腭裂術(shù)后瘢痕組織對(duì)上頜骨生長(zhǎng)發(fā)育影響的防治進(jìn)展

董晨彬 鄭珊

·綜述·

腭裂術(shù)后瘢痕組織對(duì)上頜骨生長(zhǎng)發(fā)育影響的防治進(jìn)展

董晨彬 鄭珊

自1861年Langenbeck以?xún)蓚?cè)松弛切口減張的原則治療腭裂以來(lái)，該術(shù)式得到了廣泛應(yīng)用和充分肯定，但術(shù)后易導(dǎo)致顏面部的畸形發(fā)育。這種顏面部發(fā)育畸形主要表現(xiàn)為上頜骨的長(zhǎng)、寬、高發(fā)育受限，引起面中1/3部位的凹陷，形成獨(dú)特的“碟形臉”畸形。眾多的研究證實(shí)，腭裂術(shù)后松弛切口處骨面裸露所致的瘢痕組織是引起這一發(fā)育畸形的主要因素。部分學(xué)者希望通過(guò)改變手術(shù)方式來(lái)避免松弛切口及其引發(fā)的發(fā)育畸形，但當(dāng)面對(duì)寬大的裂隙時(shí)松弛切口仍是必需的[1-2]。目前，有關(guān)防治腭裂術(shù)后瘢痕組織對(duì)上頜骨生長(zhǎng)發(fā)育的影響已有許多研究，亦取得了一定的進(jìn)展，本文就此進(jìn)行綜述。

1 裸露骨面瘢痕組織影響上頜骨生長(zhǎng)發(fā)育的機(jī)制

腭裂術(shù)后裸露骨面創(chuàng)面和其他部位的創(chuàng)面愈合過(guò)程一樣，包括了創(chuàng)面收縮和瘢痕組織形成。在創(chuàng)面收縮時(shí)，肉芽組織中的成纖維細(xì)胞明顯增生，隨著成纖維細(xì)胞遷徙運(yùn)動(dòng)，產(chǎn)生收縮創(chuàng)面效應(yīng)，成纖維細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，并成為肉芽組織中的主要細(xì)胞成分和創(chuàng)面收縮的動(dòng)力源。肌成纖維細(xì)胞具有膠原合成作用，主要是Ⅲ型膠原。當(dāng)肉芽組織收縮時(shí)，肌成纖維細(xì)胞增生常與Ⅲ型膠原同時(shí)出現(xiàn)；而創(chuàng)面愈合后，肌成纖維細(xì)胞逐漸凋亡，Ⅰ型膠原取代Ⅲ型膠原，并與基質(zhì)的粘多糖融合，形成瘢痕組織，并通過(guò)Sharpey’s纖維牢固地附著在骨面上，從而影響了上頜骨的生長(zhǎng)發(fā)育。Wijdeveld等[3]將裸露骨面影響上頜骨生長(zhǎng)發(fā)育的因素歸納為：①創(chuàng)面的收縮；②瘢痕組織牢固地附著于骨面上；③瘢痕組織中缺乏彈力纖維；④牙周纖維呈扇形進(jìn)入瘢痕組織。

