中西醫(yī)治療幽門螺桿菌的臨床研究進(jìn)展

丁雪飛 田耀洲(指導(dǎo)) 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南京210029

自1983年澳大利亞學(xué)者Warren和Marshall成功的在人胃黏膜組織中分離出幽門螺桿菌(H.pylori)以來，國內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)H.pylori進(jìn)行了大量的研究?，F(xiàn)已公認(rèn)，H.pylori與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃粘膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤及胃癌密切相關(guān)。近年研究表明，H.pylori感染在心腦血管疾病、免疫性疾病、營養(yǎng)代謝性疾病和皮膚病等的發(fā)病過程中也有一定的作用［1］。因此，根除H.pylori對(duì)治療和預(yù)防上述疾病有著重大意義。目前臨床上西醫(yī)常使用以抗生素為主的三聯(lián)為一線根除H.pylori，根除失敗后常用含有鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑加抗生素的四聯(lián)作為補(bǔ)救治療?？股爻蔀楦鼿.pylori的主流藥物，H.pylori對(duì)各種抗生素的耐藥性成為影響H.pylori根除率的最重要的因素。本文就H.pylori的耐藥現(xiàn)狀及中西醫(yī)治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 幽門螺桿菌的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

1.1 H.pylori對(duì)常用抗生素的耐藥隨時(shí)間變遷而逐漸上升 近年來，幽門螺桿菌對(duì)常用抗生素的耐藥性逐年上升，以致幽門螺桿菌根除率越來越低，其中對(duì)甲硝唑的耐藥是導(dǎo)致幽門螺桿菌根除失敗的重要原因，幽門螺桿菌對(duì)甲硝唑的耐藥是全球性的，據(jù)Megraud報(bào)道［2］，幽門螺桿菌對(duì)甲硝唑耐藥率在發(fā)展中國家為50%～80%，明顯高于發(fā)達(dá)國家的9%～12%，北京地區(qū)幽門螺桿菌對(duì)甲硝唑的耐藥從1999年的36.3%上升到2004年的76.2%，2007年為81.0%［3］。上海地區(qū)從1995年的42%上升到2005年的70%［4］。阿莫西林是臨床常用藥，且幽門螺桿菌對(duì)其不易產(chǎn)生耐藥性，但近年來，耐藥菌株也逐漸增多，2003年徐如平等報(bào)道阿莫西林在深圳地區(qū)耐藥性高達(dá)37.5%。南昌地區(qū)2004～2006年3年中甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素和四環(huán)素耐藥率逐漸上升，甲硝唑50% ～53.1%，阿莫西林4.4% ～10.4%，克拉霉素 8.8% ～9.4%，四環(huán)素 4.4% ～5.2%［5］。但幽門螺桿菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率仍較低。

1.2 H.pylori對(duì)常用抗生素耐藥的地域差異 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病幽門螺桿菌學(xué)組和幽門螺桿菌科研協(xié)作組于2005年3月～2006年5月完成一項(xiàng)涉及全國16個(gè)省市流行病學(xué)調(diào)查和耐藥原因分析，結(jié)果表明，我國H.pylori對(duì)抗生素的耐藥率為:甲硝唑50% ～100%(平均73.7%)，克拉霉素0～40%(平均23.9%)，阿莫西林0～27%。幽門螺桿菌對(duì)抗生素的耐藥率存在明顯的地域差異，提示幽門螺桿菌耐藥也受地區(qū)和環(huán)境的影響。

1.3 H.pylori對(duì)常用抗生素的耐藥性與用藥史密切相關(guān) 研究表明，用藥或者根除H.pylori失敗可增加H.pylori對(duì)各類抗生素耐藥的機(jī)會(huì)。呂鳳臣等［6］對(duì)2004年2月～2005年3月山東濟(jì)寧地區(qū)H.pylori耐藥與抗生素用藥史之間關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，有用藥史者H.pylori對(duì)甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林的耐藥率分別為55.9%、66.7%、12.2%;無用藥史者H.pylori對(duì)上述抗生素的耐藥率分別為18.8%，4.2%，12.0%。表明H.pylori耐藥性與用藥史相關(guān)，阿莫西林耐藥率最低且與用藥史無關(guān)。

