Th17細胞和Treg細胞在人類常見疾病中的表達及相互關系

王偉偉 綜述 沈 茜 審校 （第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院實驗診斷科,上海 200433）

Th17細胞和Treg細胞在人類常見疾病中的表達及相互關系

王偉偉 綜述 沈 茜 審校 （第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院實驗診斷科,上海 200433）

輔助性17細胞（T help 17 cells,Th17）是近來發(fā)現(xiàn)的一種不同于Th1型和Th2型細胞、產生IL-17的Th細胞亞群,在自身免疫性疾病、感染、腫瘤等疾病中發(fā)揮著重要的作用。調節(jié)性T細胞（regulatory T cells,Treg）是一類具有免疫抑制作用的T細胞亞群,是近年來免疫學研究中的又一個熱點。該類細胞不僅參與免疫應答/免疫耐受的調控,而且在腫瘤免疫和移植排斥免疫中也具有重要的作用。Th17和Treg各自領域的研究已經取得了一定的研究成果,目前研究者們更感興趣的是Th17和Treg在一些重大疾病中的作用以及相互關系,本文就此方面做一綜述。

1 Th17細胞

近來研究發(fā)現(xiàn),機體存在一種新型的不同于1型和2型的CD4+效應T細胞——輔助性17細胞（T help 17,Th17）?；罨腃D4+T細胞在TGF-β和IL-6同時存在的情況下,經由STAT3通路活化ROR-γt（retinoid-related orphan nuclear receptor,維甲酸相關孤兒受體,Th17型細胞的特異性轉錄因子）向Th17細胞方向分化。該細胞具有獨立的分化和發(fā)育調節(jié)機制,并特異性地產生IL-17效應因子。IL-17包括6個家族成員——IL-17（一般就是指 IL-17A）、IL-17B 、IL-17C、IL-17D（即 IL-27）、IL-17E（即 IL-25）和IL-17F[1,2]。很多證據(jù)證明IL-17A和IL-17F可以誘導表達多種促炎因子、趨化因子,IL-17的表達和多種免疫失調性疾病相關。除了特征性IL-17外,Th17同時還可以分泌其他多種細胞因子如IL-21、IL-22等[1,2]。

2 Treg細胞

調節(jié)性T細胞（regulatory T cells,Treg細胞）是體內存在的另一類功能獨特的T淋巴細胞亞群,它能夠分泌IL-4、IL-10和TGF-β,對效應T淋巴細胞具有抑制作用,還參與了自身免疫性疾病、移植免疫、腫瘤免疫等,是近十年研究的一大熱點。根據(jù)Treg細胞來源的不同可將其分為天然型調節(jié)性T細胞（naturally occurring regulatory T cells,nTreg）和誘導性（或稱適應性）調節(jié)性 T細胞（induced regulatory T cells,iTreg）2種。天然型Treg細胞（CD4+CD25+Treg細胞）是由胸腺細胞自然分化發(fā)育而來的一個主要Treg細胞亞群;誘生型Treg細胞如Th3、Tr1（iTreg的兩個常見亞型,Th3分泌TGF-β而Tr1分泌IL-10）是外周成熟CD4+CD25-T細胞在受到特異性抗原刺激并在細胞因子的誘導下轉化的具有Treg細胞功能特征的細胞亞群。大量證據(jù)證明nTreg是以細胞間接觸的方式起作用,如果CD4+CD25+Treg細胞不與靶細胞直接接觸,就不能發(fā)揮其抑制靶細胞活性的功能;而iTreg是以細胞因子依賴的途徑發(fā)揮作用[3]。Treg與多種免疫性疾病的發(fā)病機制或免疫狀態(tài)密切相關,不僅參與自身免疫耐受調節(jié),而且在腫瘤免疫和移植免疫中也具有重要的作用。

