抗生素的耳毒性及其防治

陳 亮，劉天亮

（1.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥理基地，重慶 400042； 2.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅20隊(duì)，重慶 400038）

抗生素的耳毒性是導(dǎo)致聽力障礙的重要原因之一，對(duì)人類的危害已引起專家和社會(huì)的高度重視。由于抗生素在臨床應(yīng)用中非常普遍，應(yīng)用數(shù)量較大甚至出現(xiàn)濫用現(xiàn)象，致使中毒性耳聾屢有發(fā)生。抗生素耳毒性的作用機(jī)制至今尚未完全闡明，如何慎重科學(xué)地使用耳毒性抗生素具有重要的臨床意義。為促進(jìn)正確使用該類抗生素，筆者總結(jié)了近年來有關(guān)抗生素耳毒性研究的報(bào)道。

1 易致耳毒性的抗生素

1.1 氨基苷類

具有耳毒性的氨基苷類藥物主要有鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龍霉素、紫霉素、奈替米星和依替米星等[1]。氨基苷類抗生素主要是引起耳蝸損害，部分患者耳蝸損害前有先兆表現(xiàn)，如耳飽滿感、頭暈、耳鳴等。由于誤用或?yàn)E用氨基苷類抗生素導(dǎo)致聽力障礙和致聾的病例位居國內(nèi)藥物性致聾的首位。

1.2 四環(huán)素類

具有耳毒性的四環(huán)素類藥物主要包括四環(huán)素、金霉素、土霉素，以及半合成四環(huán)素類，如多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素[1]。四環(huán)素類藥物曾廣泛應(yīng)用于臨床，研究表明其產(chǎn)生耳毒性對(duì)藥物的劑量依賴性十分明顯[2]。

1.3 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以引發(fā)耳鳴及聽力障礙。琥乙紅霉素能產(chǎn)生與劑量有關(guān)的可恢復(fù)的雙側(cè)聽力損害，通常還伴有耳鳴[3]。另外，乙酰螺旋霉素的耳毒性似乎與年齡、藥物劑量、服藥時(shí)間長短、肝腎功能無關(guān)[4]。該類抗生素的耳毒性是可逆的，停藥后癥狀可緩解，聽力逐漸恢復(fù)。

1.4 其他抗生素

萬古霉素在中小劑量下并不產(chǎn)生耳毒性，但大劑量和長期使用時(shí)可出現(xiàn)一定程度的劑量依賴性耳鳴、聽力減退和不可逆聽力損害。萬古霉素在使用過程中應(yīng)避免與具有耳毒性和腎毒性的藥物同時(shí)使用，以避免加劇耳毒性。如萬古霉素與慶大霉素合用，可增加慶大霉素在血漿和外周淋巴液中的藥物濃度，從而增強(qiáng)其耳毒性[5]。另外，氟喹諾酮類藥物口服或靜脈滴注使用都可出現(xiàn)耳毒性，但停藥后癥狀開始緩解或消失，為可逆性損害[6]。

2 耳毒性主要臨床表現(xiàn)

2.1 前庭功能失調(diào)

使用后可致前庭功能失調(diào)的藥物多見于鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素，其發(fā)生率從高到低依次為卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素[7]。前庭功能損害的臨床表現(xiàn)為眩暈、頭痛，急劇動(dòng)作時(shí)可發(fā)生惡心、嘔吐，嚴(yán)重者可致平衡失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)等，高頻聽力先有減退，繼以耳聾，大多不可逆。

2.2 耳蝸神經(jīng)損害

耳蝸神經(jīng)損害的主要臨床表現(xiàn)為耳鳴和耳聾，多見于卡那霉素、阿米卡星、西索米星、慶大霉素等[8]。

3 耳毒性的防治

3.1 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證

對(duì)于可能致耳毒性的藥物，無絕對(duì)適應(yīng)證則絕不能使用，尤其是兒童和嬰幼兒，因?yàn)閷?duì)個(gè)別兒童來說，少量的耳毒性藥物即可使其聽覺功能發(fā)生嚴(yán)重障礙。對(duì)于有用藥指征但腎功能不全的老年人、新生兒、早產(chǎn)兒或原有內(nèi)耳疾病的患者應(yīng)個(gè)體化給藥，并及時(shí)監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)肝腎功能檢查結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整，以減少聽力損傷的發(fā)生。對(duì)于有遺傳性耳聾家族史的患者，應(yīng)選用無耳毒性的抗生素，若病情確實(shí)需要，應(yīng)使用最低有效量，并且盡可能縮短使用時(shí)間。

3.2 提高醫(yī)務(wù)人員合理應(yīng)用抗生素的能力

臨床醫(yī)師應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到抗生素耳毒性的危害，在有選擇的情況下盡量選用其他無耳毒性藥物。若確因病情需要，在給患者使用該類抗生素前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者本人及其親屬中有無對(duì)抗生素過敏或中毒的病史，并采用最小的有效治療量，同時(shí)給予大量維生素A、維生素B族、三磷酸腺苷（ATP）、輔酶A等對(duì)聽神經(jīng)有一定保護(hù)作用的藥物[6]。另外，抗生素耳毒性與給藥途徑有關(guān)，靜脈滴注引起的毒性反應(yīng)比肌肉注射要高得多，所以在給藥途徑有選擇的情況下應(yīng)盡量選用肌肉注射。

