米非司酮的臨床應用

齊 欣

吉林省白城市醫(yī)院（137000）

米非司酮為受體水平抗孕激素藥，具有終止早孕、抗著床、誘導月經(jīng)及促進宮頸成熟等作用，與孕酮競爭受體而達到拮抗孕酮的作用，與糖皮質(zhì)激素受體亦有一定結(jié)合力。

1 米非司酮對婦女內(nèi)分泌的影響

1.1 對早孕婦女內(nèi)分泌的影響

首先蛻膜受損，影響到絨毛。β-hCG和E2在服藥后至孕囊排出前仍呈上升趨勢，孕激素緩慢下降；孕襄排出后，3種激素均急劇下降。皮質(zhì)醇服藥期明顯上升，排囊后迅速下降。ACTH、T3、T4和TSH變化均無統(tǒng)計學意義。激素變化無量效關(guān)系，表明米非司酮主要作用部位不在卵巢和絨毛。對下丘腦-垂體系統(tǒng)有一定影響，抑制促性腺激素的分泌，對垂體-甲狀腺軸影響不明顯。米非司酮無雌激素、雄激素、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素活性，也無抗鹽皮質(zhì)激素和抗雌激素活性，有微弱的抗雄激素活性。

1.2 對垂體-腎上腺軸的影響

米非司酮以劑量依賴方式顯示其抗糖皮質(zhì)激素活性。在口服400mg才會明顯影響ACTH與皮質(zhì)醇的活性，主要是抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的負反饋調(diào)節(jié)，從而導致ACTH和（或）皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮水平代償性一時性升高和晝夜分泌節(jié)律變化，對皮質(zhì)醇的影響比ACTH更明顯。米非司酮低劑量多次給藥和于黃體期不同階段用藥，均末顯示明顯抗糖皮質(zhì)激素活性。米非司酮的相對結(jié)合力為地塞米松的3倍。

1.3 對卵巢的影響

月經(jīng)后至排卵前給藥，可干擾正常卵泡發(fā)育，推遲雌激素和黃體生成激素高峰而延遲排卵，或維持卵泡不破裂，甚至起到抑制排卵的作用，月經(jīng)周期顯著延長。

2 終止早孕的作用原理

2.1 對子宮內(nèi)膜的作用

米非司酮是孕酮受體（PR）水平的抗孕激素，與孕酮受體結(jié)合起到阻斷靶器官水平孕酮的作用，具有明顯抗黃體、抗著床、抗排卵與誘導子宮內(nèi)膜出血，也可影響孕卵運行。米非司酮能使蛻膜組織中PR含量下降，雌激素受體（ER）上升，改變了PR與ER之間的平衡，使孕酮失去生理活性，子宮內(nèi)膜的蛻膜化無法維持，致使胚胎停止發(fā)育。米非司酮具有抗糖皮質(zhì)激素作用，臨床長期多次和大劑量使用米非司酮時，需關(guān)注抗糖皮質(zhì)激素作用和腎上腺功能。

2.2 妊娠期蛻膜組織中含有高濃度的孕酮受體

米非司酮與PR結(jié)合能力比孕酮高3～5倍，其抗孕酮作用的主要靶器官為蛻膜和其血管系統(tǒng)，它與孕酮競爭而占有滋養(yǎng)層和蛻膜上孕酮受體的結(jié)合位，阻斷了孕酮的作用。米非司酮抗早孕作用是通過蛻膜、激素受體、糖酯與超微結(jié)構(gòu)等一系列的變化，在此多環(huán)節(jié)中蛻膜是其重要的作用部位。

2.3 對子宮平滑肌的作用

子宮自發(fā)活動通過孕酮和前列腺素之間平衡來調(diào)節(jié)——孕酮起安靜子宮的作用，妊娠期高濃度的孕酮抑制了子宮的活動，對胎兒發(fā)育是重要的；相反，前列腺素對子宮平滑肌起興奮作用。在PG代謝過程中，前列腺素脫氫酶是最重要的酶，此酶的生物活性在一定程度上受孕激素控制。米非司酮使分布在蛻膜的間質(zhì)細胞、腺體細胞、小動脈內(nèi)皮細胞的胞漿中及周圍環(huán)繞的平滑肌細胞、蛻膜化細胞的胞漿中的前列腺素脫氫酶減少，PGE明顯增加，PGE族代謝產(chǎn)物明顯減少。高濃度的孕酮位于蛻膜小動脈的內(nèi)皮細胞和周圍平滑肌細胞和蛻膜化細胞內(nèi)；用米非司酮后，上述細胞中孕酮受體明顯減少。米非司酮通過競爭孕酮受體，使蛻膜中前列腺素脫氫酶活性下降，干擾了前列腺素分解代謝，提高了內(nèi)源性前列腺素水平和子宮肌層對外源性前列腺素的敏感性；或米非司酮阻斷了孕酮受體，孕酮的失活起不了安宮作用，也提高了子宮肌對原有前列腺素的反應，而不是增加前列腺素的合成。子宮收縮又進一步刺激內(nèi)源性前列腺素的合成，加強子宮收縮，以利于排出妊娠產(chǎn)物。