1.4 H.pylor對(duì)常用抗生素的耐藥性受其他因素的影響 年齡、種族及消化性疾病的進(jìn)程等均與耐藥率的發(fā)生有密切的關(guān)系。Meyer等［7］研究表明，許多影響幽門螺桿菌耐藥的因素與個(gè)體差異有關(guān)，如H.pylori對(duì)克拉霉素的耐藥與年齡、性別有關(guān)。兒童使用克拉霉素的耐藥率比成人高，并發(fā)現(xiàn)對(duì)克拉霉素耐藥的幽門螺桿菌具有家庭傳染傾向［8］。亞洲女性對(duì)甲硝唑的耐藥十分常見，50%的耐藥率發(fā)生在40歲以下，47%發(fā)生在40歲以上。

2 中醫(yī)藥治療幽門螺桿菌

目前，對(duì)于中藥抗Hp耐藥性的研究報(bào)道主要是從兩方面進(jìn)行:①中藥聯(lián)合其他藥物治療。通過藥物之間的配伍，可以提高藥物臨床療效，這種藥物的配伍不僅存在于中藥之間，同樣存在于中藥與西藥之間。Higuchi等［9］用吳茱萸、奧美拉唑和阿莫西林治療H.pylori感染的患者，同時(shí)與用奧美拉唑和阿莫西林的治療做對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用吳茱萸的治療效果明顯高于單純西藥組。②中藥具有逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥的作用。李仝［10］研究發(fā)現(xiàn)，浙貝母含有貝母素甲鹽酸鹽，對(duì)耐藥機(jī)制不同的3種耐藥菌株均有不同程度的逆轉(zhuǎn)作用，分析其機(jī)制可能與抑制耐藥菌株細(xì)胞膜上的主動(dòng)外排泵作用有關(guān)。此外，研究還表明，細(xì)菌對(duì)中藥不易產(chǎn)生耐藥性，尤其是對(duì)于中藥復(fù)方制劑。因此，合理的組方配伍可以預(yù)防和減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生。中醫(yī)用藥主要在于辨證論治，辨證論治強(qiáng)調(diào)治療時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、病因病機(jī)等方面的不同表現(xiàn)，制定適宜的治法與方藥，也就是個(gè)體化治療。這一優(yōu)勢(shì)可避免由于個(gè)人體質(zhì)、用藥史等個(gè)人原因造成的耐藥問題。

2.1 單味中藥 許多學(xué)者對(duì)中藥抑殺H.pylori的作用進(jìn)行了研究。王緒霖［11］實(shí)驗(yàn)表明，在觀察的200多種中藥中，有38種中藥有不同程度的抑菌作用。其中以黃連、大黃、三七、黃芩、黃柏、桂枝、地丁、土茯苓、烏梅、山楂最明顯。這些結(jié)果為治療H.pylori感染用藥提供了依據(jù)。但是中醫(yī)治療注重的是整體觀念，不光重視對(duì)細(xì)菌的直接殺滅作用，還注意人體的免疫功能以及局部環(huán)境的變化。除了直接殺滅細(xì)菌外，還可通過提高機(jī)體免疫功能等手段達(dá)到根除H.pylori的目的。此外，蒲公英、白花蛇舌草、半枝蓮、徐長卿、莪術(shù)等藥理均證實(shí)具有殺滅H.pylori的作用。對(duì)中藥抑殺H.pylori作用的篩選中，種類最多的是清熱藥，尤其是清熱燥濕解毒藥，其中黃連的抑菌作用最強(qiáng)且療效較好，其次是大黃、黃芩、黃柏等，此外健脾益氣，活血化瘀、行氣解郁幾類藥物，如黨參、甘草、白芍、木香、元胡、吳茱萸、桂枝、三七等也有抑菌作用。危北海［12］等研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori陽性率以脾胃濕熱型最高，其他依次為胃絡(luò)瘀血型、肝胃不和型、脾胃虛弱型、胃陰不足型。根除H.pylori效果最強(qiáng)、種類最多的藥物正是清熱燥濕類藥物，而這類藥物正是治療脾胃濕熱所常用的藥物。