3 人類疾病中Th17細胞與Treg細胞之間的關系

在不同細胞因子作用下初始CD4+T細胞活化后向不同的亞型分化。在TGF-β存在時誘導初始T細胞分化為Treg,在TGF-β和IL-6共同存在時誘導初始T細胞分化為Th17。由于TGF-β是誘導調節(jié)T細胞產生、維持其功能的重要細胞因子,TGF-β參與Th17與Treg細胞分化的現(xiàn)象提示,Th17細胞與Treg細胞之間存在某種聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn),小鼠體內Th17和iTreg產生于同一前體細胞——CD4+Foxp3-的T細胞,當加入TGF-β時,此細胞轉化為Foxp3+的Treg細胞;但是當加入TGF-β和IL-6時,此CD4+Foxp3-的T細胞轉化為表達IL-17的Th17細胞。IL-6做為關鍵細胞因子決定CD4+Foxp3-的T細胞是轉化為Treg還是Th17,而且這種轉化作用是互相排斥的[5]。雖然,在小鼠內Treg與Th17的分化是互相排斥的,但是還沒有足夠的直接證據(jù)證明人體內Treg與Th17的分化是互相拮抗、排斥的[4]。IL-21能夠誘導IL-6缺失T細胞Th17的分化,提示IL-21可能能夠取代 IL-6誘導Th17分化,也是Th17和Treg分化的關鍵因子[6]。IL-21作為Th17細胞的一個自分泌調節(jié)因子,在誘導Th17分化、抑制Th1、Treg功能方面發(fā)揮著重要作用,其功能與IL-6有著諸多相似性[6],即TGF-β和IL-6/IL-21存在時可以誘導初始T細胞分化為Th17。

Th17細胞的標志性細胞因子IL-17,一直被認為是促炎因子,Th17參與了人或動物多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程。在各種自身免疫病,包括類風濕性關節(jié)炎（RA）、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,以及多發(fā)性硬化癥（MS）等患者的血清及組織中檢測到了IL-17的高表達。Treg細胞是機體內具有免疫抑制功能的T細胞,Treg細胞能夠控制免疫應答的強度,減輕對機體組織損傷。促炎性Th17細胞與抑制性Treg細胞之間平衡的打破在很多炎癥及自體免疫疾病中是一個關鍵因素。

Treg細胞和Th17細胞的相互作用是復雜的,Treg、Th17和細胞因子形成一個網絡。在穩(wěn)定狀態(tài)下,當免疫系統(tǒng)未活化時,TGF-β促使iTreg產生,iTreg可以抑制炎癥反應,并防止自身免疫病的發(fā)生。但是在感染后,固有免疫系統(tǒng)產生的IL-6可以抑制iTreg產生,并與TGF-β共同誘導促炎性Th17的分化[5]。免疫與自身免疫應答靠效應T細胞和調節(jié)性T細胞（Treg）的制約平衡調節(jié),Treg缺失導致效應T細胞過度增殖,引發(fā)自身免疫病。Th17作為CD4+T細胞的新亞型,與Treg的關系對機體疾病的發(fā)生發(fā)展至關重要。

從表1可見,在人類一些常見疾病中Th17與Treg的關系,進一步分析如下。

3.1 移植排斥反應 許多的研究都揭示,不管是動物模型或是人類移植排斥反應中都有IL-17的表達上調。腎臟移植發(fā)生排斥反應的機體內IL-17表達增多[7];在肺移植急性排斥反應期,體內IL-17表達也是上調的[8];在大鼠心血管移植模型中,使用IL-17拮抗劑可以減少受體體內炎性因子如IFN-γ的產生并且可以延長受體存活時間[9]。由此我們可以知道,IL-17在器官移植中所起的是加劇移植排斥反應的作用。但是Th17的另一個細胞因子IL-22在器官移植中的作用卻不同于IL-17。有研究顯示,IL-22缺陷鼠心臟移植排斥反應加劇,所以認為IL-22的表達有益于防止移植排斥反應的發(fā)生[10]。可見,Th17在移植排斥中的作用與其產生的細胞因子有關。

研究發(fā)現(xiàn)在肝臟移植的急性排斥反應期后Treg的表達是下調的[11,12]。在一些鼠的模型中,供體特異的Treg細胞可以阻止移植排斥反應的發(fā)生,推測供體來源的CD4+CD25+Treg可以抑制器官移植接受者體內的T細胞免疫應答[13]。由此得知,Treg在移植排斥反應中發(fā)揮著抑制作用,保護機體免受移植排斥反應的損傷。