2.4 對子宮頸的作用

早孕時，宮頸中膠原組織豐富，孕酮能抑制膠原分解，使宮頸處于緊閉狀態(tài)。宮頸的成熟又受激素調(diào)節(jié)，雌激素能刺激妊娠婦女PG的產(chǎn)生，孕激素則能抑制妊娠婦女PG的產(chǎn)生。宮頸擴張不僅依賴于雌激素，更取決于雌激素與孕激素的平衡。米非司酮拮抗了孕激素的作用，使蛻膜ER上升，PR下調(diào)，增加了ER/PR的比值。米非司酮阻止了孕激素活性，使蛻膜細胞和子宮肌層合成和釋放PG以增強子宮肌肉的收縮，致使宮頸擴張。說明米非司酮對早期妊娠子宮頸的作用不是通過增加PG的合成，而是抑制孕酮的活性和前列腺素使膠原合成減弱，分解增強，促使宮頸成熟、軟化和擴張。

2.5 對妊娠絨毛蛻膜組織的影響

研究米非司酮對早孕絨毛蛻膜組織細胞凋亡、增殖及相關(guān)基因表達表明，米非司酮能促進早孕絨毛合體滋養(yǎng)細胞、蛻膜間質(zhì)及腺生皮細胞凋亡主要通過調(diào)節(jié)凋亡基因來完成。從免疫學角度探討藥物流產(chǎn)的機理，認為是通過改變蛻膜組織局部T輔助淋巴細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）的表達，使炎性細胞因子分泌增多，從而導致免疫微環(huán)境破壞引發(fā)流產(chǎn)。

3 藥物流產(chǎn)存在的問題

關(guān)于藥物流產(chǎn)失敗問題，國內(nèi)外使用米非司酮配伍各種前列腺素類衍生物的不同方案，明顯地提高了完全流產(chǎn)率，但仍有少數(shù)失敗病例，原因可能是：蛻膜靶水平上米非司酮含量不足或維持時間不夠，不能有效抵消孕酮的作用。臨床表明，孕期越長，效果越差。失敗率也隨服藥前血清hCG和尿hCG定量水平升高而增加。估計血清β-hCG水平越高，卵巢分泌維持妊娠的E和P水平也升高，同一劑量的米非司酮不足以對抗高濃度孕酮的作用，這是失敗原因之一。由于婦女排卵時間有提前或延遲，受孕日期也有前后的差別，單以停經(jīng)日數(shù)計算孕日會有偏差，難以預測效果。服藥前血或尿中hCG水平和B超胎囊直徑能客觀地反映滋養(yǎng)細胞功能與妊娠期限。尿hCG≥2000U/L或B超胎囊平均直徑＞20mm者，療效明顯下降，出血相對增多。如能將停經(jīng)時間、hCG水平和B超三者結(jié)合起來，是預測效果較為理想的方法。

孕酮受體的遺傳變異，如孕酮受體第722位甘氨酸發(fā)生突變，就失去與米非司酮結(jié)合的能力。血清α1酸性糖蛋白水平增加，使游離的米非司酮量減少。藥物代謝的個體差異，如身體肥胖的孕婦失敗率較高。前列腺素量不足或效力不高，或子宮對前列腺素反應性不強，不能引起有效宮縮。年齡越大，孕次越多，失敗機會也相對增加。

臨床資料表明，藥物流產(chǎn)后平均出血時間為15d左右，有的長達1～2個月之久，以胎囊排出的頭3d出血較多。其中有1%～3%病例因不全流產(chǎn)、大出血而需采取急診刮宮或輸液、輸血等急救措施。藥物流產(chǎn)后長期出血的主要原因為絨毛或滋養(yǎng)細胞殘留，因此，對出血2周以上病例，應適時行清宮術(shù)，以免感染或大出血。米非司酮尚有微弱的孕激素活性，大劑量應用時，由于多余的藥物較長時間作用于蛻膜，使蛻膜不能在短時間內(nèi)剝離干凈，導致流產(chǎn)后出血時間延長。臨床對藥物流產(chǎn)后出血進行了研究，如加用益母草、生化湯加減等中藥、催產(chǎn)素、睪酮、短效口服避孕藥、抗生素或加量米非司酮或米索前列醇等方法，有一定的療效。

綜上所述，米非司酮抗早孕的作用是多方面的。由于米非司酮繼發(fā)的PG作用較弱，只能達到終止早孕的目的。當加用小劑量PG后，激發(fā)宮頸軟化、擴張和加強了子宮收縮，大大增進了抗早孕的效果。