2.2 中藥復(fù)方 中醫(yī)治療Hp相關(guān)性胃病已積累了許多經(jīng)驗(yàn)，在抑制或消除H.pylori的同時(shí)，注意增強(qiáng)機(jī)體的防御能力，保護(hù)胃粘膜，糾正胃腸道的功能狀態(tài)，達(dá)到扶正祛邪的目的。因此，清熱化濕，益氣健脾，行氣活血，扶正祛邪是治療H.pylori的基本原則［13］。將具有抗H.pylori作用的中藥，按其功效分類，根據(jù)癥型加以區(qū)別應(yīng)用。大多數(shù)都為治療脾胃疾病的常用方或經(jīng)方加上現(xiàn)代藥理證實(shí)具有根除H.pylori的中藥，主要有以下幾個(gè)方劑。

2.2.1 半夏瀉心湯 由半夏、黃連、黃芩、人參、干姜、炙甘草、大棗組成。該方可明顯減輕臨床癥狀，減輕胃黏膜炎癥，并且體外抑菌試驗(yàn)證明該方對(duì)H.pylori具有抑殺作用，機(jī)制可能是通過降低H.pylori感染小鼠血清IL-8、升高IL-2含量，從而提高感染小鼠機(jī)體的抗感染、抗炎作用［14］。

2.2.2 黃連解毒湯 由黃連、黃柏、黃芩、梔子組成，為清熱解毒代表方。平澤康史等［15］用瓊脂平板稀釋法測(cè)定其 MIC值，對(duì)H.pylori的MIC為1600μg/ML此值高于抗生素類，按黃連解毒湯的1次劑量相當(dāng)于1900μg/ML，可有效預(yù)防殺菌治療后的復(fù)發(fā)。

2.2.3 黃芪建中湯 由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、甘草、大棗、膠飴組成，具有溫中健脾，緩急止痛之功，為治療脾胃虛弱的常用方劑。劉旸［16］用黃芪建中湯治療H.pylori相關(guān)胃炎43例，結(jié)果治療組H.pylori根除率93.0%。

2.2.4 四逆散 該方由枳實(shí)、柴胡、芍藥、甘草組成，具有疏肝解郁，理氣和胃之效。日本香川醫(yī)科大學(xué)［17］的體外抑菌試驗(yàn)證實(shí)，該方具有很好的抑菌作用，且明顯減輕臨床癥狀。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療幽門螺桿菌的臨床研究

大量研究證實(shí)，在直接抑制和殺滅H.pylori作用方面，西藥優(yōu)于中藥。但西藥存在著耐藥性強(qiáng)，副作用大，價(jià)格高等缺點(diǎn)，難以達(dá)到有效的殺菌作用。中藥副作用小，并且對(duì)疾病本身也有治療作用，兼顧保護(hù)胃粘膜。中藥可以延緩西藥耐藥性的產(chǎn)生，降低副作用的發(fā)生率，防止H.pylori復(fù)發(fā)與再感染，并在一定程度上可以逆轉(zhuǎn)H.pylori的耐藥性。但是存在著服用不便、相對(duì)殺菌較慢等缺點(diǎn)。中西醫(yī)結(jié)合治療，可揚(yáng)長避短，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，既著眼于疾病的病機(jī)本質(zhì)，又兼顧疾病的臨床癥狀，達(dá)到標(biāo)本兼治。

施光亞等［18］應(yīng)用三黃片聯(lián)合奧美拉唑治療H.pylori感染的相關(guān)慢性胃炎，與西藥對(duì)照組(奧美拉唑+克拉霉素+甲硝唑)比較，臨床有效率和H.pylori根除率均無明顯差異。但研究組能明顯改善上腹疼痛不適、泛酸、飽脹等癥狀。吳艷玲［19］等根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)，采用“柴芍胃康寧(白芍、柴胡、枳殼、厚樸、烏梅、黨參、丹皮、茯苓等)”聯(lián)合麗珠得樂三聯(lián)(麗珠得樂、阿莫西林、甲硝唑)與單純麗珠得樂三聯(lián)治療慢性淺表性胃炎。Hp清除率治療組明顯高于對(duì)照組。沈躍建［20］等研究也表明，同樣服用鉍劑、羥氨芐青霉素、甲硝唑三聯(lián)根除Hp治療Hp相關(guān)胃炎，對(duì)照組Hp根除率僅為81.7%，而服用半夏瀉心湯的治療組Hp根除率高達(dá)93.3%。且服用半夏瀉心湯的治療組患者胃鏡病理積分明顯改善。