2 瘢痕組織影響上頜骨生長(zhǎng)發(fā)育的防治進(jìn)展

2.1 細(xì)胞因子的應(yīng)用

由于肌成纖維細(xì)胞是創(chuàng)面收縮的動(dòng)力源，所以減少肌成纖維細(xì)胞在創(chuàng)面內(nèi)的含量，可有效地預(yù)防裸露骨面對(duì)上頜骨發(fā)育的影響。而細(xì)胞因子在成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及肌成纖維細(xì)胞凋亡的過(guò)程中，起到了重要的調(diào)控作用，雖然具體的調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。Cornelissen等[4]在硬腭骨面裸露的動(dòng)物模型上，以不同的時(shí)間點(diǎn)注射IFN-γ制劑，通過(guò)生物學(xué)鑒定和組織學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)IFN-γ在創(chuàng)面愈合過(guò)程中能有效減少肌成纖維細(xì)胞和Ⅲ型膠原在硬腭切口內(nèi)的含量。但術(shù)后60 d（創(chuàng)面愈合）后，其組織內(nèi)仍然充滿(mǎn)了瘢痕組織和Ⅰ型膠原蛋白。Cornelissen等[5]又以同樣的方法研究了IFN-β對(duì)硬腭裸露骨面創(chuàng)面內(nèi)肌成纖維細(xì)胞和瘢痕組織形成的影響，認(rèn)為IFN-β不能減少創(chuàng)面內(nèi)肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量，且無(wú)法有效地預(yù)防瘢痕形成。Choi等[6]研究了bFGF對(duì)鼠硬腭裸露骨面創(chuàng)面內(nèi)膠原合成的影響。實(shí)驗(yàn)通過(guò)免疫熒光和電子顯微鏡觀察分析了注射bFGF后創(chuàng)面內(nèi)Ⅰ型膠原蛋白的分布，以及膠原纖維的三維結(jié)構(gòu)。結(jié)果提示，bFGF可以抑制Ⅰ型膠原蛋白的合成并減少瘢痕組織的形成，能夠降低上頜骨牙槽突和硬腭之間因瘢痕而產(chǎn)生的作用力。

2.2 自體材料的應(yīng)用

雖然早期的收縮可影響上頜骨的生長(zhǎng)和牙槽突的發(fā)育，但創(chuàng)面收縮僅是手術(shù)后的一個(gè)短期效應(yīng)，更主要的是瘢痕組織的長(zhǎng)期效應(yīng)。預(yù)防瘢痕形成的最好辦法是全層植皮。Johnson等[7]在腭中線造成犬的硬腭裸露骨面后，一側(cè)的裸露骨面任其自行愈合，另一側(cè)則植入自體腹股溝皮片。結(jié)果整個(gè)上頜骨的橫向生長(zhǎng)受到明顯抑制，但植皮側(cè)較近似正常寬度。研究也發(fā)現(xiàn)，雖然全層植皮能預(yù)防瘢痕組織形成，但手術(shù)后皮片往往萎縮較嚴(yán)重，并易出現(xiàn)植皮區(qū)中心壞死，而且即使是處于口腔內(nèi)的環(huán)境，但移植皮片依然保持上皮角化、分泌、毛發(fā)生長(zhǎng)等特征，并不會(huì)完全化生為口腔黏膜。國(guó)內(nèi)有學(xué)者以自體口腔頰黏膜、腭黏膜移植至兔硬腭裸露骨面處，結(jié)果顯示口腔黏膜可作為預(yù)防上頜骨裸露骨面瘢痕繼發(fā)畸形的修復(fù)材料，而且頰黏膜與腭黏膜的修復(fù)效果相仿[8]。Levi等[9]以帶蒂口腔頰脂墊瓣修補(bǔ)裸露的硬腭骨面，術(shù)后2周內(nèi)頰脂墊瓣能完全上皮化，并可減少創(chuàng)面收縮和繼發(fā)的上頜骨橫向生長(zhǎng)障礙，但是否能真正減少對(duì)上頜骨生長(zhǎng)發(fā)育的影響尚缺乏長(zhǎng)期的隨訪和足夠的樣本量。