輔助T細胞（促炎作用）和調節(jié)T細胞（抑制作用）間的平衡關系或許決定移植的排斥或是耐受的發(fā)生[14]。

3.2 關節(jié)炎、SLE等自身免疫性疾病 許多研究證明IL-17在類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis,RA）中的促炎作用[15],它可以激活或者上調組織損傷機制而導致關節(jié)損傷的發(fā)生。同時,在RA患者體內多種細胞因子活化,包括IL-1超家族和IL-12超家族[16],IL-17還可以聯(lián)合局部炎性因子如IL-6、IL-8、基質金屬蛋白酶1（MMP-1）和MMP-3等而進一步加劇關節(jié)損害[17],但是認為IL-17和IL-32（又稱NK4,可以誘導如 TNF-α、IL-1、IL-6的表達,認為其在 RA病理過程中起著關鍵作用[18]）仍然還是疾病的關鍵介導因子。近來有研究發(fā)現(xiàn)在少年原發(fā)性關節(jié)炎（Juvenile diopathic arthritis,JIA）患者關節(jié)中,分泌IL-17的T細胞也就是IL-17+T細胞很多,而且越是嚴重的JIA亞型,IL-17+T細胞越高[17,19]。同時,研究者也分析了患者關節(jié)內Foxp3+Treg細胞的數(shù)量,與IL-17+T細胞表達數(shù)量相反;高表達的促炎細胞與關節(jié)的病理及臨床表型相關,而推測IL-17+T細胞與Treg細胞間的平衡關系是疾病最終走向的關鍵[19]。除關節(jié)炎外,IL-17與人類其他很多慢性疾病的病理發(fā)展密切相關,如哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、銀屑病、多發(fā)性硬化癥（MS）和慢性腸炎[20-25],已經證實在這些疾病中IL-17是過量表達的。同時,IL-17還可以促進多種炎性細胞因子的分泌,如IL-6、TNF-α、CC家族的趨化因子等。這些增多的炎性細胞因子提高了局部炎癥反應的強度,加重了組織器官的炎性損傷,從而直接影響了疾病的嚴重程度。不僅是IL-17,Th17的另一細胞因子IL-21在人自身免疫疾病發(fā)展中也起著加重疾病發(fā)展的作用。炎癥性腸病（IBD）[包括潰瘍性結腸炎（UC）和克隆?。–D）]患者體內IL-21高表達[26],另有研究顯示在RA患者體內IL-21上調效應T細胞的應答[27]。

表1 不同疾病狀態(tài)中Th17/IL-17和Treg表達及作用Tab.1 Expression and function of Th17/IL-17 and Treg in differentdiseases

而CD4+CD25+調節(jié)性T細胞是維持自身免疫耐受的主要細胞之一。Treg可以控制變態(tài)反應性疾病,調節(jié)機體對病原微生物的應答,維持胃腸的免疫耐受,也可以保護機體免受移植排斥反應的損傷。IBD患者外周血CD4+CD25+Treg細胞比例明顯低于疾病緩解期患者和正常對照組IBD患者外周血單個核細胞（PBMC）中Foxp3mRNA表達水平低于緩解期和正常人[28]。將除去了CD25+細胞的CD4單陽性T淋巴細胞過繼轉移給T細胞缺陷小鼠,能導致宿主各種器官特異性自身免疫病,如炎癥性腸病（IBD）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、Ⅰ型糖尿病（IDM）、類風濕性關節(jié)炎（RA）等,而將CD4+CD25+T淋巴細胞和CD4單陽性T淋巴細胞同時過繼轉移給實驗小鼠,則能防止自身免疫病的發(fā)生[28]。

3.3 感染性疾病 一些病原菌如幽門螺桿菌（Hp）的感染與IL-17的高表達密切相關,Th17在其中起著促炎的作用[29]。但在包外菌的感染中Th17起著防御作用[30],如曲霉菌感染、沙門氏桿菌和慢性皮膚粘膜念珠菌病[31-33]。IL-17A和IL-17可以調節(jié)趨化因子以及中性粒細胞遷移到感染部位,并且調節(jié)粘膜上皮抗菌蛋白的產生,以達到防御目的,對于宿主抵御包外菌感染起著重要的作用,而Th17對包內菌如結核分枝桿菌只有微弱的防御作用[30]。有研究顯示,Th17分泌的另一個細胞因子IL-22可以加強宿主對革蘭陰性肺炎桿菌（克雷伯氏桿菌）的防御能力[34]。