總之，H.pylori是胃腸道的重要病原體，根除H.pylori對(duì)胃腸疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)防有著重要作用。近年來，H.pylori的根除率正逐漸下降，對(duì)于耐藥H.pylori的再根除，西醫(yī)的治療就是采用新型、耐藥率低的抗生素重新組合配合PPI及鉍劑。然而，無論如何組合、新一代的抗生素耐藥率如何低，在應(yīng)用一段時(shí)間后，H.pylori又會(huì)對(duì)其產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致治療的再次失敗，且副作用較大。中藥耐藥率低、副作用小、能明顯改善患者癥狀，正被人們所了解。但中藥在單獨(dú)應(yīng)用根除H.pylori上仍有一定的局限性，直接殺滅細(xì)菌的效率相對(duì)于西醫(yī)仍然較低，采取中西醫(yī)結(jié)合方法根除H.pylori，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，相輔相成，才能克服各種原因引起的H.pylori耐藥問題。

［1］ 高文，胡伏蓮.幽門螺桿菌感染與胃腸道外疾病［J］.中國醫(yī)刊，2007，42(2):22-27.

［2］ Mggraud F.H.pylori antibiotic resistance:prevalence，importance，and advance in testing［J］.Gut，2004，53(9):1374-1384.

［3］ Hu FL.Antibiotic resistance status of H.pylori in China in:7thChina-Korea-Japan Joint Conference on Helicobacter inftction Febury 21-22，2008，The Westin Miyako Hotel，Kyoto，Japan 31.

［4］ 王志剛.血液凈化學(xué)［M］.北京:北京科學(xué)出版社，2003.

［5］ Hu FL.Antibiotic resistance status of H.pylori in China in:7thChina-Korea-Japan Joint Conference on Helicobacter infection Febury 21-22，2008，The Westin Miyako Hotel，Kyoto，Japan 31.

［6］ 呂鳳臣，趙月霞.抗幽門螺桿菌用藥史與耐藥率的相關(guān)性分析［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，18(7):922-925.

［7］ Meyer JM，sillian NP，wangW，etal.Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United Sates:the surveillance of hpylori antimicrobial resistance partnership(SHARP)study，1993-1999［J］.Ann Inter MED，2002，136(1):13-14.

［8］ Taneike I，Suzuki K，Nakagawa S，et al.Intrafamilial Sapreadof the same clarithromycin resistance helicobacter pylori infectionconfirmed by molecular analysis［J］.Jclin Microbiol，2004，42(8):3901-3903.

［9］ Higuchi K，Arakawa T，Ando K，etal.Eradication of Helicobacter pyloriwith a Chineseherbalwithout emergence of resistnat colonies［J］.AMJ Castroenterol，1999，94(5):1419-1420.

［10］李仝.中醫(yī)藥防治細(xì)菌耐藥性的研究概況［J］.中國醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2001，16(3):29.

［11］王緒霖.抑制幽門螺桿菌中藥的初步篩選［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，1994，14(9):534.

［12］危北海，劉晉生，羅小石，等.客觀辨證和微觀辨證結(jié)合的研究［J］.中醫(yī)雜志，1991，3(5):105-106.

［13］陶可勝.幽門螺桿菌感染［M］.北京:知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2005.104-113.

［14］譚達(dá)全，鄧冰湘，周祖怡，等.半夏瀉心湯對(duì)幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎小鼠血清IL-2、IL-8影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.新中醫(yī)，2005，37(7):92-93.

［15］平澤康史，杜旭.黃連解毒湯對(duì)幽門螺桿菌的抗菌作用［J］.國外醫(yī)學(xué):中醫(yī)中藥分冊(cè)，2003，25(2):97-98.

［16］劉旸，潘健.黃芪建中湯加減治療幽門螺桿菌相關(guān)胃炎療效觀察［J］.中華今日醫(yī)學(xué)雜志，2004，4(6):68.

［17］袁昌錦.抗幽門螺桿菌中藥復(fù)方實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用概況［J］.湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2005，22(1):48.

［18］施光亞，林瑜，陳朝元.三黃片治療幽門螺桿菌感染慢性胃炎的療效觀察［J］.福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，17(6):8.

［19］吳艷玲.中西結(jié)合治療慢性淺表性胃炎.中外醫(yī)療，2009，(2):72.

［20］沈躍建，衛(wèi)德龍，胡翠芳，等.半夏瀉心湯治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎120例療效觀察［J］.中國中醫(yī)急癥2009，18(6):880-881.