP和BNP濃度超過正常值但低于心衰時(shí)的水平；術(shù)后，恢復(fù)竇性的患者BNP水平明顯下降，而手術(shù)失敗者的BNP水平則未改變；ANP水平在術(shù)前術(shù)后的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，BNP可作為預(yù)測射頻消融手術(shù)成功與否的重要指標(biāo)。

Suwalski等[22]隨訪了84例心房顫動患者在手術(shù)消融術(shù)后3、6、12、24及48個(gè)月的血漿NT-proBNP水平，結(jié)果表明，手術(shù)消融后復(fù)發(fā)患者與維持竇性的患者相比，血漿NT-proBNP水平明顯升高，且術(shù)后時(shí)間越長，差異越明顯。

心臟復(fù)律常用于心房顫動的治療，包括藥物復(fù)律和同步電復(fù)律兩種，其效果可用血漿ANP的水平來評估。Arada等[23]的研究認(rèn)為，血漿ANP水平與心房維持竇性的功能無直接相關(guān)性，它們可能受其他相同的因素影響，但竇性維持患者ANP水平確實(shí)較低，這說明心房顫動易發(fā)者心房結(jié)構(gòu)和生理已發(fā)生了變化。

Mabuchi等[24]研究心房顫動伴心衰患者直流電復(fù)律（direct current cardioversion，DC）前后血漿ANP和BNP的濃度變化，其結(jié)果顯示：DC后，患者的血漿ANP和BNP水平明顯下降，且DC前低水平的ANP和高水平的BNP是心房顫動復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，特別是當(dāng)ANP/BNP＜0.44時(shí)，心房顫動復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性顯著升高。因此，ANP和BNP水平在臨床評估是否能維持竇性心律方面具有重大的潛在價(jià)值。

Wozakowska-Kaplon及其研究小組研究陣發(fā)性心房顫動和永久性心房顫動患者自動復(fù)律、或者電復(fù)律前后血漿利鈉肽水平的變化，結(jié)果顯示：血漿ANP、BNP水平，在心房顫動發(fā)生時(shí)升高，復(fù)律后顯著下降，維持竇性時(shí)處于正常水平；若心房顫動不復(fù)發(fā)，其血漿濃度在復(fù)律后4周內(nèi)會一直維持在正常水平[25]。

雖然大部分試驗(yàn)均支持利鈉肽可作為心臟復(fù)律成功與否的重要指標(biāo)，但仍有部分研究人員認(rèn)為利鈉肽的變化受其他因素的影響。Therkelsen等[26]的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，持續(xù)性心房顫動患者在心臟電復(fù)律后，血漿ANP和BNP濃度顯著下降。但同時(shí)，檢測術(shù)后維持竇性心律180天的患者，血漿ANP和BNP濃度不再下降，直至正常，這一現(xiàn)象也發(fā)生于孤立性心房顫動患者。他們認(rèn)為左心房和右心房容積才是影響ANP和BNP水平的決定性因素。

4 利鈉肽家族在臨床中的應(yīng)用前景

綜上所述，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)不論心房顫動的類型、患者的基礎(chǔ)心臟功能水平，心房顫動發(fā)生時(shí)，血漿利鈉肽（主要為ANP、BNP和NT-proBNP）水平均會有明顯升高，但也有研究不支持這一結(jié)論，有研究顯示長期的心房顫動甚至?xí)?dǎo)致血漿ANP水平的下降，這可能與心房顫動伴發(fā)器質(zhì)心臟病有關(guān)，而明確的原因還需要進(jìn)一步深入研究。由于影響利鈉肽的因素極其復(fù)雜，單獨(dú)測定一種利鈉肽會受到干擾，結(jié)論的準(zhǔn)確性也會降低，因此，可以考慮同時(shí)測定多種利鈉肽，并進(jìn)一步了解各種利鈉肽之間的比例關(guān)系，這樣可能會提高精確度，從而增加利鈉肽在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。根據(jù)大多數(shù)研究結(jié)果，在一定的臨床背景下，測定血漿中的ANP、BNP和NT-proBNP對預(yù)測心房顫動的發(fā)生發(fā)展、評估治療效果及預(yù)后是有重要參考價(jià)值的。作為一項(xiàng)生化指標(biāo)，相信隨著相關(guān)研究的進(jìn)一步深入，其臨床應(yīng)用會更加廣闊。

[1] Benjamin EJ,Wolf PA,D' Agostno RB,et al.Impact of atrial fibrillation on the risk of death：The Framingham Heart Study[J] . Circulation,1998,98(10)：946-952.

[2] 劉艷麗,陶新智,伍偉鋒.腦利鈉肽與心房顫動[J] .心血管病學(xué)進(jìn)展,2005,26(1)：40-42.

[3] Athanassopoulos G,Cokkinos DV. Atrial natriuretic factor[J] . Prog Cardiovasc Dis,1991,33(5)：313-328.