而幽門螺桿菌可以誘導Treg的高表達,但在Hp感染已經發(fā)生消化道潰瘍后,Treg的應答會有幾倍的下降[35]。抗原特異性的調節(jié)性細胞,可以控制和阻止免疫病理的發(fā)展,但由于其抑制了機體免疫應答或許反而有利于病菌的感染,延長了慢性感染的病程[29]。

3.4 肝臟疾病 肝臟疾病包括各類肝炎及自身免疫性肝?。ˋILD,包括自身免疫性肝炎（AIH）及原發(fā)性膽汁性肝硬變（PBC））等。有研究認為Th17/IL-17在肝臟疾病中起著促炎及加重肝病的作用[36]。但近來有研究提出了不同的觀點,在刀豆素誘導的急性肝臟炎癥中,IL-22缺陷鼠更易于對肝炎損傷性免疫產生應答,表達IL-22的Th17細胞可以對IL-22缺陷鼠提供保護作用,但是在肝炎癥中與IL-22共表達的IL-17卻未發(fā)現(xiàn)明顯的作用,認為IL-22起到保護作用,而IL-17不起作用:即認為IL-17無保護作用,但也不加重肝臟損傷[37]。在病毒性肝炎如HCV中,IL-22表達上調但不能直接調節(jié)抗病毒蛋白的產生,在病毒的復制中似乎不起作用[38]。所以Th17在肝臟中的作用尚不明確。

不同于Th17在肝臟中的作用,Treg可以控制肝病進程[36]。CD4+CD25+Treg細胞與機體清除肝炎病毒有關[39];自身免疫性肝病疾病持續(xù)過程中,記憶性的T細胞加重疾病進展,而Treg可以下調疾病發(fā)展[40]。研究發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者外周血Treg/CD4+T細胞比例增高,Foxp3mRNA的表達水平也上調,但慢性乙肝患者外周血中Treg細胞的增多可能會致使機體對病毒的免疫應答不完全,從而導致慢性感染的發(fā)生[41]。類似,在慢性丙型肝炎患者中CD4+CD25+Treg細胞增多,抑制CD8+T淋巴細胞的增殖,抑制了CD8+T淋巴細胞對不同病毒抗原的應答,可能加重了丙型肝炎患者感染的持續(xù)化[42]。與病毒性肝炎不同的是,在自身免疫性肝病中,患者體內Treg表達明顯下降,其擴增能力也顯著降低。正是由于Treg表達、擴增能力的下降,機體更易于形成自身免疫性肝病,增加Treg的數(shù)量、提高其功能可以用于治療自身免疫性肝病的治療[43,44]。肝炎病毒感染后,導致機體免疫系統(tǒng)的損傷,機體更易感染其他一系列的自身免疫性疾病[45]。

3.5 腫瘤 目前已經有很多研究證實Th17在腫瘤中表達是上調的[46-49]。動物腫瘤模型研究表明IL-17有一定的促進腫瘤發(fā)生的作用,進一步研究發(fā)現(xiàn)IL-17可以促進一些生血管因子如CXCL1、CXCL5、CXCL6和CXCL8（IL-8）的生成,正是由此從而更利于腫瘤的生長、轉移和浸潤[50]。但是也有研究認為IL-17通過免疫系統(tǒng)介導的腫瘤排斥作用而抑制腫瘤的發(fā)生。有研究者[51]將造血系統(tǒng)腫瘤細胞、肥大細胞瘤P815和漿細胞瘤J558L接種給小鼠后,發(fā)現(xiàn)IL-17可以抑制這些腫瘤的生長。其機制可能是IL-17誘導巨噬細胞分泌IL-12,而IL-12促進Th1細胞的分化和誘導CTLs活化,這些T細胞參與了腫瘤的免疫過程。有類似研究發(fā)現(xiàn)Th17細胞可以介導小鼠黑色素瘤細胞B16的破壞作用[52]。由此可見,IL-17具有多效性,依據(jù)腫瘤的種類和模式的不同,對腫瘤的生長起到促進或抑制的作用。除了IL-17,又有研究發(fā)現(xiàn)IL-21具有抗腫瘤的作用,而且可以調節(jié)Treg的免疫抑制效應[53,54]。目前,IL-17在腫瘤中的表達及作用尚不清楚,所得的證據(jù)也是相互沖突,又加上Th17細胞因子的多樣性,使Th17細胞系在腫瘤中的作用更加復雜難以確認。