2.3 異體材料的應(yīng)用

2．3．1 生物降解材料

裸露骨面對(duì)上頜骨生長(zhǎng)的長(zhǎng)期影響是因創(chuàng)面瘢痕組織對(duì)骨面的牽拉。理論認(rèn)為只要能防止瘢痕組織附著在裸露骨面上，即可消除障礙。因此，提出在黏骨膜瓣與骨面之間植入可降解生物材料。聚乳酸和膠原具有良好的組織相容性[10]和生物降解性。Barket等[11-12]在犬硬腭裸露骨面上植入聚乳酸膜，能有效阻止Sharpey’s纖維附著在骨面上，但是植入后聚乳酸膜很快降解，長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)與不植入聚乳酸膜組無(wú)明顯差別。Jansen等[13]將膠原材料植入于黏骨膜瓣與骨面之間，發(fā)現(xiàn)能有效減少肌成纖維細(xì)胞，并快速地誘導(dǎo)血管組織長(zhǎng)入。但是，膠原同樣存在降解速度不可控制、強(qiáng)度小和抗原性的缺點(diǎn)。因此，目前尚無(wú)合適的生物降解材料能真正長(zhǎng)效地減少裸露骨面對(duì)上頜骨生長(zhǎng)發(fā)育的影響。

2．3．2 組織工程技術(shù)

雖然自體口腔黏膜修復(fù)硬腭裸露骨面取得了一定成效，但是供源缺乏使其難以廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，有學(xué)者以不同的人工皮膚替代物移植于硬腭裸露骨面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，皮膚替代物移植能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減少瘢痕形成，間接改善上頜骨的生長(zhǎng)發(fā)育[14-15]。 組織工程化黏膜研究得到廣泛開(kāi)展[16-17]，目前研究最多的是組織工程化單層口腔黏膜。Sumi等[18]利用成人的口腔上皮細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，3周后移植到腭裂術(shù)后患兒裸露骨面上，移植1周后移植區(qū)域出現(xiàn)上皮化，2～3周后創(chuàng)面愈合，無(wú)移植物排斥反應(yīng)。石冰等[19]分離提取SD乳鼠硬腭黏膜上皮細(xì)胞并進(jìn)行培養(yǎng)，以自制藻酸鈉薄膜作為支架材料，構(gòu)建組織工程化口腔黏膜，移植于硬腭裸露骨面，通過(guò)測(cè)量左右側(cè)硬腭骨寬度，顯示組織工程化口腔黏膜移植修復(fù)裸露硬腭對(duì)腭裂術(shù)后上頜骨繼發(fā)畸形有一定的預(yù)防效果。但是，理想的黏膜替代物應(yīng)與正?？谇火つは嗨?，即具有上皮和上皮下層兩層結(jié)構(gòu)。因此，李宏衛(wèi)等[20]將口腔黏膜上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，分別接種于聚乳酸/聚羥基乙酸共聚物（Polylactic/glyco-licacidcopolymer,PLGA）膠原復(fù)合膜上培養(yǎng)，然后將其移至氣液面進(jìn)行復(fù)合，制成復(fù)層組織工程口腔黏膜，組織學(xué)觀察顯示移植區(qū)結(jié)構(gòu)和周邊正常組織相似，無(wú)明顯瘢痕組織。但是，目前的組織工程技術(shù)制備時(shí)間較長(zhǎng)，移植黏膜術(shù)后逐漸萎縮[21]，可能與支架內(nèi)是否有血管形成密切相關(guān)[21－22]。因此，只有使移植后的組織工程化膜具有良好的血供并具備生理功能，才能真正應(yīng)用于臨床。

3 展望

繼發(fā)的上頜骨發(fā)育異常已經(jīng)成為腭裂術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，在減少裸露骨面瘢痕組織形成方面已有了許多探索，組織工程化黏膜移植修復(fù)可能是最有前景的方法。但是，各種方法仍存在問(wèn)題，如細(xì)胞因子如何調(diào)控肌成纖維細(xì)胞的凋亡；如何在短時(shí)間內(nèi)構(gòu)建具有完整結(jié)構(gòu)的復(fù)層組織工程化黏膜；如何誘導(dǎo)創(chuàng)面基底的纖維血管組織長(zhǎng)入，形成更接近于生理的永久性的黏膜替代物。我們相信，隨著研究的深入，將進(jìn)一步改進(jìn)對(duì)腭裂術(shù)后顏面部發(fā)育畸形的防治。

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B

1673－0364（2010）06－0352－02

2010年11月16日，

2010年12月1日)

10.3969/j.issn.1673-0364.2010.06.016

201102 上海市 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院外科。