[4] Levin ER,Gardner DG,K.Samson WK.Natriuretic peptides[J] .Mechan Dis,1998,339(5)：321-328.

[5] Sudoh T,Kangawa K,Minamino N,et al. A new natriuretic peptide in porcine brain[J] . Nature,1998,332(6159)：78-81.

[6] Thejus J,Francis J. N-terminal Pro-brain natriuretic peptide and atrial fibrillation[J] . Indian Pacing Electrophysiol J,2009,9(1)：1-4.

[7] Hammerer-Lercher A,Puschendorf B,Mair J.Cardiac natriuretic peptides：new laboratory parameters in heart failure patients[J] .Clin Lab,2001,47(5/6)：265-277.

[8] Bettenbcourt P,Ferreira A,Dlas P,et al. Evaluation of brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure[J] . Cardiology,2000,93(1/2)：19-25.

[9] Nishigaki K,Tomita M,Kagawa K,et al. Marked expression of plasma brain natriuretic peptides is a special feature of hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J] . Am Coll Cardiol,1996, 28(5)：1234-1242.

[10] Silvet H,Young-Xu Y,Walleigh D,et al.Brain natriuretic peptide is elevated in outpatients with atrial fibrillation[J] .Am J Cardiol,2003,92(9)：1124-1127.

[11] Rossi A,Enriquez-Sarano M,Burnett JC Jr,et al.Natriuretic peptide levels in atrial fibrillation[J] .J Am Coll Cardiol,2000,35(5)：1256-1262.

[12] Tsuchida K,Tanabe K. Influence of paroxysmal atrial fibrillation attack on brain natriuretic peptide secretion[J] . J Cardial,2004,44(1)：1-11.

[13] Bakowski D,Wozakowska-Kaplon B,Opolski G. The influence of left ventricle diastolic function on natriuretic peptides levels in patients with atrial fibrillation[J] . Pacing Clin Electrophysiol,2009,32(6)：745-752.

[14] Wozakowska-Kaplon B,Opolski G,Herman Z,et al. Natriuretic peptides in patients with atrial fibrillation[J] . Cardiol J ,2008,15(6)：525-529.

[15] Van-Den-Berg MP,Crijns HJ,Van-Veldhuisen DJ,et al.Atrial natriuretic peptide in patients with heart failure and chronic atrial fibrillation：Role of duration of atrial fibrillation[J] .Am Heart J,1998,135(2 Pt 1)：242-244.

[16] Shelton RJ,Clark AL,Goode K,et al.The diagnositic utility of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for the detection of major structure heart disease in patients with atrial fibrillation[J] .Cardiology,2007,3(3)：52.

[17] Ellinor PT,Low AF,Patton KK,et.al. Discordant atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide levels in lone artial fibrillation[J] .J Am Coll Cardial,2005,45(1)：82-86.

[18] Horie H,Tsutamoto T,Minai K,et al. Brain natriuretic peptide predicts chronic atrial fibrillation after ventricular pacing in patients with sick sinus syndrom[J] . Jpn Circ J,2004,64(12)：965-970.

[19] Yamada T,Murakami Y,Okada T,et al. Plasma atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide levels after radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation[J] . Am J Cardiol,2006,97(5)：1741-1743.

[20] 曹華,蘇立,劉增長,等. 陣發(fā)性心房顫動患者肺靜脈電隔離術(shù)前后血漿N端腦鈉素前體水平的變化[J] .臨床心血管病雜志,2008,24(11)：818-822.

[21] Kurosaki K,Tada H,Hashimoto T,Ito S,et al. Plasma natriuretic peptide concentrations as a predictor for successful catheter ablation in patients with drug-refractory atrial fibrillation[J] . Circ J,2007,71(3)：313-320.

[22] Suwalski G,Suwalski P. Long-term heart remodelling after surgical ablation for atrial fibrillation - 4-year long changes of left atrial transport function and N-terminated brain natriuretic propeptide(NT-proBNP) [J] .Kardiochirurgia I torakochirurgiapolska,2008,5 (2)：117-121.

[23] Arada M,Shotana A,Weinberger A,et al. Plasma Atrial Natriuretic Peptide Levels for Predic --ting the Outcome of Atrial Fibrillation[J] .Cardiology,2001,95(1)：74-79.

[24] Mabuchi N,Tsutamoto T,Maeda K,et al. Plasma cardiac natriuretic peptide as biochemical markers of recurrence of atrial fibrillation in patients with mild congestive heart failure[J] . Jpn Circ J,2000,64(10)：765-771.

[25] Wozakowska-Kaplon B. Changes in plasma natriuretic peptide levels in patients with atrial fibrillation after cardioversion[J] . Int J Cardiol,2009 Jun 23. [Epub ahead of print] .

[26] Therkelsen SK,Groenning BA,Kjaer A,et al. ANP and BNP in atrial fibrillation before and after cardioversion--and their relationship to cardiac volume and function[J] . Int J Cardiol,2008,127(3)：396-399.