另一方面,Treg細胞在慢性免疫應答中可以限制自身免疫造成的組織損傷,但卻有利于腫瘤的生長[55]。通過對外周血和腫瘤區(qū)域淋巴結Treg細胞的研究發(fā)現(xiàn),一些惡性腫瘤病人的外周血Treg細胞數(shù)量明顯增多,且Treg細胞增多的程度與腫瘤的分期和病程相關。肺癌患者與對照組外周血CD4+CD25+Treg檢測結果的比較[56],肺癌組CD4+CD25+Treg明顯高于正常對照組,轉移組CD4+CD25+Treg細胞明顯高于未轉移組,隨著病程的進展,CD4+CD25+Treg細胞逐漸增高。CD4+CD25+Treg調節(jié)性T細胞增高可以反應腫瘤患者免疫系統(tǒng)存在抑制狀態(tài),并與病程和淋巴結轉移狀況有關。肝細胞癌（HCC）患者外周血中CD4+CD25+T細胞數(shù)量增多,患者的腫瘤浸潤淋巴細胞中也有大量的調節(jié)性T淋巴細胞[57];HCC微環(huán)境中Treg數(shù)量與肝癌的侵襲、進展以及預后有密切關系。在其他一些惡性腫瘤如乳腺癌、巢癌、膽囊癌、胰腺癌、結腸癌等中也有相同的發(fā)現(xiàn)。設法去除或減少腫瘤患者體內的CD4+CD25+調節(jié)性T細胞的數(shù)量,或是調節(jié)其功能,降低其對各種淋巴活性細胞的免疫抑制可為抗腫瘤免疫提供新的治療途徑,有可能提高腫瘤的免疫治療效果[56-58]。

4 結語和展望

免疫應答調節(jié)是使機體維持平衡,既要誘發(fā)有效免疫應答又要限制此過程中的器官損傷以確保機體穩(wěn)態(tài)重建的重要過程。研究發(fā)現(xiàn),輔助細胞Th17和調節(jié)細胞Treg在多種疾病發(fā)生發(fā)展以及免疫穩(wěn)態(tài)的維持中有重要作用,是否能夠從Th17和Treg的關系、分化發(fā)育過程中的關鍵影響因素以及分泌的特征細胞因子等多個方面消除移植排斥反應、治療自身免疫性疾病、克服腫瘤等已經成為人們關注研究的熱點。

由前述我們也可以看到,Th17及其細胞因子參與了人或動物自身免疫失調等多種疾病過程,而Treg抑制免疫應答,防止自身免疫性疾病等的發(fā)生。但Th17和Treg的關系不是單純的相反（一高一低）,而是要視具體疾病具體看待,在不同的疾病中Th17和Treg的表達及作用簡要概括如下,詳見表1。而且由于目前人們對Th17和Treg的產生、分化發(fā)育、病理機制以及在疾病中的相互關系認識有限,以及機體免疫組織、器官、免疫分子的復雜和功能的多樣化,Th17和Treg領域的還存在許多懸而未決的重大疑問。因此,我們需要進行更深入的研究,而這些研究將對移植排斥反應、自身免疫病、細菌感染性疾病、肝臟疾病以及腫瘤的深入全面認識、預防和治療提供新思路和新途徑,也將有著廣泛的應用前景。

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[收稿2009-10-01 修回2009-12-07]

（編輯 許四平）

R392.12

A

1000-484X（2010）03-0284-05

王偉偉（1982年-）,女,在讀碩士,臨床檢驗技術師,主要從事腫瘤免疫的研究,E-mail:aninawang2008@126.com;

及指導教師:沈 茜（1954年-）,女,博士,教授,博士生導師,主要從事自身免疫性疾病診斷和治療的研究,E-mail:www200808@126.com。