3.3 用藥期間加強(qiáng)觀察

抗生素引起的聽力障礙若早期發(fā)現(xiàn)、早期通過相應(yīng)治療是有一定療效的，一旦發(fā)生耳聾則基本上不可逆轉(zhuǎn)，故用藥期間的觀察非常重要。在用藥期間，應(yīng)隨時(shí)觀察患者有無中樞、耳蝸、前庭神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的早期跡象。如出現(xiàn)耳鳴、耳內(nèi)發(fā)脹感、頭暈、食欲不振、惡心、口渴、手足或頭面部麻木及走路不穩(wěn)感，應(yīng)及時(shí)停藥[9]。長期用藥者要定期檢查聽力，特別是高頻區(qū)出現(xiàn)聽力下降時(shí)應(yīng)立即停藥并對(duì)癥處理。

4 藥物聯(lián)用情況

鐵螯合劑如去鐵胺、二羥苯甲酸，與氨基苷類抗生素合用可減輕耳毒性損害和降低耳毒性的發(fā)生率，但具體臨床用法尚待驗(yàn)證[10]。有研究表明，地塞米松對(duì)慶大霉素與阿米卡星（丁胺卡那霉素）所造成的耳毒性有明顯的保護(hù)作用[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，阿司匹林能有效降低抗生素耳毒性，并且不會(huì)影響其抗菌效力和血藥濃度[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道，水楊酸鈉具有很強(qiáng)的自由基清除作用，對(duì)慶大霉素引起的耳毒性具有防護(hù)作用[13]，且不影響其血藥濃度和藥效。耳毒性抗生素不能與其他具有耳毒性的藥物或堿性藥物聯(lián)用，如呋喃苯胺酸、利尿劑、利尿酸等[14]，以免加重耳毒性，如需聯(lián)合用藥則應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征。

5 展望

到目前為止，雖然許多學(xué)者已經(jīng)對(duì)抗生素耳毒性進(jìn)行了大量研究，并取得了一些進(jìn)展，但其確切的機(jī)理尚未闡明，需進(jìn)一步深入研究?？股囟拘缘陌l(fā)生是一個(gè)復(fù)雜過程，有許多機(jī)制參與，每一種機(jī)制在發(fā)病過程中都發(fā)揮重要作用，但所有機(jī)制還未形成一個(gè)系統(tǒng)的、對(duì)臨床實(shí)踐更有指導(dǎo)意義的理論體系，存在很多有待解釋和論證的問題，這些依然是當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究中一個(gè)至關(guān)重要的問題?？股卦谂R床上發(fā)揮著極大的作用，且有著良好的療效，但耳毒性限制了其臨床的廣泛應(yīng)用。為了更好地使用該類藥物，應(yīng)積極加強(qiáng)抗生素的合理應(yīng)用并及時(shí)進(jìn)行血藥監(jiān)測，以降低其不良反應(yīng)。隨著低毒性的抗生素、高效的預(yù)防性藥物的研發(fā)，以及血藥濃度監(jiān)測技術(shù)的迅猛發(fā)展，相信抗生素的臨床應(yīng)用會(huì)更加合理、更加廣泛。

[1]韓愛強(qiáng)，劉明輝.常用抗生素的耳毒性及其防治[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2007，14（5）：51.

[2]李道佩，陳冬梅.淺談藥物的耳毒性[J].中國藥物與臨床，2006，6（6）：441.

[3]曾力強(qiáng)，文 明.琥乙紅霉素致耳鳴、聽力減退1例[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2001，10（3）：195.

[4]陳義方 .乙酰螺旋霉素致耳鳴[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2003，5（4）：273.

[5]于 蘭.萬古霉素與去甲萬古霉素耳毒性研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17（34）：5 407.

[6]劉 新，黃德亮，袁永一，等.藥物性耳聾及防治策略[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2008，5（2）：31-33.

[7]俞淑靜.氨基糖苷類抗生素耳毒性的防治[J].中國藥物濫用防治雜志，2002，8（1）：14.

[8]龍 敏，陳 蓉，王 穎.氨基糖苷類抗生素耳毒性的藥物防治方法研究進(jìn)展[J].中國藥房，2005，16（16）：1 264-1 265.

[9]楊運(yùn)波.氨基苷類抗生素的耳毒性及防治[J].中國社區(qū)醫(yī)師（綜合版），2005，7（22）：15.

[10]張杰，陳 瑛，張慶泉，等.氨基甙類抗生素的耳毒性及預(yù)防[J].山東醫(yī)大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，15（3）：182-184.

[11]朱新波，金曉冬，董繆武，等.地塞米松對(duì)慶大霉素和丁胺卡那霉素所致豚鼠耳毒性的保護(hù)作用[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8（6）：659-661.

[12]Sha SH，Qiu JH，Schacht J.Aspirin to prevent gentamicin-induced hearing loss[J].N Engl J Med，2006，354（17）：1 856-1 857.

[13]惠麗杰，王愛梅.氨基甙類抗生素的耳毒性及其水楊酸制劑的防護(hù)作用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（20）：3 157-3 159.

[14]盛海峰，劉皋林，鄧渝林.氨基糖苷類抗生素耳毒性的機(jī)制及處置[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2000，2（3）：143-148.